兒童狼瘡性腎炎分型及治療策略

高春林

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）兒科 南京醫(yī)科大學(xué)附屬金陵醫(yī)院兒科 南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院兒科（江蘇南京 210002）

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種免疫耐受異常的自身免疫性疾病，可呈現(xiàn)多系統(tǒng)損害，嚴(yán)重危害兒童及青少年，占全年齡段SLE的15%～20%。兒童SLE 起病和進(jìn)展均較成人嚴(yán)重，40%～70%可表現(xiàn)腎臟受累，稱為狼瘡性腎炎（LN），是兒童腎小球疾病的常見類型之一。LN 及其相關(guān)的慢性腎臟病（CKD）是影響患兒生活質(zhì)量、發(fā)生致死和致殘及心血管事件的危險(xiǎn)因素[1-3]，為臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文就目前兒童LN 的臨床特點(diǎn)和診治現(xiàn)狀、最新的國(guó)際指南推薦進(jìn)行闡述，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 兒童LN的臨床特征

兒童LN具有年齡相關(guān)的臨床特征，并非成人LN的縮小版。①兒童LN的年發(fā)病率缺乏統(tǒng)計(jì)，SLE的年發(fā)病率歐洲（0.3～2.0）/10萬，亞洲（0.47～6.3）/10萬[3-4]，不同種族發(fā)病率不同，亞洲人為高發(fā)人群。②兒童SLE平均診斷年齡8.6～13.5歲，60%的患者在10歲后發(fā)生，35%在5～10歲之間，只有5%在發(fā)生5歲之前，不同國(guó)家不同年齡段男女比例為不同，11.9∶1～5.3∶1，年齡越小，該比例越低[5]。③不同人種腎外表現(xiàn)各有差異，發(fā)熱（60%～88%）[6]、皮膚黏膜表現(xiàn)（58%～70%）、血液系統(tǒng)異常（68%）、關(guān)節(jié)表現(xiàn)（53%～76%）、神經(jīng)系統(tǒng)如神經(jīng)精神性SLE、癲癇發(fā)作、精神病、舞蹈病和腦?。?4.5%～37%）受累為較常見的表現(xiàn)，起病和進(jìn)展均較成人危重，中重度活動(dòng)占到80%以上；少見但嚴(yán)重的表現(xiàn)可見血栓形成或者出血、自身免疫性溶血性貧血、血小板減少、肺動(dòng)脈高壓等[7-8]。④兒童SLE 腎臟累及率（50%～82%）高于成人（34%～53%）[1]，LN 的臨床腎臟表現(xiàn)可在SLE診斷后的1～5年內(nèi)出現(xiàn)，少數(shù)可在腎病綜合征診斷后多年才診斷為L(zhǎng)N，蛋白尿占96.8%，其中50%患兒表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿，血尿71.1%，浮腫70.6%，腎功能受損26.7%，半數(shù)以上有高血壓[9]，其他可表現(xiàn)白細(xì)胞尿、血尿、管型尿等。⑤腎臟病理表現(xiàn)以增殖性LN為主（＞50%），非增殖性Ⅱ/Ⅴ型LN（低于30%），半數(shù)以上可有不同程度的新月體形成（54.50%），少數(shù)（6.35%）合并血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）樣病理表現(xiàn)。狼瘡足細(xì)胞病約占LN的1%[10]，約25%的病例可出現(xiàn)腎小管間質(zhì)損傷。⑥兒童SLE與患兒生存率和腎移植后生存率低相關(guān)[11]。⑦盡管積極治療，35%的LN會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，5%～20%會(huì)在10年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎臟?。‥SRD）[12-13]。

以下情況在LN 臨床表現(xiàn)中需要特別注意：①LN 合并免疫功能異常，尤其是細(xì)胞免疫異常，CD3+CD4+T 輔助淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，可由狼瘡本身疾病活動(dòng)導(dǎo)致，如CD4+T淋巴細(xì)胞特異性自身抗體（抗淋巴細(xì)胞抗體）引起的抗原抗體反應(yīng)所致，也可能由免疫抑制劑導(dǎo)致的T 細(xì)胞生成抑制、凋亡增加[14-16]，需要審慎評(píng)估，加強(qiáng)支持治療，這兩種原因?qū)е碌闹委煼椒ú煌苯佑绊懼委熜Ч?，同時(shí)要加強(qiáng)預(yù)防機(jī)會(huì)致病菌的感染。②LN 合并血液系統(tǒng)異常，如貧血、血栓與出血、白細(xì)胞減少、血小板減少等，可能因?yàn)槎喾N因素所致，需要綜合考量，找到關(guān)鍵原因。尤其自身免疫性溶血性貧血（AIHA）與疾病活動(dòng)度相關(guān)。血栓形成的危險(xiǎn)因素包括抗磷脂抗體、炎癥、感染、高凝狀態(tài)等，出血性疾病除了免疫性血小板減少，還有繼發(fā)的狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征（lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome，LAHPS），后者為針對(duì)凝血酶原抗原的非中和性抗體形成[17]，抗原抗體免疫復(fù)合物被清除形成低凝血酶原血癥進(jìn)而有出血性表現(xiàn)的出血性疾病，可有狼瘡抗凝物陽性，PT和APTT延長(zhǎng)，混合試驗(yàn)不能糾正，凝血酶原水平降低可確診。③感染，尤其是肺部感染、皮膚感染為危險(xiǎn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，是LN死亡的主要原因。病原體包括細(xì)菌、真菌、水痘-帶狀皰疹病毒、支原體等，直接影響患兒預(yù)后，在全程治療過程中均要隨時(shí)監(jiān)測(cè)和預(yù)防，一旦出現(xiàn)積極治療。甲氧芐啶/磺胺甲噁唑（TMP-SMX）用于預(yù)防和治療肺孢子蟲肺炎，有過敏的可能，日本一項(xiàng)回顧性研究顯示，使用常規(guī)劑量的TMP-SMX 藥物過敏率為41.9%，但采用9天內(nèi)逐步增加劑量，過敏率僅為10.7%[18]。

2 診治現(xiàn)狀

2019 年和2021 年，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）分別與歐洲腎臟協(xié)會(huì)（ERA）和腎臟疾病改善全球預(yù)后組織（KDIGO）聯(lián)合發(fā)布了狼瘡腎炎管理的更新指南[19-20]。新指南就腎活檢指征、腎活檢病理解釋、治療目標(biāo)、羥氯喹劑量、增殖性和非增殖性LN的初始治療、在兒科患者和LN腎衰竭患者等內(nèi)容獲得一致性的建議。未達(dá)到一致意見的如狼瘡足細(xì)胞病的識(shí)別、類固醇劑量的不確定性、特定人群的藥物偏好和維持治療、單純Ⅴ型LN的治療、復(fù)發(fā)性LN的治療、其他藥物的選擇等仍是臨床難點(diǎn)。

2.1 LN的診斷

鑒于2019年EULAR/ACR SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的極高的靈敏度（96%）和特異度（93%）[21]，兒童SLE的診斷獲得廣泛認(rèn)可。標(biāo)準(zhǔn)提出，ANA 陽性為入圍條件，強(qiáng)調(diào)ANA陽性的必要性，在此基礎(chǔ)上，再據(jù)各臨床領(lǐng)域表現(xiàn)進(jìn)行打分，要求至少符合1 條臨床標(biāo)準(zhǔn)，在每個(gè)方面，只取最高權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)得分，總分≥10分者可診斷SLE，對(duì)于每條標(biāo)準(zhǔn)，均需要排除感染、惡性腫瘤、藥物等原因，既往符合的標(biāo)準(zhǔn)可以計(jì)分，這些標(biāo)準(zhǔn)不必同時(shí)發(fā)生。在確診為兒童SLE的基礎(chǔ)上，患兒有下列任1 項(xiàng)腎受累表現(xiàn)即可診斷為L(zhǎng)N。①尿蛋白檢查滿足以下任1項(xiàng)：1周內(nèi)3次尿蛋白定性檢查陽性，或24 h 尿蛋白定量＞150 mg，或尿蛋白/尿肌酐＞0.2 mg/mg（2016版指南[22]）或1周內(nèi)3 次尿微量白蛋白高于正常值[20]；②離心尿紅細(xì)胞＞5個(gè)/hp；③腎小球和/或腎小管功能異常；④腎穿刺病理活檢(簡(jiǎn)稱腎活檢)異常，符合LN病理改變。

2.2 腎活檢

腎活檢是確診LN的必要手段，有助于確定病理分型及評(píng)估疾病活動(dòng)性、腎小管和血管病變，排除其他原因引起的腎臟損害，指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后。2019年EULAR 指南和2021 年KDIGO 指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了腎活檢的重要性，其診斷和預(yù)后療效判斷不能被其他臨床或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)所取代。另外，腎臟活檢可以發(fā)現(xiàn)沉默的LN（silent LN，定義為尿檢正常、腎功能正常，但組織學(xué)符合LN，即無臨床癥狀的LN 患者）[23]。腎活檢亦有助于排除LN 以外的情況，如IgA腎病、糖尿病腎病、抗磷脂抗體相關(guān)腎病等。

腎活檢指征國(guó)內(nèi)采用2016版中國(guó)兒童LN指南建議[22]，即只要有疾病活動(dòng)的臨床證據(jù)、未接受過治療的患兒，應(yīng)考慮腎臟穿刺活檢明確病理類型，如治療過程中患兒出現(xiàn)不明原因的腎功能異常、疾病再次活動(dòng)且難以控制的情況則需要明確是否發(fā)生病理轉(zhuǎn)型，或因病情需要包括藥物[如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）和非甾體抗炎藥物]的潛在腎不良反應(yīng)評(píng)估、腎靜脈血栓形成、感染、高血壓控制不良和不堅(jiān)持治療，可考慮重復(fù)腎活檢。40%～76% LN 可轉(zhuǎn)型[24]，常見的是從非增殖性病變進(jìn)展到增殖性病變。因此，在基線活檢時(shí)診斷為非增殖性Ⅱ型或Ⅴ型LN的患者，出現(xiàn)與分型不符合的活動(dòng)度或難以控制的病情需重復(fù)腎活檢，調(diào)整更積極的免疫抑制治療。KDIGO 2021推薦以下2條：①24小時(shí)尿蛋白定量＞500 mg/d納入腎臟穿刺的指征；②不能用其他原因解釋的腎功能（GFR或eGFR）降低或者呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢(shì)，作為腎臟穿刺病理活檢的指征。事實(shí)上，活動(dòng)性尿沉渣，如腎小球性肉眼血尿或明顯的非均一型鏡下血尿，也應(yīng)進(jìn)行腎活檢明確病理。臨床醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)镾LE 患者臨床表現(xiàn)蛋白尿的程度和腎臟受累程度不一定平行，腎臟受累可能在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)保持沉默或無癥狀。禁忌證如出凝血異常、血小板減少有出血風(fēng)險(xiǎn)或者疾病危重?zé)o法實(shí)施的可以暫緩腎臟穿刺，等待時(shí)機(jī)再行腎活檢。如發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入終末腎期伴有腎臟萎縮明顯，則可不進(jìn)行腎活檢。

2.3 腎臟病理分型及解釋

目前采用2018年修訂的國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)2003年版[25-26]作為兒童LN病理分型的參照標(biāo)準(zhǔn)，要求活檢組織中至少有10個(gè)以上的腎小球，分為Ⅰ～Ⅵ型。還要根據(jù)活動(dòng)性（AI）/慢性化指數(shù)（CI）進(jìn)行評(píng)分，該評(píng)分可量化腎小球損傷，而腎小管間質(zhì)活性指數(shù)（TIAI）主要量化腎小管及間質(zhì)損傷。臨床醫(yī)師有必要充分了解這些指數(shù)的意義，指導(dǎo)治療決策，如AI≥11/24分提示病情重及預(yù)后不良，癥狀多且嚴(yán)重，表明LN 高度活動(dòng)，需要激素沖擊和免疫抑制劑治療，這些病變?nèi)缃?jīng)及時(shí)、適當(dāng)?shù)闹委?，病理改變可能逆轉(zhuǎn)。CI 可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)，CI 高的患者5 年腎功能保存率明顯低于CI低者，對(duì)治療的反應(yīng)性較差，若CI ≥3/12 分時(shí)，腎臟的10年存活率僅35%[26]。

另外需要注意以下特殊類型的LN：①Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型LN都涉及不可逆的腎單位丟失，從而減少腎臟壽命[13]。②狼瘡足細(xì)胞病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征；電鏡下出現(xiàn)彌漫性和嚴(yán)重的足突融合或消失（通常＞70%）；光鏡下可表現(xiàn)微小病變、系膜增生、局灶階段性腎小球硬化；免疫熒光顯微鏡下無內(nèi)皮下及上皮下免疫復(fù)合物沉積，而系膜沉積和/或增生不在診斷標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)[27]，實(shí)踐中需注意狼瘡足細(xì)胞病與免疫復(fù)合物介導(dǎo)的LN Ⅱ和Ⅲ型區(qū)別開來。③需關(guān)注血管損害，包括TMA、非炎癥性壞死性血管炎、非炎癥性血管免疫復(fù)合物沉積。

2.4 兒童LN的治療

兒童LN的治療目標(biāo)：長(zhǎng)期保護(hù)腎功能，降低慢性腎臟疾病(CKD)和腎衰竭相關(guān)的發(fā)生率和病死率，同時(shí)盡量減少藥物相關(guān)的毒副作用，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，改善生活質(zhì)量和生存率。不同病理類型LN的治療方案見表1。

表1 不同病理類型LN的治療方案

根據(jù)2016版指南[22]，兒童LN的完全緩解（CRR）是指尿蛋白/肌酐比值＜0.2 mg/mg，或24 h 尿蛋白定量＜150 mg，鏡檢尿紅細(xì)胞不明顯，腎功能正?；蚪咏＃℅FR 達(dá)到正常值±10%）。KDIGO指南中CRR 定義為在6～12 個(gè)月內(nèi)UPCR 蛋白尿降低至＜0.5 g/g，腎功能穩(wěn)定或改善（基線上下10%～15%）；部分緩解（PRR）是指在6～12 個(gè)月內(nèi)24 h尿蛋白＞降低50%，UPCR＜3 g/g；血肌酐穩(wěn)定（±25%）或改善，但未達(dá)正常水平。治療目標(biāo)最好在起始治療后6個(gè)月達(dá)到，最遲不能超過12個(gè)月。

2.4.1 關(guān)于羥氯喹

羥氯喹已被證明可以改善腎臟預(yù)后，目前認(rèn)為，除非有禁忌證，LN 患者均應(yīng)給予羥氯喹治療[28]。來自于成人的數(shù)據(jù)顯示，羥氯喹可減少?gòu)?fù)發(fā)，提高治療應(yīng)答率，延緩腎臟疾病進(jìn)展，降低抗磷脂抗體陽性患者發(fā)生心血管和血栓事件，有助于更好地保存骨量。妊娠期間羥氯喹可減少狼瘡活動(dòng)，對(duì)母體和胎兒均安全[20]。兒童治療劑量為4～6 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過每日200 mg[28]。停止羥氯喹治療的患者SLE復(fù)發(fā)和活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加。

兒童長(zhǎng)期應(yīng)用羥氯喹相對(duì)安全，不良反應(yīng)包括皮疹、皮膚色素沉著、肌肉無力、視力改變或喪失。羥氯喹視網(wǎng)膜病變比以前認(rèn)為的更常見，在治療6 年后影響0.5%，治療持續(xù)時(shí)間超過20 年時(shí)可能＞20%[29]。羥氯喹可在溶酶體中積累，引起一種病理上類似法布雷病的磷脂病，腎臟病理可見足細(xì)胞中積累多層斑馬體；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏的患者有溶血的風(fēng)險(xiǎn)；另外，羥氯喹具有心臟毒性，在高累積劑量暴露的患者中表現(xiàn)為心肌病或傳導(dǎo)異常。治療過程中注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，每6 個(gè)月對(duì)患兒進(jìn)行1 次眼科檢查（包括視敏度、眼底及視野等），一旦有眼部受損應(yīng)停藥，eGFR＜30 mL·min-1·1.73m-2的患者需調(diào)整劑量[21,29]。

2.4.2 各型LN的治療

2.4.2.1 Ⅰ/Ⅱ型LN 參考KDIGO及2016版指南，Ⅰ、Ⅱ型LN 如表現(xiàn)為非腎病范圍的蛋白尿，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用取決于腎外表現(xiàn)。Ⅰ、Ⅱ型LN 如表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿，應(yīng)加用糖皮質(zhì)激素治療，并按臨床活動(dòng)程度調(diào)整劑量和療程；如果為鏡下血尿，不需要針對(duì)腎臟的特異性免疫抑制治療。狼瘡足細(xì)胞病通常對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，超過90%糖皮質(zhì)激素單藥治療4 周內(nèi)獲得緩解，逐漸減少糖皮質(zhì)激素后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，建議維持低劑量糖皮質(zhì)激素加其他藥物，如霉酚酸類似物(MPAA)、硫唑嘌呤或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs），尤其有復(fù)發(fā)者[20]。LN Ⅱ型如果用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑（RAASi）及潑尼松均不能有效控制尿蛋白時(shí)加用CNIs。

2.4.2.2 Ⅲ/Ⅳ型LN 活動(dòng)性Ⅲ、Ⅳ型LN，無論有無Ⅴ型，初始治療糖皮質(zhì)激素加以下任意1 種治療[20]。①麥考酚酸類似物(MPAA)；②低劑量靜脈注射CTX；③貝利尤單抗和MPAA 或低劑量靜脈CTX；④多靶點(diǎn)治療：MPAA和CNIs，當(dāng)腎功能無嚴(yán)重受損(eGFR＞45 mL·min-1·1.73 m-2)。2016 版指南推薦：首選糖皮質(zhì)激素+CTX沖擊治療，嗎替麥考酚酯（MMF）次選備用，多靶點(diǎn)治療也為常用方案，增殖性LN 初始免疫抑制加聯(lián)合維持免疫抑制的總時(shí)間≥36個(gè)月[20]。

糖皮質(zhì)激素為增殖型LN 的不可或缺的基礎(chǔ)治療，而聯(lián)合其他免疫抑制劑的治療使LN 復(fù)發(fā)率更低，長(zhǎng)期腎臟存活率更高。聯(lián)合免疫抑制方案也有助于減少糖皮質(zhì)激素，從而減少其不良影響。總體原則為減少或節(jié)省糖皮質(zhì)激素累積劑量，避免突然減停，要求3～6 個(gè)月逐漸減至維持劑量[20]。使用過程中需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，包括眼壓、感染、類固醇糖尿病、股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松、高血壓等，及時(shí)干預(yù)。研究表明，糖皮質(zhì)激素治療時(shí)較低的起始劑量和更快的減少劑量可以與傳統(tǒng)劑量一樣有效[30]。

活動(dòng)性Ⅲ和Ⅳ型LN 患者，靜脈CTX 或口服可作為初始治療。靜脈CTX 治療在國(guó)內(nèi)更常用，分為標(biāo)準(zhǔn)劑量和低劑量方法。一項(xiàng)隨訪10年的（10-year Euro-Lupus Nephritis Trial）研究發(fā)現(xiàn)，低劑量（每2周1次靜脈CTX沖擊治療，劑量為500 mg共6次，稱為 Euro-Lupus 方案）和標(biāo)準(zhǔn)劑量CTX（0.5 g/m2的體表面積最多1.5 g，總共6個(gè)月，其次是每3個(gè)月1次，共2 次）效果相當(dāng)[31]。初始治療CTX 可能較MPAA具有更持久的反應(yīng)和更有利的長(zhǎng)期腎臟預(yù)后[32]。CTX 具有性腺毒性和腫瘤發(fā)生、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)限制其臨床使用。鑒于兒童需要考慮將來生育等問題，尤其是青春期的青少年患增殖性LN，MPAA為首選的初始治療。研究表明嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）與口服或靜脈注射CTX在誘導(dǎo)完全和部分腎反應(yīng)方面具有相當(dāng)?shù)亩唐诏熜33-34]，另一方面MMF 可能具有胃腸道不良反應(yīng)，在中至高劑量下可能無法耐受，而腸溶麥考酚酸（MPA）因具有更好的胃腸耐受性可替代MMF，還要注意積極預(yù)防肺孢子蟲病及其他感染。

貝利尤單抗（belimumab）是針對(duì)可溶性 B淋巴細(xì)胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）的單克隆抗體，于2011年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療SLE。2019年國(guó)內(nèi)獲批用于兒童SLE，目前該藥用于初始基礎(chǔ)治療及后期維持治療，成人研究顯示可使基線尿蛋白/肌酐比值(PCR)＜3 g/g的患者獲益，但重度蛋白尿患者仍有待研究[20]。由于缺乏兒童用藥的具體數(shù)據(jù)，目前實(shí)踐中貝利尤單抗的治療療程，具體LN不同病理類型的應(yīng)用尚不明確。

CNIs可用于初始治療時(shí)多靶點(diǎn)治療，在兒童活動(dòng)性Ⅲ/Ⅳ型LN治療中有廣泛的應(yīng)用，另外基于獲益與風(fēng)險(xiǎn)的考慮，對(duì)于足細(xì)胞損傷導(dǎo)致的高水平蛋白尿且無腎功能受損的患者可采用CNIs，有助于糖皮質(zhì)激素的快速減量，在腎功能嚴(yán)重受損的患者中使用CNIs時(shí)須謹(jǐn)慎。

其他治療，在患者不耐受、缺乏可用性和/或標(biāo)準(zhǔn)藥物成本過高的情況下，可以考慮使用硫唑嘌呤或來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等其他療法替代推薦的初始藥物，但這些替代方法可能與較差的療效相關(guān)，包括疾病發(fā)作率增加和/或藥物毒性發(fā)生率增加。對(duì)中國(guó)患者進(jìn)行的短期研究顯示，來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療LN，6 個(gè)月時(shí)腎臟反應(yīng)率70%[35-36]。需要注意，來氟米特可能導(dǎo)致出生缺陷，其消除半衰期超過2周。

2.4.2.3 維持治療 在完成初始治療后，患者應(yīng)給予MPAA維持治療，可降低LN復(fù)發(fā)，其有效性與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較低。其他二線藥物如硫唑嘌呤（AZA）、貝利尤單抗可用于維持治療。試驗(yàn)表明，貝利尤單抗可以減少SLE疾病活動(dòng)，預(yù)防復(fù)發(fā)，從而防止CKD進(jìn)展[37]。兒童需要更長(zhǎng)時(shí)間的維持治療。

2.4.2.4 Ⅴ型LN Ⅴ型LN占所有LN病例的5%～10%。10%～30%的Ⅴ型LN和腎病性蛋白尿可進(jìn)展為腎衰竭[20]，重度蛋白尿通常不會(huì)自發(fā)緩解，并且重度蛋白尿增加心血管事件的發(fā)病率并易形成血栓。初始治療可根據(jù)尿蛋白定量，非腎病范圍或低水平的蛋白尿，由腎外表現(xiàn)決定免疫抑制劑的應(yīng)用，可選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合羥氯喹加RAASi，Ⅴ型LN如表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF/MPA（合理的首選）或CTX（＜6個(gè)月）或CNIs或利妥昔單抗（RTX）或AZA。2016 版指南推薦為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合以下列任意一種免疫抑制劑，即MMF、硫唑嘌呤、CTX 或CNIs。研究顯示，潑尼松聯(lián)合CTX(60%)或潑尼松聯(lián)合CSA(84%)比與單獨(dú)使用潑尼松(27%)具有更高的緩解率，CTX維持緩解的時(shí)間比CNIs更長(zhǎng)[38]。

2.4.2.5 難治性LN 對(duì)于經(jīng)過積極一線治療未達(dá)緩解的難治性LN，建議分析患者藥物使用過程中是否存在依從性差的問題，檢測(cè)血漿藥物濃度，必要時(shí)重復(fù)活檢明確疾病活動(dòng)情況。對(duì)于持續(xù)活動(dòng)的LN患者，新型生物制劑如RTX、貝利尤單抗可作為備選方案。

2.4.2.6 腎臟替代治療 兒童LN替代治療可考慮腎移植或血液透析、腹膜透析等方式，腎移植有更好的生存率。成人研究顯示，腎移植后的結(jié)局與因其他腎臟病導(dǎo)致腎衰竭的患者相似，移植患者的死亡率低于繼續(xù)透析的狼瘡患者[39]，成人的結(jié)果顯示透析時(shí)間越短，患者的臨床效果越好，只要疾病靜止，就可以進(jìn)行移植[20]。但兒童LN 腎移植的結(jié)局缺乏數(shù)據(jù)支持，Mai等[40]利用國(guó)家器官移植網(wǎng)絡(luò)（OPTN）數(shù)據(jù)庫(kù)比較了2000年至2017年期間457例2～21歲SLE 患者與非SLE 腎小球和非腎小球腎臟疾病患者的腎移植結(jié)果，發(fā)現(xiàn)LN 的患者和異體腎移植生存率降低，1 年內(nèi)急性排斥風(fēng)險(xiǎn)更高。Gipson 等[41]總結(jié)了美國(guó)器官共享聯(lián)合登記網(wǎng)1987 年至1997 年期間接受首次腎移植的254例1～21歲患者，兒童狼瘡患者在腎移植后較其他器官移植患兒的生存率低。該研究顯示腎臟移植結(jié)局與透析時(shí)間長(zhǎng)短無相關(guān)性，與成人結(jié)果不太一致。國(guó)內(nèi)無大樣本兒童LN移植的臨床數(shù)據(jù)，待更多的研究結(jié)果來確認(rèn)。雖然狼瘡活動(dòng)在腎衰竭后趨于減少，但患者仍可能發(fā)作，因此需要定期監(jiān)測(cè)。同種異體腎臟移植后LN 可復(fù)發(fā)，但風(fēng)險(xiǎn)較低，排斥反應(yīng)導(dǎo)致的移植物失功遠(yuǎn)比LN復(fù)發(fā)導(dǎo)致的移植物失功更常見?？沽字贵w陽性患者可能經(jīng)歷透析血管通路凝血或同種異體移植血栓形成，需要預(yù)防性抗凝[42]。

3 兒童LN預(yù)后

自20 世紀(jì)80 年代以來，兒童LN 的預(yù)后大大改善，患兒5年生存率從83%提高到91%，SLE兒童的ESKD 發(fā)生率從20 世紀(jì)70 年代的50%降低到1990年的不到10%，10年腎臟生存率可達(dá)81%～98%[11]。與預(yù)后不良相關(guān)的因素包括：①基線時(shí)大量蛋白尿；②基線時(shí)eGFR水平降低；③起病年齡≤12 歲男性；④復(fù)發(fā)；⑤初始誘導(dǎo)治療后未緩解；⑥LN未及時(shí)診斷和未得到充分恰當(dāng)?shù)闹委?，不能?jiān)持治療或自行隨意停藥；⑦攜帶APOL1風(fēng)險(xiǎn)基因；⑧抗磷脂抗體陽性是LN患兒進(jìn)展至ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與死亡相關(guān)的因素為感染和心血管事件。預(yù)后良好的指標(biāo)：＜18歲兒童，治療后達(dá)完全緩解。

4 結(jié)語

兒童LN具有起病相對(duì)危重、進(jìn)展兇險(xiǎn)表現(xiàn)，易合并嚴(yán)重感染，威脅患兒生命，診斷較大程度依賴腎臟病理，治療還存在較多問題，新型生物制劑的應(yīng)用為L(zhǎng)N 更好的治療提供選項(xiàng)，臨床醫(yī)師、患兒、家長(zhǎng)在治療過程中均為治療效果及長(zhǎng)期生存的重要變量，臨床醫(yī)師還需關(guān)注患兒的生活質(zhì)量和心理健康，改善治療和隨訪的依從性。

未來需要解決的治療方面問題：①如何快速安全地減少糖皮質(zhì)激素，探索規(guī)范的適合兒童的方法；②探索并確定LN 活動(dòng)或復(fù)發(fā)的預(yù)警生物標(biāo)志物；③新型生物制劑對(duì)兒童各型LN治療的有效性。