補陽活血湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療陽氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭急性加重期臨床研究

鄭海波

溫嶺市中醫(yī)院，浙江 溫嶺 317500

慢性心力衰竭急性加重期多由感染、心律失常、過度勞累等因素誘發(fā)，表現(xiàn)為水鈉潴留、心悸、嚴重呼吸困難等，病情兇險，常難以自愈，目前臨床治療以延緩心肌重構(gòu)、改善心功能為主[1]。西藥治療雖可短期改善慢性心力衰竭急性加重期患者的心功能、降低病死率，但仍有部分患者臨床療效欠佳[2]。沙庫巴曲纈沙坦屬于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）拮抗劑，有利尿、擴張血管、降負荷作用[2]，但部分患者長期、大劑量服用仍無法逆轉(zhuǎn)臨床癥狀[3]。慢性心力衰竭急性加重期歸屬于中醫(yī)學(xué)喘證、水腫、胸痹、心悸等范疇，病位在心，陽氣虧虛血瘀證是臨床常見證型，屬本虛標實之證，以補陽、益氣、活血、化瘀為主要治法。參附湯源自明代嚴用和的《濟生續(xù)方》，由人參、附子2 味中藥組成，臨床常用于治療心力衰竭。筆者在參附湯基礎(chǔ)上化裁出補陽活血湯，使補益陽氣、活血化瘀的功效增強，更適用于陽氣虧虛血瘀證患者。本研究采用補陽活血湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療陽氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭急性加重期患者，觀察臨床療效及對心功能等指標的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準采用《慢性心力衰竭基層診療指南（2019 年）》[4]的慢性心力衰竭急性加重期診斷標準。美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級分為4 級，Ⅰ級：日常活動量不受限制，無過度疲勞、心悸、氣喘、心絞痛；Ⅱ級：休息時無明顯癥狀，體力活動后出現(xiàn)過度疲勞、心悸、氣喘、心絞痛等癥狀；Ⅲ級：休息時無癥狀，輕微活動后出現(xiàn)上述癥狀；Ⅳ級：不能從事任何活動，即使休息也會引發(fā)癥狀，且體力活動后明顯加重[5]。

1.2 辨證標準采用《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[6]的陽氣虧虛血瘀證辨證標準。主癥：氣短或喘息，乏力，心悸。次癥：怕冷和（或）喜溫，胃脘、腹、腰、肢體冷感，冷汗，面色或口唇紫暗。舌脈：舌質(zhì)紫暗（或有瘀斑、瘀點，或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），舌體胖大，或有齒痕，脈細、沉、遲無力。具備上述主癥2 項、次癥2 項，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準年齡50～79 歲；符合診斷標準和辨證標準；NYHA 心功能分級屬Ⅱ級或Ⅲ級；服藥依從性好。

1.4 排除標準合并非心源性心肌梗死；合并肥厚型心肌病、縮窄性心包炎；對本研究所用藥物過敏；合并呼吸功能障礙；合并感染性、內(nèi)分泌性疾病等；合并嚴重的肝、腎功能障礙；臨床資料不完整。

1.5 一般資料回顧性分析2019 年3 月—2022 年3 月溫嶺市中醫(yī)院治療的84 例陽氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭急性加重期住院患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同，分為對照組與觀察組，每組42 例。對照組男23 例，女19 例；年齡51～78 歲，平均（64.72±11.51）歲；慢性心力衰竭病程3～20 個月，平均（7.92±6.21）個月；急性加重期病程0.5～7 d，平均（2.38±0.29）d；NYHA 心功能分級：Ⅱ級28 例，Ⅲ級14 例。觀察組男22 例，女20 例；年齡53～77 歲，平均（64.80±10.83）歲；慢性心力衰竭病程3～20 個月，平均（7.92±6.21）個月；急性加重期病程1～7 d，平均（2.50±0.33）d；NYHA 心功能分級：Ⅱ級30 例，Ⅲ級12 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2 治療方法

指導(dǎo)2 組患者保持低鹽、低脂、高蛋白等飲食方式，并予吸氧、血壓監(jiān)護、心電監(jiān)護等。

2.1 對照組口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20171054，規(guī)格：100 mg/片）治療。根據(jù)血壓情況，起始劑量控制在每次50 mg 以內(nèi)，每天2 次。依據(jù)患者的耐受能力，每2 周調(diào)整1 次劑量，直到每次劑量為200 mg，每天2 次，或達到最大接受劑量，并確保患者的收縮壓為95～100 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），或舒張壓為60～65 mm Hg。若左心室射血分數(shù)（LVEF）≤35%，加用地高辛片（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H50020121，規(guī)格：0.25 mg/片）治療，每天口服0.125 mg。同時根據(jù)患者的血壓以及耐受情況調(diào)整劑量，若患者出現(xiàn)不耐受，則更換藥物，如呋塞米片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、鹽酸貝那普利片等。治療3 個月。

2.2 觀察組在對照組西藥治療基礎(chǔ)上加予補陽活血湯治療。處方：黃芪、茯苓、豬苓各30 g，黨參、丹參、澤瀉、澤蘭各15 g，制附子（先煎）、葶藶子、陳皮各10 g，桂枝9 g，紅花5 g。隨癥加減：痰多者，加竹茹8 g，瓜蔞15 g；水腫者，加車前草15 g；不欲飲食、便秘、腹脹者，加大黃、焦三仙（含焦山楂4 g，焦麥芽3 g，焦神曲3 g）各10 g。每天1 劑，用1 L 水煎煮至400 mL，每天早、晚飯后各溫服200 mL。治療3 個月。

患者出院后，每2 周復(fù)診1 次，根據(jù)癥狀輕重酌情加減藥量。若患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，則立即停藥。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分。主癥按無發(fā)作、輕微發(fā)作、需要藥物治療、頻繁發(fā)作計為0 分、2 分、4 分、6 分，次癥根據(jù)無發(fā)作、偶爾發(fā)作、經(jīng)常發(fā)作、每天發(fā)作計為0 分、1 分、2 分、3 分，舌脈根據(jù)正常、不正常計為0 分、1 分，將每項評分相加，得到中醫(yī)證候積分。分別于治療前、治療3 個月后評定。②6 min 步行距離。在平直走廊上，要求患者盡可能快速地走，由責(zé)任護士記錄6 min 內(nèi)步行的距離。分別于治療前、治療3 個月后測定。③心功能指標。分別于治療前、治療3 個月后，采用心臟多普勒彩超檢測LVEF、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。④心肌酶。分別于治療前、治療3 個月后，抽取患者的空腹外周血約5 mL，以3 500 r/min 的速度離心8 min，取上清液，采用免疫發(fā)光技術(shù)檢測N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。⑤炎癥因子指標。分別于治療前、治療3 個月后，抽取患者的空腹外周血約5 mL，以3 500 r/min 的速度離心8 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)檢測白細胞介素-6（IL-6）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。⑥用藥安全性。觀察肝腎功能異常、血小板減少、心律失常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，計算治療3 個月內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS21.0 軟件分析研究數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準治療3 個月后，依據(jù)臨床癥狀及NYHA 心功能分級情況評價療效。顯效：癥狀顯著改善，NYHA 分級≤Ⅱ級；有效：癥狀減輕，NYHA分級下降1 個等級；無效：癥狀無改善，NYHA 分級無變化，甚至病情惡化。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療3 個月后，觀察組總有效率95.24%，高于對照組（76.19%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分及6 min 步行距離比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、6 min步行距離比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，6 min 步行距離均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組，6 min 步行距離長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分及6 min 步行距離比較（±s）

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分及6 min 步行距離比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)42 42中醫(yī)證候積分（分）治療前28.36±4.14 28.29±4.39 0.075 0.940治療后11.20±3.48①6.81±2.22①6.892＜0.001 6 min 步行距離（m）治療前336.59±39.25 340.60±40.08 0.463 0.644治療后401.66±51.28①439.25±61.45①3.044 0.003

4.4 2 組治療前后心功能指標比較見表3。治療前，2 組LVEF、LVESD、LVEDD 值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組LVEF值均較治療前上升，LVESD、LVEDD 值均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組LVEF 值高于對照組，LVESD、LVEDD 值均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后心功能指標比較（±s）

表3 2 組治療前后心功能指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)42 42 LVEF（%）治療前43.98±5.14 44.19±4.37 0.202 0.841治療后48.38±5.11①52.36±5.49①3.439＜0.001 LVESD（mm）治療前63.65±6.55 62.81±6.16 0.605 0.547治療后58.58±6.17①47.22±5.26①9.080＜0.001 LVEDD（mm）治療前55.58±5.05 55.33±5.12 0.225 0.822治療后50.39±4.55①46.24±4.28①4.306＜0.001

4.5 2 組治療前后心肌酶及炎癥指標比較見表4。治療前，2 組NT-proBNP 及IL-6、hs-CRP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組NT-proBNP 及IL-6、hs-CRP 水平均較治療前降低（P＜0.05）。觀察組NT-proBNP 及IL-6、hs-CRP 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后心肌酶及炎癥指標比較（±s）

表4 2 組治療前后心肌酶及炎癥指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)42 42 NT-proBNP（ng/L）治療前1 382.20±233.25 1 405.61±222.50 0.471 0.639治療后820.56±37.49①728.30±30.59①12.357＜0.001 IL-6（ng/L）治療前130.29±12.57 131.36±12.70 0.388 0.699治療后102.50±10.33①82.40±9.24①9.399＜0.001 hs-CRP（mg/L）治療前10.35±2.38 10.56±2.56 0.389 0.698治療后8.13±2.12①5.29±1.48①7.119＜0.001

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。治療3 個月內(nèi)，不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組為4.76%，對照組為23.81%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

從中醫(yī)學(xué)角度分析，陽氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭急性加重期屬本虛標實，可由外邪侵襲、情志內(nèi)傷、年老體虛、勞逸失調(diào)等導(dǎo)致，屬于心臟疾患的遷延時期。心陽虧虛，血行無力，心脈瘀阻，母病及子，則心脾虧虛；脾失健運，津液不能正常運化，聚而成痰，痰濁內(nèi)生。痰飲內(nèi)擾，阻于脈道，血行不暢，生成瘀血，痰瘀互結(jié)，遏制心氣。治療原則以補益陽氣、活血化瘀為主。

本研究所用的補陽活血湯在參附湯的基礎(chǔ)上增加了黨參、澤蘭、黃芪、桂枝等藥物。方中黃芪、黨參、制附子為君藥，有補氣、溫陽、復(fù)脈之功效；紅花、丹參、桂枝為臣藥，有活血通經(jīng)、祛瘀止痛之功效；茯苓、豬苓、葶藶子、澤蘭、澤瀉為佐藥，有利水滲濕、行水消腫之功效；陳皮為使藥，有理氣健脾、化痰之功效。諸藥合用，共奏補益陽氣、活血化瘀、利水消腫之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，人參的有效活性成分為人參皂苷、人參多糖，能提升心肌收縮力，促進心肌修復(fù)[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，6 min 步行距離大于對照組，提示補陽活血湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片能提升臨床療效，有效緩解癥狀，增加患者的活動耐量。

LVEF、LVESD、LVEDD 是心臟彩色多普勒超聲的重要指標，能直觀評價心臟結(jié)構(gòu)、心功能。LVEF正常值為50%～70%，LVEF 降低意味著患者的心功能下降；LVESD、LVEDD 值低于正常值均代表左心室擴大[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組LVEF 值高于對照組，LVESD、LVEDD 值均低于對照組，提示補陽活血湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片能有效促進心臟射血增加，減輕左心室擴大程度，進而使心功能改善。目前，臨床多用NT-proBNP 評估心力衰竭疾病進展，當(dāng)心肌發(fā)生缺血、缺氧，心肌細胞會大量合成、分泌NT-proBNP，由于NT-proBNP 在血液中半衰期較長，因而常用于預(yù)測心肌損傷程度及心力衰竭進展[10]。文獻[11]提到，當(dāng)心力衰竭發(fā)生或加重后，炎癥因子如IL-6，在外周血中異常升高。hs-CRP 是一種急性時相蛋白，其升高往往預(yù)示著短期內(nèi)心肌炎癥劇烈，損傷較重[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組NT-proBNP、IL-6、hs-CRP 水平均低于對照組，提示補陽活血湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片能減輕心肌炎癥反應(yīng)，改善心肌損傷。觀察組治療3 個月內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示補陽活血湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的安全性較高。

綜上所述，采用補陽活血湯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療陽氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭急性加重期患者療效顯著，不但能早期緩解癥狀，同時還能改善心功能，減輕炎癥反應(yīng)和心肌損傷，安全性高。本研究為單中心、小樣本研究，納入病例少，未來需進行大樣本、多中心、全面、深入的研究以進一步驗證臨床療效和分析作用機制。