鹽酸美沙酮片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療中重度癌痛患者的臨床觀察

李文濤，靳冬民

嵩縣中醫(yī)院，洛陽 471499

疼痛是指由于各種原因?qū)е氯梭w在生理或心理上的不適感，在臨床中也是最常見的癥狀之一［1］。其包括生理上感受到的痛覺以及心理上對傷害性刺激的痛反應(yīng)。疼痛的產(chǎn)生可被視為機體對于受傷的警告，避險去害，引發(fā)一系列的防御保護(hù)反應(yīng)。但從另一方面而言，疼痛的局限性也很明顯，例如長期的劇烈疼痛，會對機體造成生理和心理的雙重折磨；再如癌痛的疼痛作為疾病警告出現(xiàn)，但出現(xiàn)后多為時已晚［2］。在晚期惡性腫瘤患者中，對于癌痛的控制極為重要，如控制不當(dāng)將降低患者的治療信心和醫(yī)從性，使患者生存質(zhì)量降低，最終影響治療效果。

鹽酸美沙酮屬于強阿片類藥物，相較于嗎啡、羥考酮、芬太尼等藥物而言，其對于中重度癌痛和難治性疼痛有獨特的優(yōu)勢，主要表現(xiàn)在口服吸收程度高、生物利用率高，約為嗎啡的3倍［3］。在臨床上阿片類藥物在使用后，常常因為嚴(yán)重的不良反應(yīng)、長時間使用后的耐藥性和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，使得患者難以長時間持續(xù)使用；但臨床應(yīng)用美沙酮時，上述問題發(fā)生情況較低。復(fù)方苦參注射液為純中藥提取的抗腫瘤中藥注射劑，臨床研究結(jié)果證實其具有抗腫瘤和鎮(zhèn)痛的雙重作用。該藥含有苦參堿、脫氧苦參堿和氧化苦參堿等多種抗腫瘤活性成分，被廣泛用于惡性腫瘤的輔助放化療和止痛治療，效果良好且無腎毒性。

本研究旨在探尋鹽酸美沙酮片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液對中重度癌痛患者的臨床療效，以期為臨床提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取某院2017年1月～2022年9月收治的惡性腫瘤中重度癌性疼痛患者100例作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組50例。在治療過程中由于3例患者合并并發(fā)癥、2例患者發(fā)生疾病進(jìn)展、1例患者自主要求退出，共計剔除6例，其中觀察組剔除5例，對照組剔除1例，最終納入觀察組（45例）和對照組（49例）。觀察組：男性21例，女性24例；年齡53～79歲，平均年齡（64.61±7.34）歲；體重40～73kg，平均體重（56.12±6.71）kg；肺癌19例，結(jié)直腸癌13例，胃癌11例，肝癌2例。對照組：男性26例，女性23例；年齡55～80歲，平均年齡（66.47±7.81）歲；體重43～76kg，平均體重（58.67±6.39）kg；肺癌20例，結(jié)直腸癌11例，胃癌9例，乳腺癌6例，肝癌3例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，本研究患者及家屬知情并簽署知情同意書。

表1 入組患者一般資料 ±s

表1 入組患者一般資料 ±s

組別性別病例數(shù)（例）年齡（歲）體重（kg）對照組男性2664.61±7.3456.12±6.71女性23觀察組男性2166.47±7.8158.67±6.39女性24 χ2/t值0.3841.1871.878 P值0.5360.2380.063

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照中國臨床腫瘤學(xué)會（China Society of Clinical Oncology，CSCO）腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-8］，診斷為惡性腫瘤者；依據(jù)《腫瘤中醫(yī)診療指南》［9］診斷為氣滯血瘀證者。②年齡53～80歲者。③卡氏（Karnofsky，KSP）評分≥40分者。④數(shù)字疼痛程度評估量表（numeric rating scale，NRS）評分≥4分者。⑤數(shù)字預(yù)計生存期≥3個月者。⑥意識清楚，無精神、智力障礙者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對所用藥物過敏或存在禁忌癥者。②無法口服藥物者（如出現(xiàn)腸梗阻、無法吞咽、胃潴留等消化道疾病的患者）。③出現(xiàn)器質(zhì)性病變、呼吸抑制和肝腎功能衰竭者。④拒不配合者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗期間，發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗者。②影像學(xué)或臨床證據(jù)證明病情進(jìn)展者。③發(fā)生與試驗藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件者。④受試者可隨時主動要求退出試驗，并被納入剔除病例中。

1.2 治療方法

本研究中鹽酸美沙酮片的劑量轉(zhuǎn)換比參考《鹽酸美沙酮片劑用于慢性癌痛治療中國專家共識》［10］：①劑量＜300mg時，參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）成人癌痛指南［11］推薦比率轉(zhuǎn)換。②劑量≥300mg時，參照3天轉(zhuǎn)換法［12］（3 day switch，3DS）計算（表2）。

表2 嗎啡與美沙酮的轉(zhuǎn)換比

兩組均根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organ-ization，WHO）3階梯止痛治療原則［13］，口服給予鹽酸美沙酮片（天津市中央藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19983221，規(guī)格10mg）按照表2劑量換算給藥，q12h，隨患者病情適當(dāng)加減。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z14021231，規(guī)格：每支裝5ml）20ml+氯化鈉注射液250ml，qd，ivgtt治療，14天為1個療程。按照每位患者的不同止痛效果酌情加減，以達(dá)到最優(yōu)止痛效果為準(zhǔn)。

1.3 評價指標(biāo)

（1）疼痛程度評估：參照NRS進(jìn)行自我疼痛評估，共計10分。①0分：無痛感。②1～3分：輕度疼痛。③4～6分：中度疼痛。④7～10分：重度疼痛。

（2）體力狀態(tài)評分：將KSP評分作為評價標(biāo)準(zhǔn)，從0～100分進(jìn)行記錄。

（3）疼痛緩解度：參照WHO疼痛療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。療效指標(biāo)包括完全緩解（complete response，CR）：痛感消失；部分緩解（partial response，PR）：疼痛評分下降2～3分以上；輕度緩解（minimal response，MR）：疼痛評分下降＜2分，但仍影響睡眠；無緩解（no response，NR）：痛感較治療前并無減輕。有效緩解率（%）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者NRS評分比較

治療前，兩組患者NRS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者NRS評分均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者NRS評分比較 ±s

表3 治療前后兩組患者NRS評分比較 ±s

NRS評分（分）t值P值治療前治療后對照組（n=49）7.00±1.915.82±1.473.4350.001觀察組（n=45）6.71±1.844.47±1.186.1340.000 t值0.7444.002 P值0.4590.000組別

2.2 治療前后兩組患者KPS評分比較

治療前，兩組患者KPS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者KSP評分均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者KPS評分比較 ±s

表4 治療前后兩組患者KPS評分比較 ±s

KSP評分（分）t值P值治療前治療后對照組（n=49）50.92±6.3174.84±8.4515.8760.000觀察組（n=45）49.82±6.6581.62±10.7216.9110.000 t值0.8203.422 P值0.4140.001組別

2.3 兩組患者疼痛緩解情況比較

治療后，對照組患者CR17例，PR13例；觀察組治療后CR23例，PR13例。觀察組有效緩解率（80.00%）高于對照組（61.22%），具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者疼痛緩解情況比較 n（%）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（15.56%）低于對照組（34.69%），具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）（表6）。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

近年來，美沙酮在治療中重度癌痛因其獨特性和優(yōu)越性，被廣泛注意。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［13］，美沙酮相較于嗎啡、芬太尼等阿片類藥物在難治性疼痛和頑固性疼痛中表現(xiàn)優(yōu)異。其優(yōu)越性主要來源于生物利用度高、口服的吸收效果好、代謝產(chǎn)物活性低等特點。2017年，美沙酮被WHO列入治療癌痛的基本藥物目錄。在治療藥物的相關(guān)價格指南中［14］，也有對于阿片類藥物在全球中醫(yī)療銷售的價格方面的研究。相比于其他如嗎啡等阿片類藥物而言，美沙酮的藥物價格低，具有其他阿片類藥物缺失的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，并可作為替代類藥物。在發(fā)展中國家或經(jīng)濟(jì)發(fā)展較為落后的地區(qū)，美沙酮具有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)適應(yīng)性。但由于美沙酮的藥物半衰期長，對于服藥患者的個體差異較大，所以在臨床應(yīng)用上需要重點管理［15］。而美沙酮對于阿片類藥物的換算不同，所以在換算時，基本會先將目前使用的藥物換算成嗎啡的劑量，也就是臨床上說的每日等效口服嗎啡劑量，然后再通過NCCN換算比率或3天轉(zhuǎn)換法進(jìn)行轉(zhuǎn)換，或者按需轉(zhuǎn)換法［16］。

復(fù)方苦參注射液作為中成藥物，其成分為苦參、白土苓，配以輔料，主要功效為止痛、抗癌、止血。而在止痛方面，其主要成分為苦參堿，具有中成藥特有的溫和性和安全性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［17］，其具有清熱解毒、散結(jié)止痛的作用，能治療腫瘤引起的疼痛和出血。相關(guān)臨床研究中發(fā)現(xiàn)［18］，鹽酸美沙酮片聯(lián)合復(fù)方苦參抗腫瘤治療，可以明顯減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究選用了鹽酸美沙酮片作為WHO 3階梯止痛治療原則中的強阿片類藥物，由于入組前的患者基本都使用了嗎啡作為強阿片類藥物進(jìn)行止痛，因此在治療之初，會先進(jìn)行藥物劑量的換算，考慮到單純的阿片類藥物會導(dǎo)致耐藥性及一系列不良反應(yīng)的發(fā)生，如鹽酸美沙酮片最常見有嗜睡、便秘、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。所以本研究最終選擇使用復(fù)方苦參注射液作為治療方案組成部分之一，從而達(dá)到更優(yōu)異的臨床效果。

作者在查閱了大量的參考文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，對于美沙酮作用于止痛的用途中，其聯(lián)合其他藥物的文獻(xiàn)幾乎沒有，同時由于鹽酸美沙酮片存在治療局限性，包括對于適用人群的限制、藥動學(xué)的個體差異大、計量轉(zhuǎn)換無金標(biāo)準(zhǔn)等因素，所以本研究結(jié)合2022年《鹽酸美沙酮片劑用于慢性癌癥疼痛治療中國專家共識》［10］，在充分考慮臨床情況后，再添加輔助用藥，以減少美沙酮的不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究中，使用鹽酸美沙酮片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療后，患者的NRS評分下降（t=4.002，P＜0.05），提示患者在加用復(fù)方苦參注射液后，在止痛效果方面效果明顯。KPS評分增加（t=3.422，P＜0.05），提示患者在聯(lián)用復(fù)方苦參注射液后，生活質(zhì)量提高。在對于癌痛的緩解率方面，加用復(fù)方苦參注射液后，在進(jìn)行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)疼痛緩解率比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=3.954，P＜0.05），且不良反應(yīng)總發(fā)生率有所降低（χ2=4.519，P＜0.05）。提示鹽酸美沙酮片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液對于治療中重度癌痛的患者有良好的臨床止痛效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。本研究存在一定的局限和不足，如樣本量較小，且為單中心研究。未來應(yīng)多開展大樣本量的多中心研究，以確保實驗結(jié)果的可靠性和科學(xué)性。

綜上所述，與單用鹽酸美沙酮相比，使用鹽酸美沙酮片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療中晚期癌痛患者，不良反應(yīng)更輕，止痛效果更好，值得進(jìn)一步研究和推廣。

美沙酮methadone分子式：C21H27NO