ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 后發(fā)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制、預(yù)測(cè)方法及防治手段

上官震宇，劉曉建

ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的一種，屬于冠心病（coronary heart disease，CAD）的危重型。研究顯示，2005年起急性心肌梗死死亡率總體呈上升趨勢(shì)，而其中很大一部分為STEMI患者［1］。STEMI以急性胸痛為主要癥狀，少數(shù)患者以腹痛為首發(fā)癥狀，其可導(dǎo)致心力衰竭、心源性休克等嚴(yán)重心血管事件，其治療的關(guān)鍵是及時(shí)開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarct related artery，IRA），并恢復(fù)梗死區(qū)血供，而目前最有效的治療手段為PCI［2］。然而，并非所有STEMI患者PCI后心肌可即刻恢復(fù)TIMI 3級(jí)血流，在排除冠狀動(dòng)脈痙攣等情況后，其心肌血供并未恢復(fù)，此時(shí)被稱(chēng)為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon，NRP）。研究顯示，STEMI患者PCI后NRP的發(fā)生率為2.3%～10.0%，且NRP可導(dǎo)致患者PCI獲益降低，死亡率增加［3］。然而目前臨床中仍缺乏能快速、簡(jiǎn)便篩查NRP高?；颊叩氖侄?。本文通過(guò)回顧既往文獻(xiàn)，綜述了STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的機(jī)制及其預(yù)測(cè)方法、防治手段，以期為臨床提供參考。

1 NRP概述

KLONER等［4］于1974年首次提出了冠狀動(dòng)脈NRP這一概念，其先結(jié)扎犬類(lèi)冠狀動(dòng)脈90 min，之后令其再灌注一段時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺血誘導(dǎo)后利用電子顯微鏡可觀(guān)察到犬類(lèi)冠狀動(dòng)脈存在微血管損傷、內(nèi)皮細(xì)胞變形等病理改變。

根據(jù)NRP的病理生理機(jī)制，可將其分為結(jié)構(gòu)性NRP和功能性NRP；依照病變閉塞時(shí)間又可將其分為介入性NRP和再灌注性NRP［3］。楊躍進(jìn)［5］提出了第三種分類(lèi)方法，即將NRP分為冠狀動(dòng)脈NRP和心肌NRP，其中前者被定義為冠狀動(dòng)脈無(wú)痙攣及殘留狹窄時(shí)患者心肌仍無(wú)法恢復(fù)TIMI 3級(jí)血流；后者指PCI后患者心肌恢復(fù)TIMI 3級(jí)血流，但心電圖ST-T段回落程度不理想（即心肌血液灌注量低）且多由于心肌結(jié)構(gòu)性損傷而持續(xù)存在，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后變差。

2 STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的機(jī)制

NRP的本質(zhì)是組織損傷在缺血時(shí)間上的延續(xù)和程度上的疊加，微循環(huán)障礙或微血栓在其發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮了核心作用。目前主流觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的機(jī)制主要為缺血-再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙、遠(yuǎn)端血栓栓塞、基因突變［6］。

2.1 缺血-再灌注損傷 缺血-再灌注損傷對(duì)STEMI患者會(huì)產(chǎn)生兩方面影響，從而導(dǎo)致其PCI后發(fā)生NRP：一方面是血管阻塞導(dǎo)致心肌缺血、損傷及冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起微循環(huán)結(jié)構(gòu)或功能障礙，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞及微循環(huán)細(xì)胞壞死和水腫，從而引起各種血細(xì)胞匯聚并對(duì)周?chē)５奈⒀h(huán)產(chǎn)生壓迫作用，進(jìn)而擴(kuò)大缺血區(qū)域，最終導(dǎo)致患者發(fā)生心肌NRP，這屬于缺血區(qū)域本身的變化［7］。KLONER等［4］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀(guān)察到了上述現(xiàn)象。還有研究顯示，上述缺血損傷部分由周細(xì)胞導(dǎo)致，周細(xì)胞可通過(guò)激動(dòng)G蛋白偶聯(lián)受體39而產(chǎn)生收縮微循環(huán)血管的作用，從而導(dǎo)致NRP的發(fā)生［8-9］。另一方面則是血管再通后產(chǎn)生的再灌注損傷會(huì)促進(jìn)縮血管物質(zhì)及炎性遞質(zhì)浸潤(rùn)缺血區(qū)域，進(jìn)一步導(dǎo)致管腔閉塞，從而介導(dǎo)NRP的發(fā)生，研究顯示，超過(guò)3 h以上的缺血心肌再通時(shí)容易發(fā)生再灌注損傷［7］。

2.3 遠(yuǎn)端血管栓塞 急性心肌梗死患者自發(fā)的急性斑塊破裂可導(dǎo)致微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO），而PCI也會(huì)引起微小的栓塞碎片掉落到遠(yuǎn)端微循環(huán)中，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端支配區(qū)域心肌無(wú)血供，進(jìn)而引發(fā)肉眼不可見(jiàn)的NRP。研究表明，PCI操作（包括球囊擴(kuò)張、切割球囊、斑塊旋磨等）會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂并產(chǎn)生微小的碎片，其隨著血流會(huì)到達(dá)遠(yuǎn)端血管，從而導(dǎo)致MVO并形成微小梗死灶，進(jìn)而引發(fā)NRP［12］。一項(xiàng)研究納入了182例STEMI患者，其中31例患者PCI后發(fā)生了NRP，且發(fā)生NRP的患者膽固醇晶體多于未發(fā)生NRP的患者；此外，研究者指出，這些膽固醇晶體很可能來(lái)源于責(zé)任血管的原位斑塊［13］。

2.4 基因突變 研究發(fā)現(xiàn)，白介素1基因遺傳變異與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙相關(guān)，而性別特異性等位基因變異也可能與微循環(huán)障礙有關(guān)，這類(lèi)基因變異介導(dǎo)的微循環(huán)障礙同樣會(huì)引起STEMI患者發(fā)生NRP［14］。但STEMI患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙及NRP的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，目前關(guān)于基因突變導(dǎo)致STEMI患者PCI后發(fā)生NRP研究結(jié)果的可靠性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的預(yù)測(cè)方法

3.1 非實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 根據(jù)NRP的病理生理機(jī)制，與斑塊形成、心肌缺血時(shí)間、凝血過(guò)程等密切相關(guān)的指標(biāo)均可以預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的風(fēng)險(xiǎn)。AGGARWAL等［15］通過(guò)多變量Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡（＞60歲）、再灌注時(shí)間＞6 h、入院時(shí)收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、Killip分級(jí)≥3級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)較低（≤35%）、PCI前TIMI血流分級(jí)較低（≤1級(jí)）、靶病變長(zhǎng)度較長(zhǎng)（＞24 mm）、冠狀動(dòng)脈直徑較大（＞3.5 mm）均是STEMI患者發(fā)生NRP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而各指標(biāo)聯(lián)合對(duì)STEMI患者發(fā)生NRP具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。還有研究顯示，PCI前心率、血栓負(fù)荷、休克指數(shù)是STEMI患者發(fā)生NRP的獨(dú)立影響因素，且其可以用來(lái)預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。

3.2 血清學(xué)指標(biāo) 一項(xiàng)研究納入了785例STEMI患者，其中發(fā)生NRP 110例，結(jié)果顯示，發(fā)生NRP患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）較未發(fā)生NRP患者明顯升高，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白及低密度脂蛋白較未發(fā)生NRP患者明顯降低；其指出上述指標(biāo)均可以用來(lái)獨(dú)立預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后NRP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18］。

部分急性心肌梗死患者存在應(yīng)激性高血糖，而急性血糖升高會(huì)產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物，進(jìn)而加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，從而引發(fā)NRP［19］。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并STEMI患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生率為22.2%、NRP發(fā)生率為13.5%，且發(fā)生應(yīng)激性高血糖的糖尿病合并STEMI患者NRP發(fā)生率明顯升高［20］。還有研究顯示，STEMI患者PCI前血糖高于參考范圍上限值可以預(yù)測(cè)其PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18］。

D-二聚體來(lái)源于纖溶酶，可反映纖維蛋白的溶解情況，其水平與血栓負(fù)荷明顯相關(guān)，可以作為臨床中預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)之一［21］。一項(xiàng)薈萃分析納入了8項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，D-二聚體升高與STEMI患者NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高明顯相關(guān)，且在中國(guó)人群中，D-二聚體升高的STEMI患者發(fā)生NRP的風(fēng)險(xiǎn)較D-二聚體未升高的STEMI患者增加2倍以上，而在土耳其等人群中卻未見(jiàn)到此變化，研究者認(rèn)為這可能與遺傳或種族差異有關(guān)［22］。

綜上，與炎癥反應(yīng)、機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)、血栓等相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)，如PLR、SII、血糖、D-二聚體等均可以作為STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.3 血栓彈力圖及長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，Lnc RNA） 血栓彈力圖可反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化，在A(yíng)CS患者中，其反應(yīng)時(shí)間、凝固時(shí)間明顯縮短，血栓形成的最大幅度和血栓最大彈力均增大［23］。陳清勇等［24］通過(guò)對(duì)120例急性心肌梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，PCI后發(fā)生NRP的患者血栓彈力圖指標(biāo)變化明顯，并指出血栓彈力圖指標(biāo)能夠較好地反映患者的血液凝固情況，且可以作為患者發(fā)生NRP的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

雙邊匹配理論主要用于解決基于不可分商品的資源優(yōu)化配置問(wèn)題，本文的雙邊匹配方法適用于解決基于平臺(tái)或中介的復(fù)雜雙邊匹配問(wèn)題。云制造是當(dāng)前生產(chǎn)制造領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，目前已有學(xué)者將雙邊匹配理論用于解決云制造資源供需匹配問(wèn)題[26-27]，下面通過(guò)基于云制造服務(wù)平臺(tái)的制造資源供需匹配問(wèn)題的算例驗(yàn)證本文方法的可行性和有效性。

Lnc RNA作為一種非編碼RNA，可通過(guò)與靶基因的結(jié)合來(lái)調(diào)控基因表達(dá)。研究顯示，發(fā)生NRP的STEMI患者的Lnc RNA MALAT1表達(dá)水平升高，而miR-30e、miR-126、miR-155表達(dá)水平降低，且上述指標(biāo)均可以作為預(yù)測(cè)STEMI患者發(fā)生NRP的生物標(biāo)志物［25］。

3.4 評(píng)分系統(tǒng) SYNTAX評(píng)分系統(tǒng)包括冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)分型及病變程度、部位、特征等12個(gè)問(wèn)題，而SYNTAX Ⅱ評(píng)分是在前者的基礎(chǔ)上增加了年齡、肌酐清除率、左心室射血分?jǐn)?shù)、外周血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、吸煙情況、冠狀動(dòng)脈病變類(lèi)型9項(xiàng)指標(biāo)［26］。A?KIN等［27］研究發(fā)現(xiàn)，PCI后發(fā)生NRP的STEMI患者的SYNTAX Ⅱ評(píng)分高于未發(fā)生NRP的STEMI患者，且SYNTAX Ⅱ評(píng)分可以預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其中冠狀動(dòng)脈病變類(lèi)型需要術(shù)中判斷，導(dǎo)致其不能術(shù)前早期篩查NRP高危患者。

CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)涉及性別、年齡、心腦血管病史、病變程度等，是《2020 ESC心房顫動(dòng)診斷及管理指南》［28］推薦的用于評(píng)估非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的工具，可以用來(lái)指導(dǎo)抗栓治療，其中的每個(gè)指標(biāo)均是NRP的獨(dú)立影響因素。研究顯示，CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可以用于臨床早期篩查NRP高風(fēng)險(xiǎn)人群和預(yù)測(cè)STEMI患者發(fā)生NRP的風(fēng)險(xiǎn)［29］。ZHANG等［30］將腎功能指標(biāo)納入CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)，并將其稱(chēng)為R2-CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果顯示，其預(yù)測(cè)STEIM患者發(fā)生NRP的最佳截?cái)嘀禐?分，曲線(xiàn)下面積為0.781，提示R2-CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)對(duì)STEMI患者發(fā)生NRP具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

STAJIC等［31］構(gòu)建了一項(xiàng)名為HAKTT的關(guān)于NRP風(fēng)險(xiǎn)的新評(píng)分系統(tǒng)，其包括年齡（≥65歲）、心率（≥89次/min）、Killip分級(jí)（≥Ⅱ級(jí)）、總?cè)毖獣r(shí)間（≥268 min）、血栓負(fù)荷（≥4級(jí)）5個(gè)指標(biāo)，結(jié)果顯示，HAKTT預(yù)測(cè)STEMI患者發(fā)生NRP的最佳截?cái)嘀禐?1分，曲線(xiàn)下面積為0.772，靈敏度為71.21%，特異度為70.34%，陰性預(yù)測(cè)值為92.91%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為30.92%。但該評(píng)分系統(tǒng)尚未有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)其普遍有效性，所以其臨床適用性仍需進(jìn)一步探索。

4 STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的防治手段

4.1 藥物防治手段

4.1.1 抗血小板藥物及他汀類(lèi)藥物 PCI前給予患者常規(guī)負(fù)荷劑量的抗血小板藥物（如阿司匹林、替格瑞洛等）以及他汀類(lèi)藥物治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)胸痛中心介入治療前的常規(guī)流程，這兩類(lèi)藥物可有效改善CAD患者預(yù)后，同時(shí)可以降低STEMI患者NRP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［32］。在藥物選擇方面，有研究表明，替格瑞洛在降低STEMI患者NRP發(fā)生率及住院率方面優(yōu)于氯吡格雷［33］；負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀能夠明顯降低STEMI患者NRP發(fā)生率，改善患者心功能及預(yù)后［34］。對(duì)于PCI過(guò)程中存在高血栓負(fù)荷（≥4級(jí)）的STEMI患者，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑可以通過(guò)舒張冠狀動(dòng)脈來(lái)達(dá)到治療NRP的目的［35-36］。一項(xiàng)薈萃分析納入了16項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，PCI前給予替羅非班可以明顯改善STEMI患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，降低NRP發(fā)生率［37］。綜上，PCI前給予STEMI患者雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療能夠明顯降低其N(xiāo)RP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.1.2 擴(kuò)血管藥物 硝普鈉作為一種應(yīng)用廣泛的擴(kuò)血管藥物，可直接作用于動(dòng)靜脈血管床，常用于高血壓急癥的控制等，其同樣具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善冠狀動(dòng)脈血流的作用。一項(xiàng)薈萃分析共納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硝普鈉能改善STEMI患者PCI后的TIMI血流，降低NRP發(fā)生率，且冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注射是一種更好的給藥方式［38］。

腺苷的主要作用為拮抗血小板和中性粒細(xì)胞聚集、擴(kuò)張血管并提高心肌灌注水平，且冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注射腺苷能夠更有效地預(yù)防STEMI患者發(fā)生NRP［39］。同時(shí)有研究證實(shí)，腺苷不僅可以降低STEMI患者NRP發(fā)生率，還可以縮小梗死面積［40］。

尼可地爾也屬于硝酸酯類(lèi)藥物，其是ATP敏感的鉀通道開(kāi)放劑，可以增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，也可以改善冠狀動(dòng)脈血流。研究表明，尼可地爾可以促進(jìn)心肌缺血后血管收縮功能的恢復(fù)、縮小梗死面積及降低NRP發(fā)生率［41］。

一項(xiàng)單中心對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對(duì)于NRP的防治效果與腺苷相似，且在降低STEMI患者1年內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率方面的效果優(yōu)于腺苷［42］。在給藥方式方面，目前推薦采用刺破球囊技術(shù)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥［43］。

綜上，臨床常用的擴(kuò)血管藥物均可用于STEMI患者PCI后NRP的防治。

4.1.3 鈣通道阻滯劑 維拉帕米是一種常用的非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，研究顯示，其可以通過(guò)阻斷L型鈣通道而降低STEMI患者心率，減慢房室傳導(dǎo)，進(jìn)而降低心肌收縮力，其還可用于NRP的防治［44］。

4.2 非藥物防治手段 對(duì)于NRP的非藥物防治手段目前常用的有血栓抽吸、遠(yuǎn)端保護(hù)裝置、球囊緩慢撤壓、延長(zhǎng)支架置入術(shù)后球囊重啟時(shí)間等［45-46］。研究顯示，PCI過(guò)程中發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷≥4級(jí)時(shí)，常規(guī)血栓抽吸術(shù)有助于降低STEMI患者NRP發(fā)生率及PCI后并發(fā)癥發(fā)生率［47］。HIBI等［48］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，選擇性的遠(yuǎn)端保護(hù)裝置可以避免微栓子或血栓碎片栓塞末端血管，可在一定程度上降低STEMI患者NRP發(fā)生率及主要不良心血管事件發(fā)生率。

5 小結(jié)

目前，ACS的發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)于STEMI患者來(lái)說(shuō)PCI是目前最有效的治療手段之一，然而部分患者PCI后仍會(huì)發(fā)生NRP，其機(jī)制主要為缺血-再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙、遠(yuǎn)端血栓栓塞、基因突變等。NRP的存在提示STEMI患者存在微循環(huán)障礙、心肌供血不足，可導(dǎo)致梗死面積增大及心力衰竭的發(fā)生，這不僅會(huì)降低PCI獲益，還會(huì)增加患者死亡率，因而早期預(yù)測(cè)PCI后存在NRP高風(fēng)險(xiǎn)的STEMI患者尤為重要，目前臨床主要通過(guò)PCI前的非實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)、血栓彈力圖、Lnc RNA以及評(píng)分系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍缺乏靈敏度、特異度均較高的預(yù)測(cè)手段，而評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合易獲取的血清學(xué)指標(biāo)或許可以提高預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)于STEMI患者，PCI后NRP的防治手段主要包括藥物防治手段（包括抗血小板藥物及他汀類(lèi)藥物、擴(kuò)血管藥物、鈣通道阻滯劑）和非藥物防治手段（包括有血栓抽吸、遠(yuǎn)端保護(hù)裝置、球囊緩慢撤壓、延長(zhǎng)支架置入術(shù)后球囊重啟時(shí)間）。

作者貢獻(xiàn)：上官震宇、劉曉建進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)及可行性分析、論文的修訂；上官震宇進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；劉曉建負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。