內分泌治療乳腺癌的新藥：elacestrant

林家桐，申玉婷*，朱震基

陽江市中醫(yī)醫(yī)院，1 藥劑科，2 重癥醫(yī)學科，陽江 529500

GLOBOCAN 2020 數(shù)據(jù)［1］顯示乳腺癌已取代肺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤。根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）以及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達與否，乳腺癌主要分為3個亞型，即激素受體（hormone receptor，HR）陽性型（ER+/PR+）乳腺癌，約占70%；HER2陽性型乳腺癌，約占15%～20%；三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），約占15%［2］。內分泌治療作為乳腺癌臨床治療的重要手段，尤其對ER+乳腺癌具有高反應性［3］。當前，選擇性雌激素受體下調劑（selective estrogen receptor degrader，SERD）為關注度較高的一類ER+乳腺癌內分泌治療藥物。作為首個上市的 SERD，氟維司群已在絕經后ER+/HER2-局部晚期、轉移性乳腺癌患者中得到廣泛應用。它雖療效確切，但仍有部分患者出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，其中一個重要的耐藥機制為雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）基因突變［4］。氟維司群是一種長效制劑，藥動學不佳且需經肌內注射的特點限制了它在臨床中的應用［5］。因此，亟需一種可針對原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥、擁有良好藥動學且使用方便的SERD來滿足臨床需要。Elacestrant（Ela）是一種可口服的SERD藥物，由Stemline Therapeutics 公司研發(fā)，于2023年1月27日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。在對既往至少接受1種內分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者（包括ESR1突變患者）的最新研究中，Ela顯示出較好的臨床療效［6］。Ela的常規(guī)給藥方案為345mg/次，每日隨食物口服1次，直至患者出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應。本文將從 Ela 的作用機制、藥效學、藥動學、臨床療效及安全性等作一綜述，為臨床治療乳腺癌提供一定的參考，現(xiàn)介紹如下。

1 基本信息

Ela的分子式為C30H40Cl2N2O2，相對分子質量為531.56g/mol，結構式見圖1［7］。

圖1 elacestrant 的結構式

2 作用機制

ER為核受體蛋白超家族成員，包括雌激素受體α（ERα）、雌激素受體β（ERβ）2種亞型。ER作為一種配體依賴的轉錄調節(jié)因子，雌二醇與其配體結合區(qū)域結合，致使ER構象發(fā)生改變，并在DNA活化因子1的協(xié)同作用下，調節(jié)下游基因的轉錄，促進乳腺腫瘤細胞的生長、增殖和存活［8］。SERD通過與ER特異性結合，抑制其下游靶基因的轉錄并降低ER穩(wěn)定性，促使ER被胞內蛋白酶體降解而顯著降低其水平，拮抗雌激素的作用，從而達到抑制癌細胞增殖的效果［9］。Ela 是一種結合ERα的ER拮抗劑；在ER+/HER2-乳腺癌患者中，Ela可抑制17β-雌二醇介導的腫瘤細胞增殖，并通過蛋白酶體途徑誘導ERα蛋白降解，進而阻止腫瘤細胞生長［7］。

3 藥效學

Ela 作為一種SERD藥物，在競爭性受體結合試驗中，Ela 對ERα、ERβ的半抑制濃度（IC50）分別為48nmol/L、870nmol/L［10］。Ela已被證實在體外和體內均具有抗腫瘤活性。在MCF7腫瘤異種移植模型中，Ela以60mg/kg劑量單藥治療以及與依維莫司或哌柏西利聯(lián)合治療均可抑制腫瘤細胞，且單個腫瘤細胞的ER、PR表達均有所下降［11］。在ST986（ESR1：WT，PIK3CA：E542K），HBCx-21（ESR1：WT，PIK3CA：WT）和MAXF-713（ESR1：WT，PIK3CA：WT）3種人源性組織異種移植（patient-derived xenografts，PDX）模型中，Ela在30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg劑量水平均能顯著抑制腫瘤細胞生長［11］。此外，Ela對氟維司群和細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑耐藥以及含有ESR1突變的ER+/HER2-乳腺癌模型也表現(xiàn)出抑制作用［12-13］。Ela作為目前已知的一種能通過血腦屏障的SERD藥物［14］，與氟維司群相比，可顯著延長乳腺癌腦轉移小鼠的生存期［10］。

4 藥動學

Ela在43～862mg劑量范圍內，藥物峰濃度（Cmax）和曲線下面積（area under the curve，AUC）會隨劑量增加不成比例地升高［7］。與高熱量、高脂肪食物同時服用，Ela的Cmax增加42%，AUC增加22%。Ela口服生物利用度約為10%，每日單次服用345mg后，中位達峰時間為1～4h，并在第6天達穩(wěn)態(tài)濃度，其平均穩(wěn)態(tài)Cmax為119ng/ml，AUC0～24h為2440（ng·h）/ml，AUC0～24h較初始增加2倍。Ela平均表觀分布容積為5800L，血漿蛋白結合率＞99%，且不受血藥濃度影響；半衰期（t1/2）為30～50h，腎臟清除率≤0.14L/h［7］。Ela主要經肝臟由CYP3A4代謝，少數(shù)由CYP2A6和CYP2C9代謝。受試者單次口服345mg放射標記的Ela 后，約82%通過糞便排出，其中34%以原型排出體外；另外約7.5%通過尿液排出，其中小于1%以原型排出體外［7］。

年齡、性別、體重對 Ela 的藥動學無明顯影響，在輕度肝功能損傷患者中，Ela的Cmax和AUC比較無統(tǒng)計學差異；在中度肝功能損傷患者中，Ela的AUC增加83%；重度肝損傷對Ela藥動學的影響尚不清楚［7］。

5 藥物相互作用

每日聯(lián)合口服Ela 172mg與伊曲康唑，Ela的Cmax和AUC分別增加4.4倍和5.3倍；單次聯(lián)合口服Ela 345mg與氟康唑，Ela的Cmax和AUC分別增加1.6倍和2.3倍。而單次聯(lián)合口服Ela 345mg與利福平，Ela的Cmax和AUC分別減少73%和86%；單次聯(lián)合口服Ela 345mg與依非韋倫，Ela的Cmax和AUC分別減少44%～63%和55%～73%。此外，單次聯(lián)合口服Ela 345mg與地高辛，地高辛的Cmax和AUC分別增加1.3和1.1倍；單次聯(lián)合口服Ela 345mg與瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀的Cmax和AUC分別增加1.5倍和1.2倍［7］。因此，在臨床上聯(lián)合使用Ela與其他藥物時，應注意藥物相互作用對Ela臨床療效的影響。

6 非臨床毒理研究

目前，尚無Ela致癌性以及對動物生育能力影響的相關研究。體外細菌回復突變實驗和大鼠骨髓微核體內實驗發(fā)現(xiàn)Ela無致突變作用［7］。在大鼠和食蟹猴中進行的為期26周和39周的重復劑量毒性研究中，當每日服用Ela≥10mg/kg時，在雌性生殖器官中觀察到陰道、宮頸和子宮萎縮以及卵泡囊腫；當每日服用Ela≥50mg/kg時，在雄性大鼠中觀察到睪丸間質細胞減少和生精上皮衰退或萎縮［7］。

7 臨床療效

一項Ⅰ期臨床試驗旨在明確Ela在ER+/HER2-乳腺癌患者治療中的最大耐受劑量（maximal tolerance dose，MTD）和Ⅱ期臨床試驗推薦劑量（recommended phase Ⅱ dose，RP2D）［15］。在納入的57名絕經后ER+/HER2-乳腺癌患者中，18名患者每日口服1次Ela，劑量由200mg按“3+3”劑量遞增方式增至600mg，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，并確定RP2D劑量為400mg。在RP2D劑量水平最常見的不良反應為惡心（33.3%）、甘油三酯升高和血磷降低（各為25%），多數(shù)不良反應為1～2級。31例接受RP2D劑量治療可評估療效的患者客觀有效率為19.4%，其中既往接受過SERD、CDK4/6抑制劑治療和ESR1突變患者的客觀有效率分別為15%、16.7%和33.3%。47例接受RP2D劑量水平治療的患者24周臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為42.6%，其中既往接受過SERD、CDK4/6抑制劑治療和ESR1突變患者24周的CBR分別為33.3%、30.4%和56.5%。上述研究初步顯示出Ela對既往接受多線治療的ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者，尤其是ESR1突變患者具有良好的耐受性和臨床療效。

NCT02650817試驗［16］是一項多中心、開放、非隨機的Ⅰb期臨床試驗，旨在通過18F-16α-17β氟雌二醇（18F-FES）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）評估Ela在絕經后ER+乳腺癌晚期患者中對ER的抑制作用。此試驗共納入16例經1～3線內分泌治療時間超過6個月的絕經后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，平均分為2組。C1組患者口服Ela 400mg，每日1次，C2組患者口服Ela 200mg，每日1次，并在第14天劑量增至400mg，每日口服1次，所有患者接受持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性?；颊咴谑状斡盟幥昂椭委煹?4天用藥4h后進行18F-FES PET。試驗主要終點是比較接受Ela治療前和治療14天后患者腫瘤病灶FES攝取值的差異，并根據(jù)實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）［17］評估總體療效。結果顯示，所有患者腫瘤病灶FES攝取減少百分比中位數(shù)為89.1%，C1組患者腫瘤病灶FES攝取減少百分比中位數(shù)為88.7%，C2組患者腫瘤病灶FES攝取減少百分比中位數(shù)為89.1%；患者總體有效率（overall response rate，ORR）為11.1%，CBR為30.8%。通過18F-FES PET可知Ela具有降低ER的作用，這一結果表明了Ela可發(fā)揮抗乳腺腫瘤的作用。

EMERALD研究［18］為一項多中心、開放、隨機的Ⅲ期臨床試驗，旨在比較Ela與標準（standard of care，SOC）內分泌治療在ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者中的臨床療效差異。共納入477例患者（包括228例ESR1突變患者），按1∶1隨機分配至Ela組（239例，400mg/d）和SOC組（氟維司群165例，芳香化酶抑制劑73例，均為藥品說明書推薦劑量），并接受持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。主要終點為所有患者無進展生存期（progression free survival，PFS）。結果顯示，Ela組和SOC組的12個月PFS比率分別為22.3%和9.4%，而在ESR1突變患者中分別為26.8%和8.2%；在所有患者中，Ela組6個月和12個月的PFS優(yōu)于SOC組（HR=0.70，95%Cl：0.55～0.88，P=0.0018），在ESR1突變患者亞組中，Ela組6個月和12個月的PFS同樣優(yōu)于SOC組（HR=0.55，95%Cl：0.39～0.77，P=0.0005）。此外，Ela可使所有患者疾病進展或死亡風險降低30%，ESR1突變患者降低45%。與氟維司群相比，Ela可使所有患者疾病進展或死亡風險降低32%，ESR1突變患者降低50%。以上研究表明在ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者（包括ESR1突變患者中），Ela的臨床療效和降低患者疾病進展或死亡風險較當前標準內分泌治療手段更顯著，其臨床應用前景值得期待。

NCT05386108試驗［19］為一項多中心、開放、全球性Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，該研究納入了106例患者并分為2個階段完成。第1階段研究明確RP2D，該階段包括3組患者，C1（Ela 300mg/d聯(lián)合阿貝西利100mg，bid）、C2（Ela 400mg/d聯(lián)合阿貝西利100mg，bid）和C3（Ela 400mg/d聯(lián)合阿貝西利150mg，bid）。第2階段評估Ela在RP2D劑量水平聯(lián)合阿貝西利治療ER+/HER2-乳腺癌腦轉移患者的初步臨床療效，主要觀察指標為客觀有效率，次要指標為根據(jù)RECIST和神經腫瘤反應評價（Response Assessment in Neuro-Oncology，RANO）標準［20］評價患者顱內反應率、腫瘤反應持續(xù)時間、CRB和PFS。預計該試驗將在2025年12月完成。

8 安全性

目前，Ela常見不良反應包括膽固醇升高、甘油三酯升高、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高、血紅蛋白降低、低鈉、肌酐升高等指標異常以及肌肉骨骼疼痛、疲勞乏力、頭痛、潮熱、食欲減退、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉和消化不良等［7］。

BARDIA等［15］進行的Ⅰ期臨床試驗中，Ela的大部分不良事件為1級或2級，主要為惡心（33.3%）、甘油三酯升高（25.0%）和血磷降低（25.0%）。在NCT02650817試驗［16］中，Ela最常見的不良反應為胃腸道功能紊亂（93.8%），主要為惡心（68.8%）、消化不良（43.8%）、嘔吐（37.5%）、食欲減退（31.3%）、疲勞乏力（50.0%）和潮熱（31.3%）。大多數(shù)不良事件為2級，4名患者出現(xiàn)3級不良事件，未發(fā)生4～5級不良事件。

在EMERALD研究［18］中，92%接受Ela治療的患者出現(xiàn)不良事件，其中最常見的為惡心（35.0%）、疲勞（19.0%）、嘔吐（19.0%）、食欲降低（14.8%）和關節(jié)痛（14.3%）；27.0%接受Ela治療的患者出現(xiàn)3～4級不良事件，其中最常見的為惡心（2.5%）、背部疼痛（2.5%）和ALT升高（2.1%）；15名患者（6.3%）因不良事件中止治療。但研究者認為出現(xiàn)與Ela治療相關的不良反應發(fā)生率為63.3%，3～4級不良事件發(fā)生率為7.2%，3.4%的患者因不良反應而中止治療，35.0%的患者出現(xiàn)不同程度的惡心。

9 結語

Ela作為一種SERD藥物，在體內外試驗中均對ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者，包括ESR1突變患者顯示出較好的臨床療效和安全性。Ela的上市為ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者提供了重要的治療手段，或許將成為對芳香酶抑制劑、CDK4/6抑制劑甚至氟維司群耐藥的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的首選用藥。

由于 Ela剛批準用于既往接受至少1種內分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的絕經后女性或成年男性ER+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌，其臨床療效和安全性方面的資料尚不充分，仍有待更大規(guī)模、更長時間的臨床試驗來提供循證支持。