柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸治療重癥急性胰腺炎合并腸麻痹臨床研究

馬旭，朱雅碧，葉淑芳，陸新良

1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310011 2. 麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 麗水 323050 3. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 杭州 310003

重癥急性胰腺炎（SAP）?？衫奂叭砥鞴俸拖到y(tǒng)，容易出現(xiàn)腸麻痹等并發(fā)癥，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者死亡[1-3]。目前，西醫(yī)治療SAP 的療效欠佳，不良反應(yīng)較大，積極尋找SAP 治療的補(bǔ)充和替代療法對于提高臨床療效，減少死亡率，具有重要意義[4-5]。中醫(yī)將SAP 歸屬到腹痛、胃脘痛等范疇，病機(jī)多由濕熱阻滯、腑氣不通所致。本研究采用柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸治療SAP 合并腸麻痹，取得較好療效，研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性胰腺炎診治指南（2019 年，沈陽）》[6]中SAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)為急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，可向背部放射；血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3 倍；增強(qiáng)CT/MRI 呈急性胰腺炎典型影像學(xué)改變（胰腺水腫或胰周滲出積液）。符合上述2 項(xiàng)內(nèi)容，且伴有持續(xù)（＞48 h）的器官功能衰竭，改良Marshall 評分≥2 分即可確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[7]中腑實(shí)熱結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腹?jié)M硬痛拒按，大便干結(jié)不通；次癥：日晡潮熱，胸脘痞塞，嘔吐，口臭，小便短赤；舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃厚膩或燥，脈洪大或滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)；意識清醒；患者及法定監(jiān)護(hù)人知情研究內(nèi)容，且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)需外科手術(shù)；腸梗阻、胃腸穿孔等急腹癥；合并嚴(yán)重的心腦血管疾病以及入院前已患失代償期肝硬化、尿毒癥、自身免疫性疾病、腸結(jié)核、惡性腫瘤等嚴(yán)重病變；處在妊娠期或哺乳期；對本研究所采用藥物過敏；不配合本研究。

1.5 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，不宜繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；自行要求退出試驗(yàn)；研究過程中出現(xiàn)病情惡化，無法繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)；觀察資料不全而影響評估。

1.6 一般資料選取2020 年8 月—2022 年8 月在麗水市人民醫(yī)院就診的SAP 合并腸麻痹患者72 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組、對照組各36 例。研究過程中，治療組因未能堅(jiān)持完成全部治療，退出試驗(yàn)2 例；對照組因患者自行要求轉(zhuǎn)院退出治療2 例，最終每組各納入研究34 例。對照組男18 例，女16 例；年齡26～74 歲，平均（53.22±11.46）歲；病程3～10 d，平均（6.03±1.53）d；膽源性13 例，酒精性8 例，高脂血癥性13 例；Balthazar CT分級：C 級17 例，D 級17 級。治療組男20 例，女14 例；年齡25～73 歲，平均（54.16±12.57）歲；病程2～9 d，平均（6.54±1.41）d；膽源性15 例，酒精性8 例，高脂血癥性11 例；Balthazar CT 分級：C 級18 例，D 級16 級。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過麗水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（LLW-FO-403）。

2 治療方法

2.1 對照組給予常規(guī)治療，包括禁食、吸氧、心電監(jiān)護(hù)。乳酸鈉林格注射液（浙江莎普愛思藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063251）靜脈滴注，每次500 mL，每天2 次；注射用艾司奧美拉唑鈉（山東裕欣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213099）靜脈滴注，每次40 mg，每天1 次；注射用醋酸奧曲肽（國藥集團(tuán)成都信立邦生物制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20040639）靜脈滴注，每次0.4 mg，每次隔8 h。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上給予柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸治療。處方：白芍、柴胡、黃芩、枳實(shí)、厚樸、大黃（后下）、玄明粉各10 g，水煎后過濾備用，每次經(jīng)鼻空腸管注入約200 mL 后，夾管2 h，每天2 次。生大黃灌腸：灌腸治療在患者口服柴芍承氣湯后2 h 或腹脹癥狀顯著時(shí)進(jìn)行。準(zhǔn)備約250 mL 的沸水，將50 g 生大黃粉狀倒入其中充分溶解，而后過濾出藥渣以保留藥液，待藥液冷卻至40 ℃時(shí)對患者進(jìn)行灌腸，肛門置管深度約為15～20 cm，將藥液緩慢灌注至乙狀結(jié)腸內(nèi)，灌注時(shí)間約為1.00～1.50 h 之間，每天2 次。

2 組均治療7 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。參照文獻(xiàn)[7-8]擬定中醫(yī)證候積分量表，主癥（腹?jié)M、腹痛、大便干結(jié)）根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4 級，分別計(jì)0、2、4、6 分；次癥（胸脘痞塞、嘔吐、口臭、小便短赤）根據(jù)嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4 級，分別計(jì)0、1、2、3 分，得分越低癥狀越輕。②血鈣與炎癥指標(biāo)。采集患者清晨空腹外周血5 mL，采用光學(xué)法測定2 組治療前后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，比濁法測定外周血C-反應(yīng)蛋白（CRP），電極法測定外周血血鈣水平。采集患者清晨空腹外周血5 mL，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定2 組治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6 水平。③胃腸功能恢復(fù)時(shí)間。觀察2 組腹脹和腹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、首次自主排便時(shí)間、首次自主排氣恢復(fù)時(shí)間、禁食時(shí)間及腹內(nèi)高壓恢復(fù)正常時(shí)間。④腸道菌群。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 法檢測2 組治療前后糞便中腸球菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌含量。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0 軟件對本次研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[7]擬定。痊愈：7 d 內(nèi)癥狀及體征消失，且實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：7 d 內(nèi)癥狀及體征基本消失，且實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)明顯改善；有效：7 d 內(nèi)癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，且實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)有所改善；無效：7 d 內(nèi)癥狀及體征未見好轉(zhuǎn)，甚至惡化，且實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)未見改善?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，治療組總有效率為91.18%，對照組總有效率為70.59%。2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、血鈣水平比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、血鈣水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后中醫(yī)證候積分較治療前降低（P＜0.05），血鈣水平升高（P＜0.05）；治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05），血鈣水平高于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、血鈣水平比較（±s）

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、血鈣水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別治療組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)34 34 34 34中醫(yī)證候積分（分）25.44±5.77 8.74±2.31①②26.38±5.94 14.46±3.76①血鈣（mmol/L）1.63±0.26 2.21±0.17①②1.66±0.27 1.97±0.22①

4.4 2 組治療前后腸道菌群含量比較見表3。治療前，2 組腸球菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組腸球菌、大腸埃希菌含量較治療前減少（P＜0.05），乳酸桿菌、雙歧桿菌含量增多（P＜0.05）；治療組治療后腸球菌、大腸埃希菌含量低于對照組（P＜0.05），乳酸桿菌、雙歧桿菌含量高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后腸道菌群含量比較（±s）LogN/g

表3 2 組治療前后腸道菌群含量比較（±s）LogN/g

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別治療組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)34 34 34 34腸球菌9.56±1.37 5.44±1.27①②9.62±1.25 7.27±1.06①大腸埃希菌9.02±1.17 5.68±1.04①②9.18±1.45 6.55±1.01①乳酸桿菌5.82±1.42 9.88±1.12①②6.05±1.08 8.93±1.56①雙歧桿菌5.78±1.79 9.15±1.65①②5.75±1.35 8.10±1.41①

4.5 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較見表4。治療前，2 組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP、TNF-α、IL-6 水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后上述炎癥指標(biāo)均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

表4 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別治療組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)34 34 34 34白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）16.73±2.29 10.17±2.33①②15.59±2.34 12.10±2.50①CRP（mg/L）193.06±51.25 22.70±10.25①②191.37±50.75 28.22±12.73①TNF-α（pg/mL）61.79±13.42 25.81±5.76①②59.91±11.38 29.10±4.54①IL-6（pg/mL）253.42±9.97 155.89±11.17①②251.35±12.23 181.17±15.76①

4.6 2 組腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、首次自主排便時(shí)間、首次自主排氣恢復(fù)時(shí)間比較見表5。治療組腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、首次自主排便時(shí)間、首次自主排氣恢復(fù)時(shí)間均較對照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、首次自主排便時(shí)間、首次自主排氣恢復(fù)時(shí)間比較（±s）d

表5 2 組腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、首次自主排便時(shí)間、首次自主排氣恢復(fù)時(shí)間比較（±s）d

注：①與對照組比較，P＜0.05

組 別治療組對照組例數(shù)34 34腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間4.09±1.31①7.35±1.55首次自主排便時(shí)間4.69±1.22①7.69±1.52首次自主排氣恢復(fù)時(shí)間4.48±1.15①7.43±1.49

4.7 2 組禁食時(shí)間、腹內(nèi)高壓恢復(fù)正常時(shí)間及腹脹、腹痛緩解時(shí)間比較見表6。治療組禁食時(shí)間、腹內(nèi)高壓恢復(fù)正常時(shí)間及腹脹、腹痛緩解時(shí)間均較對照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2 組禁食時(shí)間、腹內(nèi)高壓恢復(fù)正常時(shí)間及腹脹、腹痛緩解時(shí)間比較（±s）d

表6 2 組禁食時(shí)間、腹內(nèi)高壓恢復(fù)正常時(shí)間及腹脹、腹痛緩解時(shí)間比較（±s）d

注：①與對照組比較，P＜0.05

組 別治療組對照組例數(shù)34 34禁食時(shí)間4.94±1.28①7.64±1.48腹內(nèi)高壓恢復(fù)正常時(shí)間4.46±1.18①7.96±1.41腹脹緩解時(shí)間3.60±1.12①7.29±1.48腹痛緩解時(shí)間3.51±1.25①5.99±1.56

5 討論

SAP 是臨床上常見的危重急癥，發(fā)病迅速，病情進(jìn)展快，若未能及時(shí)得到有效治療，很容易造成患者死亡[8]。中醫(yī)將SAP 歸屬于胃脘痛、腹痛等范疇，常見病機(jī)為濕熱阻滯、腑氣不通，治療以泄熱通腑、疏肝利膽為主要原則。本研究采用柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸治療，其中柴芍承氣湯是中醫(yī)臨床上治療SAP 的常用方藥之一，方中柴胡疏肝理氣，白芍柔肝緩急止痛，黃芩清熱利濕解毒，枳實(shí)溫中理氣、疏肝散結(jié)，厚樸行氣除滿、導(dǎo)滯除燥，玄明粉清熱瀉燥、通里攻下，大黃清熱解毒、通腑瀉下。諸藥合用，發(fā)揮清熱解毒、疏肝利膽、通腑瀉下的功效。生大黃被認(rèn)為是瀉下藥物之首，具有瀉下攻積、蕩滌腸道積滯的功效。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，禁食時(shí)間、腹內(nèi)高壓恢復(fù)正常時(shí)間、腹脹和腹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、首次自主排便時(shí)間和首次排氣恢復(fù)時(shí)間均較對照組縮短，提示柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸治療SAP 合并腸麻痹，能夠改善患者胃腸功能，緩解臨床癥狀，臨床療效顯著。

研究發(fā)現(xiàn)SAP 發(fā)病過程中白細(xì)胞、CRP 被過度激活，炎癥因子被大量釋放，產(chǎn)生的IL-1、IL-6 等炎癥因子不僅會(huì)對胰腺造成損傷，還會(huì)促進(jìn)其他細(xì)胞因子如TNF-α 等釋放，產(chǎn)生“瀑布樣”級聯(lián)反應(yīng)[9]。本研究中治療組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、TNF-α、IL-6 水平均低于對照組，提示柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸能夠減輕患者炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)柴芍承氣湯能夠抑制SAP 中的促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 的表達(dá)，上調(diào)抗炎因子IL-10 水平，可以在一定程度上維持“促炎因子”和“抗炎因子”的相對平衡，從而調(diào)節(jié)SAP 的炎癥反應(yīng)，對防止SAP 的并發(fā)癥具有積極作用[10]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大黃含有苷類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油類、蒽類衍生物等成分，可以降低SAP 患者炎癥因子和內(nèi)毒素水平，減輕胰腺的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)其組織的自我修復(fù)[11]。

SAP 患者常并發(fā)腸麻痹，容易使腸道生物屏障的腸道菌群易位，發(fā)生紊亂，其與腸道的免疫系統(tǒng)的平衡也會(huì)被打破，也是引起腸源性感染的重要原因[12]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后腸球菌、大腸埃希菌含量低于對照組，乳酸桿菌、雙歧桿菌含量高于對照組，提示柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸治療能夠調(diào)節(jié)患者腸道菌群平衡。研究發(fā)現(xiàn)柴芍承氣湯可抑制胰腺腺體炎癥反應(yīng)狀態(tài)下胃腸內(nèi)毒素的分泌，促進(jìn)內(nèi)毒素排出，降低腸內(nèi)內(nèi)毒素移位，調(diào)節(jié)SAP 患者腸道菌群，促進(jìn)腸道菌群內(nèi)環(huán)境的恢復(fù)[13]。大黃中含有的大黃素和大黃鞣酸有廣譜抗菌作用，對大腸桿菌、腸球菌等均有抑菌作用，能保護(hù)胃腸黏膜屏障，阻斷胃腸道菌群的移位[14]。

綜上所述，柴芍承氣湯鼻飼聯(lián)合生大黃灌腸治療SAP 合并腸麻痹療效確切，能夠加快患者胃腸道功能的恢復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡和改善腸道黏膜屏障功能，縮短SAP 病程。