阿加曲班治療急性缺血性卒中的療效及對血清Gal-3、CTRP9 表達的影響

胡紹福，朱 江，張志敏，陳啟航，王 星

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000）

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有高死亡率和高致殘率的特點，嚴重威脅患者生命安全[1]。早期靜脈溶栓（IVT）和機械血栓切除術(shù)（MT）已被推薦為AIS 的標準治療[2]。然而，由于時間延遲和技術(shù)限制，大量AIS 患者可能會錯過IVT 或EVT。因此，腦梗死的治療多采用常規(guī)療法，但預(yù)后較差，治療后仍易復(fù)發(fā)[3]。阿加曲班注射液是一種新型的小分子直接凝血酶抑制劑，在日本指南中被推薦用于動脈粥樣硬化性卒中患者，在中國也被批準用于缺血性腦卒中發(fā)作48 h 內(nèi)AIS 患者[4]。Gal-3是一種屬于凝集素家族的多效性蛋白質(zhì)[5]，它可在多種組織（皮膚、大腦、腸、肝臟、腎臟、心臟、腫瘤）和細胞（上皮細胞、內(nèi)皮細胞、活化的小膠質(zhì)細 胞、炎癥細胞等）中表達[6]，并且參與細胞生長、血管生成、腫瘤發(fā)生和炎癥反應(yīng)等多種生理和病理過程[7]。CTRP 家族（CTRPs）是由脂肪組織和心臟內(nèi)皮細胞分泌的生物活性心臟因子，其有15 種不同的成分，包括CTRP1～15，均為脂聯(lián)素（APN）的副產(chǎn)物[8]。CTRP9 是CTRPs 家族的一員，由脂肪細胞產(chǎn)生，但心肌細胞也可以合成這種分子，在心血管疾病中發(fā)揮著調(diào)節(jié)能量代謝、調(diào)節(jié)血管運動、保護內(nèi)皮細胞、抑制血小板活化、抑制病理性血管重塑、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊和保護心臟等重要作用[9，10]。本研究旨在觀察阿加曲班治療AIS 的療效及對血清Gal-3、CTRP9 表達的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年11 月-2022 年7 月承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的120 例AIS 患者作為研究對象。納入標準：①按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[11]確診為首次AIS；②經(jīng)MRI 或CT 檢查確診；③入院時間在發(fā)病48 h 內(nèi)；④未應(yīng)用其他抗凝藥物；⑤年齡18～80 歲。排除標準：①合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病、心力衰竭、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心房顫動、主動脈夾層及嚴重肝、腎功能不全者；②入組前1 周存在不易壓迫的止血；③近期應(yīng)用華法林、利伐沙班等抗凝藥物；④近期有活動性內(nèi)臟出血。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組，每組60 例。兩組性別、年齡、高血壓病、冠心病、糖尿病、血脂、吸煙史、飲酒史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

1.2 方法 對照組采取抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、改善循環(huán)及降壓、降糖、維持電解質(zhì)平衡等藥物治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050918，規(guī)格：20 ml∶10 mg）治療，在患者入院前2 d 時，每日60 mg+NS 500 ml 24 h 持續(xù)靜脈泵入，后5 d 每日2次，每次10 mg+NS 100 ml 3 h 持續(xù)靜脈泵入。

1.3 觀察指標

1.3.1 病情嚴重程度 分別于入院當天和1 周采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分評估神經(jīng)功能缺損情況，包括意識水平、眼球運動、視野、語言、構(gòu)音、面癱、肢體運動、共濟運動、感覺、忽視方面，評分范圍為0～42 分，0 分為正常，分數(shù)越高表明神經(jīng)功能受損程度越嚴重。

1.3.2 血清Gal-3、CTRP9 水平 所有入組的缺血性卒中患者在入院當天及1 周分別采取空腹靜脈血，將其置于正常室溫下，自然凝固30 min，使用低溫高速離心機（2600 rpm，15 min），提取血清于-80 ℃冰箱低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Gal-3、CTRP9。所有操作均嚴格按照操作說明書。

1.3.3 預(yù)后評估 根據(jù)改良Rankin 評分（mRS）評估AIS 患者發(fā)病90 d 后神經(jīng)功能恢復(fù)情況。mRs 評分范圍為0～5 分，依據(jù)患者的日常生活能力進行評估，0 分為完全無癥狀，mRS≤2 分為預(yù)后良好，mRS＞2 為預(yù)后不良，分數(shù)越高表明殘障程度越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 27.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗或秩和檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS 評分比較 兩組治療后NIHSS 評分低于治療前（P＜0.05），但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS 評分比較（，分）

表2 兩組治療前后NIHSS 評分比較（，分）

2.2 兩組治療前后血清標志物水平比較 兩組治療后Gal-3 水平低于治療前，CTRP9 水平高于治療前，且治療組Gal-3 水平低于對照組，CTRP9 水平高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清CTRP9、Gal-3 水平比較（，ng/ml）

表3 兩組治療前后血清CTRP9、Gal-3 水平比較（，ng/ml）

2.3 兩組90 d 后mRS 比較 治療組90 d 后mRS 優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組90 d mRS 比較[n（%）]

3 討論

近幾十年來，直接凝血酶抑制劑（DTIs）已被開發(fā)出來，其療效與華法林相當，且出血并發(fā)癥顯著減少[12]。在DTIs 中，阿加曲班通過直接抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)發(fā)生反應(yīng)，不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ來發(fā)揮抗凝血作用[13]，且凝血酶抑制劑具有阻斷血小板信號通路的抗血小板作用，因此阿加曲班也可以作為抗血小板藥物抑制動脈粥樣硬化斑塊的生長[14]。Gal-3 是一種強效炎癥蛋白，參與炎癥反應(yīng)的啟動和擴增，與急性和慢性炎癥都有關(guān)系[15]。Gal-3 可以通過關(guān)鍵促炎分子的擴增，同時也可以通過激活β1-RhoA-JNK 信號通路來加劇動脈粥樣硬化的炎癥過程，最終加重內(nèi)皮損傷，是動脈粥樣硬化斑塊進展病理的主要貢獻者[16，17]。CTRP9 是C1q/TNF 超家族的一個新成員，于2009 年被發(fā)現(xiàn)[18，19]。近年來，越來越多的研究表明[20，21]，CTRP9 可以通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善內(nèi)皮功能障礙等多種機制對動脈粥樣硬化起到保護作用，是預(yù)防和治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的一種新的、有前景的靶點。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后Gal-3 水平低于治療前，CTRP9 水平高于治療前，且治療組Gal-3水平低于對照組，CTRP9 水平高于對照組（P＜0.05），提示與常規(guī)治療相比，阿加曲班組治療后1 周血清Gal-3 水平較治療前下降，血清CTRP9 水平較治療前升高，考慮阿加曲班對Gal-3 的生成可能起到抑制作用，對CTRP9 的生成可能起到提升作用，可能通過抑制AIS 的血清Gal-3 水平，升高CTRP9 水平，從而減輕AIS 的炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷，抑制動脈粥樣硬化進展，發(fā)揮血管修復(fù)和神經(jīng)保護作用。治療1 周后，治療組NIHSS 評分低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組90 d 后mRS 優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結(jié)合Gal-3、CTRP9水平變化，提示阿加曲班可能通過降低Gal-3 水平、升高CTRP9 水平來改善神經(jīng)功能缺損及預(yù)后。此外，阿加曲班可以直接作用于內(nèi)皮細胞和血管系統(tǒng)，上調(diào)一氧化氮（NO）的生成，還抑制凝血酶介導(dǎo)的內(nèi)皮微粒釋放[22]。有報道表明[23]，阿加曲班可減輕由炎癥反應(yīng)造成的血管內(nèi)皮細胞損傷，保護腦血管，促進腦部微循環(huán)，進而為腦組織修復(fù)提供有利條件，改善神經(jīng)功能缺損。但因本研究觀察時間較短，未來需擴大樣本量進一步探究證實。

綜上所述，阿加曲班治療AIS 可能通過調(diào)控Gal-3、CTRP9 水平變化改善神經(jīng)功能缺損及預(yù)后。