13例PD-1抑制劑致免疫性肺炎病例分析

程晟，溫愛萍，董怡文，余俊先，李哲，李新剛（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥學部，北京 100050）

程序性死亡受體1（PD-1）是一種由T細胞、B細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞表達的受體。PD-1與其配體程序性死亡-配體1（PD-L1）結合可直接抑制腫瘤細胞的凋亡，促進外周效應T細胞耗竭，同時促進效應T細胞轉變成調節(jié)性T細胞[1-2]。PD-1抑制劑作為一種新的腫瘤治療方式已顯示出了巨大的優(yōu)勢和潛力。但PD-1抑制劑可以導致免疫相關不良反應，主要包括皮膚、肺、內分泌、血液、肝臟、腎臟、肌毒性等。研究數(shù)據(jù)表明，PD-1抑制劑導致所有級別的免疫性肺炎發(fā)生率為3.6%，重癥肺炎發(fā)生率為1.1%[3-4]。免疫相關性肺炎可以造成治療的中斷，甚至威脅患者生命，需要臨床醫(yī)務人員予以重視。筆者總結了我院近4年確診免疫性肺炎的出院患者，對病例臨床特點和藥學監(jiān)護點進行了分析，以期為醫(yī)師和藥師開展用藥安全管理工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院2019年1月1日—2022年12月31日期間診斷為免疫性肺炎的出院患者。納入標準：病程中使用過PD-1抑制劑；診斷為免疫相關性肺炎且隨訪3個月以上者；病歷資料齊全。排除標準：使用PD-1抑制劑前診斷為間質性肺炎者。

查閱患者病歷，詳細記錄患者基本情況、臨床診斷、既往病史、PD-1抑制劑具體品種、用法用量、并用抗腫瘤藥物、臨床癥狀、影像學檢查（胸部CT）、實驗室檢查（確診時血氧分壓）及預后情況等。分析病例特點和藥學監(jiān)護要點。

1.2 藥品不良反應關聯(lián)性評價標準

使用國家藥品不良反應監(jiān)測中心制訂的因果判斷準則評價因果關系。具體為：① 用藥與藥品不良反應（ADR）/藥品不良事件（ADE）的出現(xiàn)有無合理的時間關系?② 反應是否符合該藥已知的ADR類型?③ 停藥或減量后，反應是否消失或減輕?④ 再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣ADR/ADE?⑤ADR/ADE是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。①②③④是，⑤否，評價為肯定；①②③是，④未再次使用，⑤否，評價為很可能；①②③存疑，④未再次使用，⑤否，評價為可能。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。

2 結果

2.1 基本情況

共納入使用PD-1抑制劑后診斷為免疫性肺炎的患者13例，其中男性11例，女性2例。平均年齡為（65.77±8.33）歲。原發(fā)病方面，所有患者均為實體器官腫瘤，其中非小細胞肺癌6例，小細胞肺癌1例，原發(fā)性肝癌3例，食道癌1例，胃癌1例，直腸癌1例。

既往病史方面，4例患者合并有兩種慢性疾病，8例患者患有1種慢性疾病，1例患者既往體健。并發(fā)癥包括：肺氣腫（3例），慢性支氣管炎（2例），糖尿?。?例），高血壓（4例），慢性乙型肝炎（2例），慢性阻塞性肺疾病（1例），腎透明細胞癌（1例）。

2.2 免疫性肺炎的臨床特點

藥品不良反應關聯(lián)性評價結果：3例為可能，10例為很可能。最常見的誘發(fā)藥物為卡瑞利珠單抗，共6例。13例患者從開始使用PD-1抑制劑治療到確診免疫性肺炎時間，最長為11個周期，最短為首次用藥后即出現(xiàn)相應癥狀，平均為（5.15±2.80）周期?；颊咧髟V主要為喘憋，共6例，占46.15%；咳嗽及咳痰的3例，占23.08%；沒有明顯主觀癥狀的5例，38.46%。實驗室檢查方面，7例患者血氣分析示低氧血癥，占53.85%；5名患者未行血氣分析。影像學檢查方面，以雙肺多發(fā)磨玻璃影為主，共12例，占92.31%。具體見表1。

表1 13例免疫性肺炎的臨床特點Tab 1 Clinical characteristics of 13 of immune-related pneumonia

2.3 治療及轉歸

所有患者均予糖皮質激素治療。1例患者給予靜脈滴注地塞米松5 mg，療程5 d。7例患者給予靜脈滴注甲潑尼龍治療后改為口服糖皮質激素。5例直接使用口服糖皮質激素?？诜o藥使用甲潑尼龍的10例；使用潑尼松的2例。13例患者糖皮質激素的平均療程為（27.38±16.46）d。

所有患者給予糖皮質激素后，臨床癥狀均明顯好轉。所有患者治療3個月后復查胸部CT，1例患者磨玻璃影消失；12例遺留有磨玻璃影，其中10例較前好轉，2例較前無明顯變化。13例患者中，3例患者未停用PD-1抑制劑，癥狀好轉后繼續(xù)PD-1抑制劑治療的1例，停藥后改為其他抗腫瘤方案的9例。具體見表2。

表2 13例免疫性肺炎治療及轉歸Tab 2 Management and outcome of 13 of immune-related pneumonia

3 討論

3.1 免疫性肺炎的關聯(lián)性評價

本研究納入的13例患者，使用PD-1抑制劑與影像學改變、臨床癥狀出現(xiàn)的時間關系明確。并用的化療藥物，如鉑類、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞等主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應、肝腎毒性等；小分子靶向藥物，如安羅替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等，主要不良反應為皮膚反應、出血、高血壓等。13例患者在原發(fā)腫瘤穩(wěn)定的情況下，出現(xiàn)呼吸道癥狀和間質性病變的影像學改變；且所有咳嗽患者均使用抗菌藥物進行經(jīng)驗治療無效。無論停用PD-1抑制劑與否，給予糖皮質激素治療后，患者咳嗽、咳痰、喘憋癥狀均有明顯好轉。綜合上述依據(jù)，根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心制訂的因果判斷準則評價，考慮3例未停用PD-1抑制劑患者藥品不良反應的關聯(lián)性為“可能”，其余10例患者肺炎與PD-1抑制劑的關聯(lián)性為“很可能”。

3.2 免疫相關性肺炎發(fā)生風險和機制

免疫相關性肺炎是免疫檢查點抑制劑治療腫瘤患者最危險的不良反應之一。2009年至2018年，世界衛(wèi)生組織藥物預警數(shù)據(jù)庫報告了613起致命的免疫檢查點抑制劑不良事件，其中抗 PD-1/PD-L1相關死亡病例原因大多來自肺炎（333 例，占 35%）[5]。一項包含8642例患者的薈萃分析中[6]，治療組為PD-1或PD-L1抑制劑，對照組為化療組，所有級別免疫性肺炎發(fā)生率的風險比（odds ratio，OR）為6.63。免疫相關性肺炎可能的機制如下：① PD-1/PD-L1抑制劑上調免疫功能，可能導致免疫耐受的破壞[7]；② 腫瘤組織和正常組織有相似或相同的抗原[8-10]；③ 活化的T 細胞攻擊正常細胞或浸潤正常組織、自身抗體活性增加、炎性細胞因子增加等[11]。

3.3 給藥方法和發(fā)生時間

本研究中，所有患者給藥方法均遵循藥品說明書中推薦的用法用量，無超量及濫用的情況。目前，免疫性肺炎與用藥劑量是否有關尚無明確證據(jù)。分析患者平均發(fā)病時間，治療5周期及以上患者為8例，占61.54%。既往臨床觀察中，發(fā)生免疫性肺炎患者的治療周期差別較大，在1～33周期，平均為8周期[12]。說明臨床應用PD-1抑制劑早期監(jiān)測胸部CT沒有改變者，仍需持續(xù)觀察；出現(xiàn)咳嗽、喘憋癥狀的患者應予以重視。

3.4 臨床表現(xiàn)和影像學特點

本研究結果顯示，38.46%的患者沒有任何不適主訴，但胸部CT均提示磨玻璃影。提示免疫性肺炎起病時具有一定隱匿性。建議臨床使用PD-1抑制劑期間不管有無相關癥狀，應定期監(jiān)測胸部CT，以便及時發(fā)現(xiàn)免疫相關性肺炎。免疫相關性肺炎最常見的癥狀包括呼吸困難、咳嗽、胸痛和發(fā)熱[13]。本研究結果顯示，喘憋、咳嗽為常見癥狀。免疫相關性肺炎患者胸部CT可以表現(xiàn)為非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎、急性間質性肺炎[14]。本研究中所有患者均出現(xiàn)單側或雙側肺部磨玻璃影；完成血氣分析的患者中，7例患者存在低氧血癥，提示臨床對于有明顯癥狀的患者，應及時給予吸氧或通氣支持，以避免發(fā)展為呼吸衰竭。

3.5 干預措施與轉歸

本研究中大部分患者確診后，停用了PD-1抑制劑。其中病例1，評估嚴重程度為G1，沒有暫停PD-1抑制劑治療；病例9、病例10有明顯喘憋，評估嚴重程度為G2沒有暫停PD-1抑制劑治療。建議臨床遵循指南建議，發(fā)生免疫性肺炎的患者，均暫停免疫治療。其中G1級患者，在3～4周后復查胸部CT及肺功能，如影像學好轉，密切隨訪并恢復治療；G2級患者暫停PD-1抑制劑治療，直至降至G1后進行評估。G2及以上級別免疫性肺炎轉歸后，部分患者可考慮繼續(xù)行PD-1抑制劑治療[13]。重啟治療的患者應密切監(jiān)測癥狀和影像學變化，避免用藥風險。

本研究中所有患者確診后均采用糖皮質激素治療。CSCO指南建議：肺毒性G1患者無需使用糖皮質激素；G2靜脈滴注甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d），治療48～72 h后，若癥狀改善，激素在4～6周內按照每周5～10 mg逐步減量；若癥狀無改善，可加用英夫利昔單抗或嗎替麥考酚酯，或靜脈注射人免疫球蛋白。本研究未出現(xiàn)嚴重程度G3及以上的病例。但糖皮質激素治療劑量、療程差異大，相對不規(guī)范。例如所有G1患者均使用了糖皮質激素；部分G2患者僅使用了口服糖皮質激素，或僅使用靜脈注射糖皮質激素。提示臨床藥師可以參與免疫性肺炎患者的藥學監(jiān)護，為臨床提供符合指南的治療方案，并對患者的用藥和轉歸情況進行隨訪，增加治療的有效性。