預(yù)防宮頸癌，不能只靠疫苗

李力 韓建 侯叔霞

子宮頸癌（俗稱宮頸癌）是發(fā)生在子宮頸陰道部最常見的女性生殖道惡性腫瘤，在進(jìn)展為浸潤(rùn)癌之前有較長(zhǎng)的癌前病變期。由于病因明確，宮頸癌是唯一被世界衛(wèi)生組織WHO定下“消滅”目標(biāo)的癌癥，也是唯一可以通過(guò)接種疫苗預(yù)防的癌癥。

唯一病因明確的腫瘤

目前，國(guó)際上已經(jīng)明確高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）持續(xù)性感染是導(dǎo)致宮頸癌前病變及宮頸癌的主要病因。世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC） 2012年已明確，13種HR-HPV型別包括HPV16、18、31、35、39、45、51、52、58、59和68。

我國(guó)研究顯示，女性HR-HPV陽(yáng)性人群發(fā)生宮頸癌前病變/宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是陰性者的250倍，歸因危險(xiǎn)度高達(dá)95%，HR-HPV持續(xù)感染可有效的預(yù)測(cè)宮頸上皮內(nèi)瘤變2級(jí)及以上病變（CIN2+）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，HR-HPV陽(yáng)性的婦女發(fā)生CIN2+的風(fēng)險(xiǎn)是陰性婦女的167倍。90%以上的HR-HPV感染者，都能夠借助自身的免疫系統(tǒng)將HPV清除，僅有少數(shù)女性不能清除而成為持續(xù)感染，發(fā)展為宮頸癌前病變甚至宮頸癌，同時(shí)還存在其他內(nèi)源性和外源性（協(xié)同因素）促進(jìn)HRHPV感染持續(xù)存在并進(jìn)展為宮頸癌。

概括來(lái)講，引發(fā)宮頸癌的協(xié)同危險(xiǎn)因素有：（1）生物學(xué)因素，包括細(xì)菌、病毒和衣原體等各種微生物的感染，如與人類免疫缺陷病毒、單純皰疹病毒、沙眼衣原體和淋病奈瑟菌等協(xié)同感染；（2）行為危險(xiǎn)因素，包括性生活過(guò)早、多性伴、多孕多產(chǎn)、吸煙、長(zhǎng)期口服避孕藥、營(yíng)養(yǎng)不良及保健意識(shí)缺乏、不愿意主動(dòng)接受宮頸篩查等。在上述協(xié)同因素中，行為危險(xiǎn)因素是HPV感染的重要影響因素，與經(jīng)濟(jì)、文化、宗教習(xí)俗等密切相關(guān)，針對(duì)相應(yīng)的行為危險(xiǎn)因素采取干預(yù)措施可以有效降低宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)。

那么，高危型HPV感染一定會(huì)患宮頸癌嗎？事實(shí)上，絕大多數(shù)HPV感染為無(wú)癥狀的一過(guò)性感染，病理學(xué)上表現(xiàn)為宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL），超過(guò)80%的感染可在6～24個(gè)月內(nèi)被機(jī)體清除0。如果持續(xù)感染，則進(jìn)展為HSIL。有超過(guò)60%的CIN1會(huì)自然好轉(zhuǎn)，只有約10%CIN1在2～4年發(fā)展成CIN2、CIN3，約1%CIN1可進(jìn)展為子宮頸癌?？赡苡胁糠諧IN2和CIN3不經(jīng)過(guò)CIN1階段，低于50%的CIN3可進(jìn)展為浸潤(rùn)癌。從HPV感染發(fā)展到子宮頸癌的時(shí)間各有不同，通常HPV持續(xù)感染經(jīng)過(guò)10～20年的自然演化發(fā)展為癌。

發(fā)病早期無(wú)明顯癥狀

宮頸病變或早期宮頸癌一般無(wú)癥狀，部分患者可有類似慢性宮頸炎的非特異性癥狀，如分泌物增多，伴或不伴異味，接觸性出血或分泌物夾雜有血絲，多發(fā)生于性生活或婦科檢查后。肉眼觀察部分患者宮頸光滑，另有部分患者體征表現(xiàn)為柱狀上皮外移、子宮頸充血、上皮缺失等，與慢性宮頸炎體征無(wú)明顯區(qū)別。隨著病變發(fā)展直至宮頸癌中晚期，可出現(xiàn)陰道出血、陰道排液、相應(yīng)壓迫癥狀如尿頻、便秘、下肢腫脹、輸尿管梗阻、腎盂積水和尿毒癥，晚期可有貧血、惡病質(zhì)等全身衰竭癥狀。婦科檢查時(shí)可見外生型宮頸癌如菜花樣贅生物、質(zhì)脆、易出血；內(nèi)生型表現(xiàn)為宮頸肥大、質(zhì)硬、宮頸管膨大；晚期癌組織壞死脫落，形成潰瘍或空洞伴惡臭。陰道壁受累時(shí)質(zhì)硬，宮旁組織受累時(shí)內(nèi)診可觸及結(jié)節(jié)或形成冰凍骨盆等。

也正因?yàn)槿绱?，同其他惡性腫瘤一樣，做好早期篩查，才能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高治愈率。

篩查方法多種多樣

宮頸癌篩查（特指宮頸癌初篩）的目標(biāo)人群是有性生活史的適齡女性，目的是早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療宮頸癌前病變及早期子宮頸癌。篩查方式包括：（1）有組織的群體篩查，有組織、有計(jì)劃地對(duì)適齡女性進(jìn)行的普遍性人群篩查；（2）機(jī)會(huì)性篩查，對(duì)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診、有性生活的適齡女性進(jìn)行宮頸癌篩查。

當(dāng)前，我國(guó)應(yīng)用的主要篩查方法如下：

（1）人乳頭瘤病毒核酸檢測(cè)。目前按照是否對(duì)病毒基因組分型將HPV核酸檢測(cè)方法分為兩類。一是不分型HPV核酸檢測(cè)，可同時(shí)檢測(cè)14種高危基因型的HPV，但不具體區(qū)分型別。二是分型HPV核酸檢測(cè)，可對(duì)14種高危基因型進(jìn)行部分或全分型，是目前臨床常用的分型檢測(cè)技術(shù)，主要包括 HPV16/18分型加其他12種高危型HPV核酸檢測(cè)。對(duì)于多種HPV型別的單獨(dú)分型及拓展分型方法，我國(guó)尚在臨床研究中。

（2）子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。根據(jù)制片技術(shù)分為兩種。一是巴氏涂片細(xì)胞學(xué)檢查（Pap smear cytology test），即傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查。巴氏細(xì)胞學(xué)診斷分為Ⅰ、Ⅱ（ⅡA、ⅡB）、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ級(jí)的5級(jí)分類法。20世紀(jì)中期開始將巴氏細(xì)胞學(xué)檢查引入宮頸癌篩查，其作為宮頸癌篩查的主要方法，經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)，使得宮頸癌發(fā)病率和死亡率下降。二是液基細(xì)胞學(xué)檢查（liquid-based cytology，LBC、TCT），相對(duì)于傳統(tǒng)巴氏細(xì)胞學(xué)檢查，其具有制片標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及背景清晰、質(zhì)量更穩(wěn)定等特點(diǎn)。

（3）聯(lián)合篩查。聯(lián)合篩查是指HPV核酸檢測(cè)聯(lián)合子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。細(xì)胞學(xué)檢查的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高，但靈敏度較低；相反，HPV核酸檢測(cè)的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值較高、 但特異度較低，兩者聯(lián)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。

（4）肉眼篩查方法。是指醋酸試驗(yàn)?zāi)恳暀z查（VIA）與復(fù)方碘溶液目視檢查（VILI）。主要基于醋酸或復(fù)方碘溶液后，根據(jù)宮頸表面上皮著色異常區(qū)域的形態(tài)、邊界、范圍、輪廓和消退速度等通過(guò)肉眼觀察，作出初步診斷的方法。

（5）其他。如甲基化檢測(cè)、HPV整合檢測(cè)、HPV DNA載量檢測(cè)、免疫細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)以及人工智能（AI）技術(shù)等在篩查中有一定的應(yīng)用前景。

盡早治療是關(guān)鍵

宮頸癌的治療應(yīng)根據(jù)臨床分期、年齡、全身情況結(jié)合醫(yī)療技術(shù)水平及設(shè)備條件綜合考慮，制定治療方案，選用適宜措施，重視首次治療及個(gè)體化治療。主要治療方法為手術(shù)、放療、化療及姑息治療，應(yīng)根據(jù)具體情況配合使用。

其中，手術(shù)治療主要用于ⅠA～ⅡB期的早期患者，其優(yōu)點(diǎn)是年輕患者可保留卵巢及陰道功能；放射治療適用于各期別子宮頸浸潤(rùn)癌，但主要應(yīng)用于ⅡB期以上中晚期患者及早期但不能手術(shù)治療者及子宮頸癌術(shù)后的補(bǔ)充治療；化學(xué)治療主要應(yīng)用于放療患者的化療增敏（同步放化療）、新輔助化療以及晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者的姑息治療等；姑息治療的目的是提高面臨死亡威脅的患者以及家屬的生活質(zhì)量，姑息治療不僅僅是臨終關(guān)懷，而且包含所有病痛癥狀的處理，如疼痛的處理，家庭、社區(qū)、各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的人員應(yīng)合作提供姑息治療。

疫苗接種仍是重要的預(yù)防手段

需提醒大家的是，預(yù)防勝于治療。98%以上的宮頸癌是由高危型HPV持續(xù)感染引起，而HPV最主要的傳播途徑就是性接觸傳播，首次性行為年齡越小，宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高；有性生活的女性，一生中感染高危型HPV的概率高達(dá)80%～90%。雖然大多數(shù)HPV可以被自身免疫力清除掉，但仍有小部分女性存在HPV持續(xù)感染，這些人就是宮頸癌的高危人群。宮頸癌的發(fā)病與HPV持續(xù)感染的亞型、持續(xù)感染時(shí)間和患者自身狀態(tài)有關(guān)。

預(yù)防HPV感染的最有效手段就是接種HPV疫苗。疫苗的起始接種年齡為9歲，女性在開始性生活之前完成接種最具預(yù)防效果，已有性生活的女性也可以通過(guò)接種HPV疫苗來(lái)降低再次發(fā)生HPV感染的可能。堅(jiān)持正確使用避孕套、避免多名性伴侶、積極治療生殖道感染等均有助于預(yù)防HPV感染；積極鍛煉身體，規(guī)律作息以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，也可以提高HPV的清除能力。此外，定期進(jìn)行宮頸癌篩查也是非常重要的。把握住這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)，就可以從最大程度預(yù)防宮頸癌，把宮頸癌“拒之門外”。

>>相關(guān)鏈接 HPV疫苗5問(wèn)答

1.接種疫苗前必須做檢查嗎？

答：接種HPV疫苗前不需要進(jìn)行HPV檢測(cè)。目前上市的HPV疫苗是預(yù)防性疫苗，雖然大部分人感染HPV后會(huì)在2年內(nèi)自動(dòng)清除，但還會(huì)有發(fā)生再次感染或感染其他型別HPV的風(fēng)險(xiǎn)。因此，接種預(yù)防性HPV疫苗的主要目的是降低今后發(fā)生HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)，最終降低發(fā)生宮頸癌前病變及宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

即使在接種前檢測(cè)出HPV陽(yáng)性，也只說(shuō)明目前感染了某種HPV亞型，疫苗對(duì)于疫苗覆蓋的且自身沒(méi)有感染過(guò)的HPV亞型仍然有預(yù)防作用，對(duì)相同型別的HPV再感染也有一定預(yù)防作用。所以，沒(méi)有必要在接種HPV疫苗前特地去做HPV檢測(cè)。

對(duì)于接種疫苗前已有性生活史且近期沒(méi)有進(jìn)行宮頸癌篩查者，可在接種同時(shí)進(jìn)行宮頸癌篩查，目的是通過(guò)篩查評(píng)估宮頸癌前病變或?qū)m頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但即使檢測(cè)出HPV陽(yáng)性也可以接種疫苗。另外需要強(qiáng)調(diào)，目前上市的HPV疫苗包含的抗原型別并不涵蓋所有高危型HPV，加上少部分宮頸癌與HPV感染并不相關(guān)，因此，即使接種過(guò)HPV疫苗，依然需要定期進(jìn)行宮頸癌篩查。

2.二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗怎么選？

答：目前中國(guó)大陸地區(qū)上市的HPV疫苗分為3類，即二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗。這3類疫苗的具體區(qū)別如下：

（1）預(yù)防的HPV亞型不同。二價(jià)HPV疫苗可預(yù)防最主要的兩種致病高危亞型——16型和18型，這兩種型別與70%的宮頸癌相關(guān)；四價(jià)HPV疫苗在二價(jià)基礎(chǔ)上增加了HPV6和11兩種低危亞型抗原，HPV6和11亞型與90%的生殖器疣等疾病相關(guān)；九價(jià)HPV疫苗在四價(jià)疫苗基礎(chǔ)上增加了31、33、45、52和58高危型別抗原，九價(jià)疫苗中的16、18、31、33、45、52和58型別與90%的宮頸癌相關(guān)。

（2）適用年齡和接種程序不同。二價(jià)HPV疫苗適用于9～45歲的女性，全程需要接種三劑次，即于0、1～2、6月各接種1劑次，9～14歲女孩可以接種兩劑次二價(jià)疫苗，即0、6月各接種1劑次；四價(jià)HPV疫苗適用于9～45歲的女性，需接種三劑次，即0、2、6月各接種1劑次；目前九價(jià)HPV疫苗適用于9～45歲的女性，需接種三劑次，即0、2、6月各接種1劑次。

目前的研究顯示3類疫苗均有較好的預(yù)防宮頸癌效果，可根據(jù)疫苗種類、可及性、方便性和價(jià)格，結(jié)合自身年齡條件進(jìn)行自愿接種。應(yīng)盡早接種，盡早預(yù)防。

3.接種HPV疫苗有不良反應(yīng)嗎？

答：HPV疫苗已在全球大多數(shù)國(guó)家上市使用，已被100多個(gè)國(guó)家納入了政府計(jì)劃免疫。世界衛(wèi)生組織等權(quán)威機(jī)構(gòu)通過(guò)對(duì)全球范圍內(nèi)的監(jiān)測(cè)和評(píng)估，已確認(rèn)HPV疫苗具有非常好的安全性。

疫苗接種后常見的局部反應(yīng)為疼痛、腫脹，常見的全身反應(yīng)為發(fā)熱、疲乏、頭痛等，大部分注射部位和全身不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，具有自限性，能在較短時(shí)間恢復(fù)，無(wú)需特殊處理。但是對(duì)疫苗或其成分高度敏感的女性，或出現(xiàn)發(fā)熱等情況時(shí)，應(yīng)遵從醫(yī)生評(píng)估的意見，停止接種或延緩接種。

4.接種疫苗后是否還需做宮頸癌篩查？

答：接種了HPV疫苗，并不代表一定不會(huì)得宮頸癌，沒(méi)有一種疫苗可以對(duì)疾病起到100%的預(yù)防效果。宮頸癌主要與高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)，但目前已研發(fā)使用的HPV疫苗并沒(méi)有覆蓋所有高危亞型。此外，HPV的感染狀態(tài)是影響HPV疫苗效果的因素之一，如果接種前已感染HPV，那么還是存在發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但即使已經(jīng)感染了某種型別的HPV，接種疫苗仍有意義，其對(duì)于疫苗覆蓋的、且沒(méi)有被感染過(guò)的HPV亞型仍然有預(yù)防作用。

目前上市的HPV疫苗尚不能覆蓋所有高危HPV型別，疫苗未能覆蓋的其他高危亞型HPV感染仍有可能導(dǎo)致宮頸癌前病變和宮頸癌。再者，也有少部分宮頸癌的發(fā)生和HPV感染沒(méi)有關(guān)系。因此，接種HPV疫苗并不能完全避免宮頸癌的發(fā)生，接種過(guò)疫苗的女性仍需定期進(jìn)行宮頸癌篩查。

5.男性是否可以接種HPV疫苗？

答：男性感染HPV后也會(huì)引起相關(guān)癌癥，如陰莖癌、肛門癌、口咽癌等。性接觸是HPV感染的主要途徑，男性在HPV傳播的過(guò)程中起著重要的作用。HPV除了會(huì)造成男性自身的相關(guān)疾病，也會(huì)傳播給女性，因此，男性接種HPV疫苗，不僅保護(hù)自己，同時(shí)也更有利于保護(hù)女性避免感染。但目前，我國(guó)尚未批準(zhǔn)HPV疫苗用于男性，世界衛(wèi)生組織的官方文件及大部分國(guó)家也只推薦女性接種，我國(guó)批準(zhǔn)的接種對(duì)象僅限于9～45歲女性。

中國(guó)女性宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)仍然很重，在目前HPV疫苗供應(yīng)不足的情況下，應(yīng)該先重點(diǎn)滿足適齡女性的需求。

除了接種疫苗，還應(yīng)注意避免引起HPV感染的其他高危因素，如過(guò)早性行為、過(guò)早婚育、多個(gè)性伴侶等。此外，在性行為中正確使用避孕套也可以降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。