非小細(xì)胞肺癌靶向治療固定劑量持續(xù)給藥模式的利與弊

馬進(jìn)安，吳元強(qiáng)*，馬弋然，顏苗（.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤科，長(zhǎng)沙 400；.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)系，湖南 衡陽 400；.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 400）

惡性腫瘤的治療模式為綜合治療，其方法包括傳統(tǒng)的外科手術(shù)、放射治療（放療）、化學(xué)治療（化療）、靶向治療、免疫治療、微環(huán)境調(diào)節(jié)劑（多靶點(diǎn)抗血管生成藥物）等，需要根據(jù)腫瘤分期以及患者的身體狀況等因素綜合評(píng)估，選擇合理的組合方式進(jìn)行治療，并在病情變化過程中適當(dāng)調(diào)整治療策略。因此，精準(zhǔn)治療和個(gè)體化治療尤為重要，此決策過程最好由MDT（multi-disciplinary Treatment）團(tuán)隊(duì)完成。精準(zhǔn)治療是指通過新的基因檢測(cè)技術(shù)分析腫瘤基因突變信息，依據(jù)個(gè)人基因信息為癌癥患者制訂個(gè)體化的治療方案和其他聯(lián)合治療方案[1]。我國(guó)專家對(duì)精準(zhǔn)治療的定義進(jìn)行了升華，認(rèn)為是集合現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法，科學(xué)認(rèn)識(shí)人體機(jī)能和疾病本質(zhì)，以最有效、最安全、最經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療服務(wù)獲取個(gè)體和社會(huì)健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)范疇[2]。

精準(zhǔn)治療主要包括靶向治療，其藥物一般指專門針對(duì)惡性腫瘤驅(qū)動(dòng)突變?cè)O(shè)計(jì)研發(fā)的小分子抑制劑，較傳統(tǒng)化療藥物高效低毒，其出現(xiàn)是腫瘤藥物治療史上里程碑式的事件，但其繼發(fā)性耐藥仍然不可避免。伊馬替尼由瑞士諾華公司開發(fā)，是全球第一個(gè)上市的靶向治療藥物，為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要阻斷BCR-ABL、c-Kit蛋白活性，2000年首先獲批用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，2002年獲批治療不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。伊馬替尼的成功極大地帶動(dòng)了各種TKI藥物的研發(fā)。第二個(gè)靶向治療藥物則為針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的TKI吉非替尼，由英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)，于2003年上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。EGFR突變的發(fā)現(xiàn)同樣給東亞人NSCLC的治療帶來了革命性的改變。NSCLC仍然是世界范圍內(nèi)致死率最高的惡性腫瘤，研發(fā)投入較多，針對(duì)EGFR突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合等各種靶點(diǎn)的TKI類藥物發(fā)展迅速，上市了多種靶向藥物。

靶向藥物的治療靶點(diǎn)精準(zhǔn)，毒副作用明顯低于傳統(tǒng)化療藥物，但其給藥劑量卻沿襲了傳統(tǒng)化療“the more the better”的理念，采用接近于最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）的固定劑量給藥模式，持續(xù)至患者不能耐受或疾病進(jìn)展。靶向治療固定劑量持續(xù)給藥模式最大的好處就是臨床使用方便，但其不合理性未得到應(yīng)有的重視。就NSCLC來說，目前靶向治療固定劑量持續(xù)給藥模式存在的弊端主要集中在藥物劑量不精準(zhǔn)帶來的療效受損、遠(yuǎn)期安全性和藥物經(jīng)濟(jì)性方面。

因此，筆者剖析了NSCLC靶向治療固定劑量給藥模式的弊端，以期為優(yōu)化臨床治療劑量、更好地踐行個(gè)體化治療提供思路。

1 靶向治療現(xiàn)行劑量給藥的合理性分析

靶向治療固定劑量持續(xù)給藥模式是否合理，一直是臨床醫(yī)師和藥師糾結(jié)的問題。中南大學(xué)周宏灝院士研究發(fā)現(xiàn)肝藥酶表型不同的患者，其藥物代謝與藥效也是不同的，臨床最好根據(jù)不同的遺傳學(xué)表型選擇不同的藥物和劑量[3]。其實(shí)東西方人群最顯著的遺傳學(xué)差異是乙醛脫氫酶2（ALDH2）的基因多態(tài)性，導(dǎo)致的典型表現(xiàn)就是“亞洲紅”（Asian Flush），ALDH2顯著影響人體肝臟的解酒與解毒功能[4]。東亞人群40%～45%為ALDH2突變型，而西方人群僅約5%為突變型，說明不同人種之間的遺傳學(xué)差異顯著，對(duì)藥物的反應(yīng)也不同。即使人種相同，患者個(gè)體之間的體重、體表面積也存在較大差異，因此，所有患者均采用同一固定劑量給與靶向治療藥物是欠合理的。

傳統(tǒng)化療藥毒副作用明顯，其劑量按體表面積給藥或體重計(jì)算，包括口服化療藥，這是普遍接受的給藥模式。真實(shí)世界中，多數(shù)中國(guó)醫(yī)師認(rèn)為參考國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)患者化療、放療的耐受性要相對(duì)低于西方人，這可能與體質(zhì)、ALDH2的基因多態(tài)性等多種因素有關(guān)。西方人體重明顯大于東亞人，美國(guó)成年人平均體重男性為89 kg、女性為80 kg[5]，而中國(guó)人平均體重男性為66.2 kg、女性為57.3 kg[6]。由此可見，參照體表面積或體重給藥的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，靶向治療固定劑量持續(xù)給藥導(dǎo)致中國(guó)人較西方人靶向藥物單位治療劑量更高，治療強(qiáng)度更大。綜合分析，中國(guó)人靶向治療藥物和西方人相比可能“過量”了，日本、韓國(guó)等東亞國(guó)家數(shù)據(jù)的參考性要優(yōu)于西方，當(dāng)然，最可靠的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是參照中國(guó)人自己的藥理及療效數(shù)據(jù)來制訂。

2 EGFR-TKIs固定劑量給藥模式的疑點(diǎn)

2.1 EGFR-TKIs初始治療增量不增效，副作用較大者減量反而增效

吉非替尼的常規(guī)使用劑量為250 mg·d-1，小樣本回顧性分析顯示，吉非替尼250 mg初始治療EGFR基因突變陽性EGFRm+NSCLC的患者，增加劑量至500 mg并不能延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（PFS）以及總生存期（OS），其中位無進(jìn)展生存期（mPFS）（14.37個(gè)月vs10.50個(gè)月）、中位總生存期（mOS）（28.47個(gè)月vs18.33個(gè)月）隨著劑量的增加反而縮短[7]。AURA研究中，80 mg·d-1vs160 mg·d-1奧希替尼一線治療EGFRm+晚期及轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，mPFS為22.1個(gè)月vs19.3個(gè)月，大劑量患者的mPFS絕對(duì)值反而略小[8]。由此可見，吉非替尼、奧希替尼初治時(shí)增加劑量可能會(huì)因副作用增加而抵消PFS獲益。EGFR-TKIs靶向治療晚期NSCLC，初始治療時(shí)在安全治療窗范圍內(nèi)選擇可耐受的較大劑量不提高療效，甚至降低療效。

NEJ002 研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，不能耐受吉非替尼250 mg qd的晚期NSCLC患者調(diào)整為250 mg qod后，減量組的mPFS為11.8個(gè)月，mOS為32.7個(gè)月，優(yōu)于未減量組的9.9個(gè)月和25.3個(gè)月[9]。一項(xiàng)回顧性分析也顯示，因吉非替尼毒性而減量的患者其預(yù)后明顯優(yōu)于一直口服標(biāo)準(zhǔn)劑量250 mg的患者，其mPFS為14.0個(gè)月vs10.6個(gè)月，mOS為54.5個(gè)月vs29.6個(gè)月[10]。二代EGFR-TKI因?yàn)槠浞篍GFR靶點(diǎn)及不具備突變選擇性，副作用較大，阿法替尼的臨床研究顯示，49%的患者因?yàn)槠涠靖弊饔眯枰獪p量[11]，而ARCHER1050國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究顯示，超過 60%的患者因?yàn)檫_(dá)可替尼的毒副作用需要減量[12]，這說明其選擇的Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）過高，最后則導(dǎo)致藥品上市說明書的劑量過高，由此可見化療時(shí)代“the more the better”的指導(dǎo)思想存在問題。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)可替尼減量至 30 mg·d-1甚至15 mg·d-1的患者與一直口服45 mg·d-1未減量的患者比較，其客觀緩解率（ORR）相似（79.3%vs74.9%），mPFS為16.6個(gè)月vs14.7個(gè)月，mOS達(dá)37個(gè)月，顯著優(yōu)于未減量患者的22個(gè)月[12]。以上研究數(shù)據(jù)說明EGFRm+NSCLC患者因?yàn)槎靖弊饔脺p量反而增加遠(yuǎn)期療效，延長(zhǎng)OS。所以，晚期NSCLC目前EGFR-TKIs的使用劑量欠合理，亟待進(jìn)一步優(yōu)化。

2.2 EGFR-TKI初治時(shí)減量未必減效，繼發(fā)性耐藥后再加量治療仍有效

小樣本研究發(fā)現(xiàn)，超低劑量的厄洛替尼25 mg·d-1（1/6說明書劑量）初始治療EGFRm+NSCLC的ORR為71.5%，mPFS為17.0個(gè)月，而厄洛替尼150 mg·d-1的OPTIMAL 研究ORR為82.9%，PFS為13.7個(gè)月，EURTAC研究ORR為 55.0%，PFS為9.7個(gè)月[13]。此結(jié)果提示厄洛替尼初始治療時(shí)起始低劑量并不會(huì)降低ORR與mPFS，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。然而，上市后藥物的劑量?jī)?yōu)化，主要依靠臨床醫(yī)師和藥師主導(dǎo)的研究者發(fā)起的臨床研究，但一般很難獲得研發(fā)廠家的充分支持，難以進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究，導(dǎo)致研究結(jié)果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)較低，難以進(jìn)入指南或者規(guī)范以指導(dǎo)廣大的基層醫(yī)師與患者。厄洛替尼的低劑量起始治療方案能否推廣到其他EGFR-TKIs有待進(jìn)一步探索。

吉非替尼常規(guī)劑量繼發(fā)性耐藥后再加量治療仍有效。20例吉非替尼常規(guī)劑量250 mg初始治療的PFS大于6個(gè)月的晚期NSCLC患者，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）后再按 375 mg·d-1→PD→500 mg·d-1→PD→625 mg·d-1→PD→750 mg·d-1→PD→875 mg·d-1→PD→1000 mg·d-1漸進(jìn)模式加量給藥，疾病控制率（DCR）可達(dá)65%，耐藥后加量治療可繼續(xù)再獲9.1個(gè)月的總PFS，不良反應(yīng)僅為輕度皮疹與腹瀉?？梢姵Ｒ?guī)劑量EGFR-TKI耐藥后通過增加劑量可以獲得腫瘤再次控制甚至部分緩解[14]。目前NCCN指南和CSCO指南對(duì)于第三代EGFR-TKIs治療耐藥后緩慢進(jìn)展的患者，也推薦原EGFR-TKIs的繼續(xù)治療[15]。

2.3 三代EGFR-TKIs劑量與治療模式的優(yōu)化潛力

三代EGFR-TKIs選擇性抑制EGFR突變激酶，對(duì)野生型抑制活性較弱，毒性更小，目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批的包括奧希替尼（osimertinib）、阿美替尼（almolertinib）、伏美替尼（furmonertinib）。雖然沒有頭對(duì)頭直接比較的研究，但間接比較發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)阿美替尼、伏美替尼療效不劣于進(jìn)口的奧希替尼（二線治療PFS 10.1個(gè)月vs12.3個(gè)月vs9.6個(gè)月；一線治療PFS 18.9個(gè)月vs19.3個(gè)月vs20.8個(gè)月），安全性卻更好[16-18]?；诎邢蛑委熕幬镌谕砥?NSCLC 應(yīng)用和研究中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象及問題，如何選擇合適的初始治療劑量，如何確定合理的給藥模式，值得探索。如何優(yōu)化當(dāng)今的固定劑量給藥模式，延長(zhǎng) EGFR-TKIs 單藥一線治療的有效控制時(shí)間是獲得更長(zhǎng)OS的突破點(diǎn)。三代EGFR-TKIs是目前治療EGFRm+晚期NSCLC的主流選擇，下面筆者以阿美替尼的研究數(shù)據(jù)考量其Ⅱ期推薦劑量（RP2D），并分析其給藥模式是否可以優(yōu)化。

阿美替尼Ⅰ期臨床研究的劑量遞增試驗(yàn)和擴(kuò)展期研究數(shù)據(jù)見表1[19]。擴(kuò)展期研究發(fā)現(xiàn)55 mg、110 mg、220 mg三個(gè)劑量組之間ORR差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最終選擇110 mg作為RP2D進(jìn)一步研究。阿美替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)（APOLLO）中，110 mg二線治療安全性和耐受性良好，89.8%的受試者發(fā)生了至少一次不良事件（adverse event，AE），3級(jí)以上研究藥物相關(guān)AE發(fā)生率為18.0%，7.8%的受試者發(fā)生與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）[20]。而阿美替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AENEAS）中[17]，110 mg劑量一線治療的受試者中高達(dá)98.6%的人發(fā)生了至少一次AE，3級(jí)以上AE發(fā)生率為36.4%，22.0%的受試者發(fā)生至少一次SAE，5例受試者（2.3%）出現(xiàn)死亡。Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)阿美替尼的毒副作用較Ⅱ期有所增加，可能與二線患者曾使用過一代、二代EGFR-TKIs導(dǎo)致其耐受性更好，以及與Ⅲ期研究中阿美替尼的更長(zhǎng)程一線使用有關(guān)。

阿美替尼Ⅰ期研究數(shù)據(jù)顯示EGFR-TKIs并不是劑量越高ORR越高，選擇低劑量的55 mg作為RP2D也是可行的。盡管阿美替尼毒副作用相對(duì)較小，但長(zhǎng)程使用時(shí)相關(guān)毒副作用會(huì)有所增加，尚需要臨床重視。眾所周知，藥物低劑量起始逐漸加量可以明顯提高患者的耐受性，這種策略在非腫瘤慢性病患者初始治療用藥時(shí)經(jīng)常使用。如果打破當(dāng)前的固定劑量給藥模式，創(chuàng)新性采用動(dòng)態(tài)給藥模式，如阿美替尼55 mg→PD→110 mg→PD→220 mg的劑量漸進(jìn)遞增模式給藥，理論上毒副作用更小，患者可更好地耐受，總的單藥治療有效控制時(shí)間獲得延長(zhǎng)。

3 ALK-TKIs固定劑量給藥的疑點(diǎn)

固定劑量給藥模式的弊端在ALK-TKI靶向治療ALK+晚期 NSCLC 時(shí)也同樣存在，而且更為明顯。ASCEND-8 研究比較了色瑞替尼 450 mg·d-1（與食物同服）和 750 mg·d-1（空腹）治療ALK+晚期 NSCLC的療效，450 mg·d-1組的mPFS為17.6個(gè)月，顯著長(zhǎng)于750 mg·d-1組的6.7個(gè)月，且副作用明顯減少[21]。目前色瑞替尼的說明書已經(jīng)調(diào)整為 450 mg·d-1，與食物同服。一項(xiàng)回顧性研究色瑞替尼治療 ALK+晚期NSCLC的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，19例患者分別口服300vs450vs600vs750 mg·d-1，其ORR分別為100%vs50%vs50%vs33%，DCR分別為100%vs67%vs50%vs67%，劑量越大，ORR與DCR越差[22]。

基于藥品輔料十二烷基硫酸鈉（SLS）安全標(biāo)準(zhǔn)在世界不同地區(qū)間的差異性，ALK-TKI阿來替尼治療ALK+晚期NSCLC，其日本說明書推薦劑量為300 mg bid [受限于SLS而并非阿來替尼的劑量限制性毒性（DLT）]，而包括中國(guó)在內(nèi)的其他國(guó)家的說明書均推薦600 mg bid。全球范圍內(nèi)開展的ALEX研究（除日本）阿來替尼600 mg bid組的 mPFS為34.8個(gè)月（INV）[23]，基于日本人群的J-ALEX臨床研究阿來替尼 300 mg bid組的mPFS 為34.1個(gè)月（BIRC）[24]，日本真實(shí)世界回顧性研究數(shù)據(jù)顯示阿來替尼300 mg bid的mPFS為 40.1個(gè)月[25]。由此可見，阿來替尼300 mg bid 的療效并不劣于600 mg bid。醫(yī)療費(fèi)用對(duì)患者家庭和整個(gè)社會(huì)來說是一個(gè)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這意味著靶向治療必然要考慮成本效益。在非劣效的基礎(chǔ)上，較低劑量由于直接成本下降，肯定更具成本效益。此外，較低劑量帶來更小的毒性，減少了后續(xù)治療和住院，從而減少了間接成本，使阿來替尼300 mg bid的給藥劑量更具成本效益。

4 其他靶向藥物給藥模式的疑點(diǎn)

K-Ras突變是NSCLC常見的基因突變，2021年5月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了首個(gè)治療K-Ras（p.G12C）基因突變型 NSCLC的靶向藥物Sotorasib（索托拉西布）上市[26]。雖然FDA 批準(zhǔn)的為高劑量960 mg，但其臨床研究數(shù)據(jù)顯示低劑量組和高劑量組在藥物暴露量、目標(biāo)靶點(diǎn)飽和度和ORR方面表現(xiàn)相似，因此FDA明確要求在藥品上市后繼續(xù)開展相關(guān)試驗(yàn)，研究低劑量是否也具有相似的臨床效果。其研發(fā)公司安進(jìn)（AMGEN）在2022年啟動(dòng)了臨床研究，以探索Sotorasib 960 mg qdvs240 mg qd的療效差異。批準(zhǔn)Sotorasib上市的同時(shí)要求再開展劑量選擇的臨床試驗(yàn)，說明美國(guó) FDA 專家已開始重視靶向藥物的劑量?jī)?yōu)化。

5 NSCLC靶向治療的未來

靶向藥物的問世是腫瘤治療史上的里程碑事件，但同時(shí)帶來了一系列挑戰(zhàn)傳統(tǒng)化療時(shí)代思維的問題。“the more the better”的劑量選擇理念可能并不適用于靶向治療，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)有限，劑量增加至一定水平后并不能再繼續(xù)增強(qiáng)抗腫瘤活性。而且靶向藥物往往需要長(zhǎng)期使用，一些劑量限制性毒性經(jīng)過多個(gè)周期使用后才會(huì)出現(xiàn)，而R2PD只能反映靶向藥物短期使用的耐受性，不能充分反映長(zhǎng)期使用的安全性，因此將最大耐受劑量作為R2PD不一定適合長(zhǎng)程使用。

因腫瘤異質(zhì)性的天然存在以及腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化潛能，其原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥無法避免。繼發(fā)性耐藥是腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物刺激、生存環(huán)境改變的一種適應(yīng)性進(jìn)化，其機(jī)制分為生物學(xué)耐藥和藥理學(xué)耐藥，前者包括靶基因的二次突變、旁路信號(hào)代償及改變、下游通路中的信號(hào)異常、組織學(xué)變化等，后者包括劑量不足、吸收和新陳代謝異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透不良和顱內(nèi)治療失敗等[27]。從腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性進(jìn)化和哲學(xué)的層面來考慮，靶向治療固定劑量持續(xù)給藥模式應(yīng)該與傳統(tǒng)慢性病的控制不同，不宜過分追求長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，間歇給藥模式的適當(dāng)“藥物假期”也許更有利于腫瘤群體的穩(wěn)定以及藥物壓力下的耐藥進(jìn)化[28]。為了突破耐藥的關(guān)卡，可針對(duì)繼發(fā)性耐藥機(jī)制研發(fā)新藥，這是目前的主流策略，但由于耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，此路困難重重；其次，也可聯(lián)合其他傳統(tǒng)治療策略增效。針對(duì)目前固定劑量給藥模式的弊端，如何在中國(guó)人NSCLC靶向治療的療效上突破瓶頸，挖掘適合中國(guó)人的更新的理念，如按體表面積/體重給藥、聯(lián)合其他治療策略、下調(diào)藥物初始治療劑量、創(chuàng)新動(dòng)態(tài)給藥模式、引入靶向治療繼發(fā)性耐藥預(yù)防概念等。

5.1 按體表面積/體重給藥策略

精準(zhǔn)治療不僅要求基于基因檢測(cè)分析的靶點(diǎn)精準(zhǔn)，劑量精準(zhǔn)同樣重要，尤其是中國(guó)人群。從傳統(tǒng)的化療到靶向治療，劑量方面靶向治療沿襲了化療的“the more the better”策略，但卻為了給藥方便采用了不精準(zhǔn)的固定劑量模式，放棄了傳統(tǒng)的按體表面積/體重精準(zhǔn)給藥的模式。這是一個(gè)比較容易解決的問題，可以回顧性分析已經(jīng)上市的靶向治療藥物的臨床研究數(shù)據(jù)來驗(yàn)證是否合理。真實(shí)世界中臨床醫(yī)師則是根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和毒副作用進(jìn)行減量調(diào)整或是相應(yīng)的變通調(diào)整。其實(shí)最簡(jiǎn)單的做法是初始治療時(shí)按體重進(jìn)行分檔，如以45 kg（女性）/50 kg（男性）進(jìn)行劃線，低者采用阿美替尼55 mg·d-1，高者采用110 mg·d-1，此用法類似于日本口服化療藥替吉奧以體表面積1.25/1.5 m2為標(biāo)準(zhǔn)分為三個(gè)檔次給藥。

5.2 聯(lián)合傳統(tǒng)治療策略

傳統(tǒng)的化療、放療、微環(huán)境調(diào)節(jié)劑與EGFRTKIs的抗癌作用機(jī)制完全不同，靶向治療與它們的聯(lián)合治療理論上可以增效，并已經(jīng)取得一定的臨床研究進(jìn)展[29-31]，但這種聯(lián)合治療帶來的毒副作用也更為明顯。直接的“1+1”聯(lián)合模式可以提高ORR、PFS等近期療效指標(biāo)，但對(duì)于遠(yuǎn)期療效OS來說尚未完全確立，而且明顯增加安全性問題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；诙靖弊饔玫目紤]，打破常規(guī)，“0.75+0.75”“0.75+0.5”“0.5+0.5”等的聯(lián)合模式值得探索。但EGFR-TKIs與PD-1單抗免疫治療的聯(lián)合在安全性上遭遇了“滑鐵盧”，奧希替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療，其間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率達(dá)到了34%[32]。理論上EGFR-TKIs靶向治療可提高ORR，PD-1單抗免疫治療可提高OS，但現(xiàn)實(shí)中的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合卻不盡如人意。脫離藥物的使用劑量談毒性顯然不可取，“0.75+0.25”的聯(lián)合模式可否打破桎梏值得思量。

5.3 下調(diào)靶向藥物初始治療劑量策略

肺癌TKI類藥物劑量治療窗比較大，Ⅰ、Ⅱ期NSCLC臨床數(shù)據(jù)顯示隨著TKIs劑量的不斷增加，ORR出現(xiàn)不升反降的異?，F(xiàn)象。NSCLC 靶向藥物初始治療時(shí)選擇合適的劑量非常重要，可使其在保障不降低療效的前提下，既減少了毒副作用，又節(jié)約了醫(yī)療成本。與傳統(tǒng)化療的結(jié)果相反，靶向藥物給藥時(shí)合理選擇低劑量起始治療 NSCLC似乎更有利于延長(zhǎng)患者的PFS與OS，這是抗腫瘤治療的最終目的。由此可見，TKIs有著降低起始治療劑量的空間，值得進(jìn)一步探索。

5.4 創(chuàng)新動(dòng)態(tài)給藥模式策略

既然靶向藥物治療固定劑量持續(xù)給藥模式存在不合理性，那么動(dòng)態(tài)給藥模式就值得探索。從ARCHER1050等研究結(jié)果來看，緣于毒副作用等安全性問題，被動(dòng)下調(diào)治療劑量的患者生存獲益顯著。NSCLC的EGFR-TKIs治療一般在2～3個(gè)月進(jìn)入平臺(tái)期，ALK-TKIs一般在6個(gè)月左右達(dá)穩(wěn)態(tài)，腫瘤難以持續(xù)縮小，臨床醫(yī)師和藥師能否化被動(dòng)為主動(dòng)，在療效達(dá)穩(wěn)態(tài)后主動(dòng)下調(diào)維持劑量。例如培美曲塞聯(lián)合鉑類雙藥化療治療肺癌4個(gè)周期后，主動(dòng)改為單藥培美曲塞維持治療，甚至延長(zhǎng)培美曲塞的間隔時(shí)間。靶向藥物的負(fù)荷劑量+維持劑量給藥模式與化療的足量+單藥維持給藥模式異曲同工，理論上可延長(zhǎng)患者PFS甚至OS。

EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥時(shí)，幾乎均伴隨著藥理學(xué)耐藥，通過再加量可在一定程度上突破耐藥，初始治療采用低劑量也為繼發(fā)性耐藥后在安全治療窗范圍內(nèi)漸進(jìn)倍增加量治療提供了可能。鑒于EGFR-TKIs、ALK-TKIs前期臨床研究中的ORR高效性，直接低劑量起始并持續(xù)給藥，臨床復(fù)診療效評(píng)估出現(xiàn)腫瘤體積緩慢增大或者血液ctDNA升高而未達(dá)到疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，予以劑量漸進(jìn)倍增給藥模式治療，極大可能會(huì)延長(zhǎng)TKIs的單藥控制時(shí)間，也就意味著延長(zhǎng)PFS甚至OS。

5.5 引入繼發(fā)性耐藥的預(yù)防概念

EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥是必然事件，本團(tuán)隊(duì)于2014年提出過繼發(fā)性耐藥的預(yù)防概念及對(duì)策[33]?！吧厢t(yī)治未病”是傳統(tǒng)中醫(yī)藥的理念精髓，NSCLC患者氣陰兩虛、熱毒郁結(jié)是其主要病機(jī)，中醫(yī)治療的治則主要是益氣養(yǎng)陰。在真實(shí)臨床實(shí)踐中，本團(tuán)隊(duì)的“益氣養(yǎng)陰抗突變”復(fù)方與NSCLC的EGFR-TKI靶向治療同時(shí)使用，具有一定的臨床獲益[34]。

6 小結(jié)與展望

靶向治療藥物是實(shí)施精準(zhǔn)治療概念的主要藥物，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，以個(gè)體化精準(zhǔn)治療理念為指導(dǎo)，力求最有效、最安全、最經(jīng)濟(jì)的目標(biāo)。醫(yī)師與藥師基于臨床觀察及經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的特殊問題，需要開展臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，任重道遠(yuǎn)。研發(fā)廠家對(duì)有效性和自身的經(jīng)濟(jì)效益最為重視，藥品上市為第一要?jiǎng)?wù)，安全性次之，不愿投入過多的經(jīng)濟(jì)力量支持臨床的劑量與療效優(yōu)化研究。作為代表國(guó)家審批管理藥品的國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），在監(jiān)管的同時(shí)，希望跳出傳統(tǒng)思維的框架，創(chuàng)造性地提出符合中國(guó)人種與民族特性的標(biāo)準(zhǔn)，比如要求阿來替尼在中國(guó)的上市研究設(shè)置300 mg bid的劑量組。如果NMPA能夠要求申辦方的靶向治療藥物上市研究，提供額外的或自行分析基于體表面積/體重的劑量強(qiáng)度與療效數(shù)據(jù)的相關(guān)性，則更具中國(guó)特色。國(guó)家醫(yī)保在中國(guó)醫(yī)療改革中的作用越來越重要，在DRG付費(fèi)全面鋪開的大背景下，參與并支持臨床醫(yī)師和藥師開展具有中國(guó)特色的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究至關(guān)重要，也是管理上的創(chuàng)新。中國(guó)靶向藥物的精準(zhǔn)治療還需要NMPA、國(guó)家醫(yī)保、臨床醫(yī)師和藥師的共同努力。