2例患者因藥物致QT間期延長的用藥分析

劉叢叢，劉越群（北大醫(yī)療魯中醫(yī)院，山東 淄博 255400）

QT間期是一種廣泛使用的心室復(fù)極的測量方法[1]。QT間期延長是由心室肌細(xì)胞復(fù)極相關(guān)的離子通道以及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常引起的。QT間期延長可引發(fā)室性心動(dòng)過速，嚴(yán)重者可致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，引發(fā)暈厥甚至猝死[2]。某些藥物可致心臟QT間期延長，甚至尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速或室性心動(dòng)過速[3]，常見的藥物有抗心律失常藥物（索他洛爾、伊布利特等），以及抗菌藥物（喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等）、抗精神病藥物（氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇等）和抗腫瘤藥物等[4]。本文通過對2例因藥物引起的QT間期延長病例進(jìn)行分析，旨在探討引起QT間期延長的危險(xiǎn)因素和藥物作用機(jī)制以及臨床藥師在治療中應(yīng)發(fā)揮的作用。

1 病例資料

患者1，女，33歲，主因“間斷暈厥10余年，加重10日”入院。患者自10年前出現(xiàn)心悸暈厥，伴小便失禁，持續(xù)1 min后恢復(fù)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予心電監(jiān)護(hù)示：室速發(fā)作，QT間期延長，診斷為“長QT間期綜合征，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速”，給予藥物治療后好轉(zhuǎn)出院。7年前患者再次發(fā)作，癥狀同前，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予藥物治療后好轉(zhuǎn)。后患者未再發(fā)作類似癥狀，定期查QT間期均在正常范圍。10 d前，患者出現(xiàn)咳嗽癥狀，無發(fā)熱、咳痰等癥狀，于當(dāng)?shù)卦\所給予青霉素治療后無緩解，當(dāng)日更換為左氧氟沙星治療，用藥后患者出現(xiàn)暈厥，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。入院后患者先后發(fā)作3次室速，持續(xù)約5～15 s后自行轉(zhuǎn)復(fù)。后再發(fā)室顫伴暈厥，行胸外心臟按壓后轉(zhuǎn)復(fù)為竇律。為求進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)入我院。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病及肝炎病史，有猝死家族史，母親年輕時(shí)去世。入院診斷：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速、長QT間期綜合征。

入院第1日，查體T 36.3℃，P 72次·min-1，R14次·min-1，BP 111/67 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。查體未見陽性體征。血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.4×109·L-1、血紅蛋白127 g·L-1、血小板計(jì)數(shù)232×109·L-1。離子檢查示：鈣2.55 mmol·L-1，鈉135.96 mmol·L-1↓，鉀3.92 mmol·L-1，鎂0.81 mmol·L-1。心肌酶譜、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能等未見明顯異常。心電圖示：竇性心律，QT間期延長（516 ms）。給予酒石酸美托洛爾片25 mg tid+門冬氨酸鉀鎂片2片 tid口服治療。給予患者利多卡因試驗(yàn)，過程中可見QTc縮短：基礎(chǔ)QTc 573 ms→QTC 525 ms，T波形態(tài)未見明顯變化，考慮利多卡因陽性。入院第2日，離子檢查示：鈣2.51 mmol·L-1，鈉135.93 mmol·L-1，鉀3.86 mmol·L-1，鎂0.84 mmol·L-1。加用給予氯化鉀緩釋片1 g tid+美西律100 mg tid+普萘洛爾10 mg tid治療。入院第3日，加用門冬氨酸鉀鎂片3片 tid+鹽酸氨溴索分散片60 mg tid治療。維持離子水平鎂1 mmol·L-1左右，鉀4.5 mmol·L-1。入院第6日，離子檢查示：鈉139.63 mmol·L-1，鉀4.03 mmol·L-1，鎂0.86 mmol·L-1。行運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)示運(yùn)動(dòng)中及運(yùn)動(dòng)后未見心律失常，直立傾斜試驗(yàn)示陰性?；颊卟〕讨蟹磸?fù)發(fā)作室速等惡性心律失常，有植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）植入指征，反復(fù)與家屬溝通，家屬均拒絕。美西律加量至150 mg bid，其余治療藥物不變。入院第11日，查體同前，未訴明顯不適。離子檢查示：鈉134.8 mmol·L-1↓，鉀4 mmol·L-1，鎂0.85 mmol·L-1?；颊卟∏榉€(wěn)定，一般情況可，予以出院，囑患者出院后繼續(xù)口服門冬氨酸鉀鎂片+氯化鉀緩釋片+鹽酸美西律片+鹽酸普萘洛爾片藥物治療。

患者2，女，29歲，因“發(fā)作性心悸、黑朦、頭暈1年”入院?；颊?年前服用諾氟沙星數(shù)日后出現(xiàn)于平地步行的10 m時(shí)突發(fā)心悸、黑朦，伴頭暈、惡心、干嘔，無意識喪失、四肢抽動(dòng)、手腳麻木等不適，2 min后患者癥狀好轉(zhuǎn)，無乏力等遺留癥狀，就診于外院，自訴心電圖及血生化未見明顯異常。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，顱腦CT未見明顯異常，考慮“焦慮癥”，間斷服用曲唑酮、氟哌噻噸美利曲辛、佐匹克隆等藥物治療，每周發(fā)作1～2次。6個(gè)月前患者加用艾司西酞普蘭1 d后出現(xiàn)心悸、黑朦、頭暈伴頭痛、惡心，全身過電感，尿意明顯，自感心率快、瀕死感，持續(xù)約15 s，心前區(qū)不適持續(xù)數(shù)小時(shí)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，心電圖示：竇性心律，心率（HR）107次·min-1，QTc 477 ms，電解質(zhì)未見異常，考慮“焦慮癥”，囑患者繼續(xù)口服艾司西酞普蘭。1個(gè)月前患者再次服用艾司西酞普蘭后又出現(xiàn)上述癥狀發(fā)作，程度較前劇烈，持續(xù)約15～20 s，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心電圖示：竇性心律，偶發(fā)房性期前收縮，HR 56～128次·min-1，QTc 503 ms，血鉀4.05 mmol·L-1。后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“焦慮癥”，將艾司西酞普蘭劑量加量后患者再次出現(xiàn)上述癥狀，程度同前。10 d前患者就診于我院，診斷為長QT間期綜合征，給予比索洛爾、氯化鉀緩釋片等藥物治療后癥狀好轉(zhuǎn)，2 d前患者為求進(jìn)一步治療收入我院。既往史否認(rèn)其他疾病。有暈厥、猝死家族史。入院診斷為：先天性長QT間期綜合征可能性大、焦慮狀態(tài)。

入院第1日：查體T 36℃，P 81次·min-1，R 16次·min-1，BP 107/69 mmHg。其余查體未見陽性體征。血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.5×109·L-1、血紅蛋白129 g·L-1、血小板計(jì)數(shù)211×109·L-1。離子檢查示：鈣2.47 mmol·L-1，鈉141.24 mmol·L-1，鉀4.24 mmol·L-1，鎂0.84 mmol·L-1。其余檢查未見明顯異常。心電圖示：竇性心律，QT間期延長（506 ms）。超聲心動(dòng)圖：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 69.8%，右室收縮功能正常，三尖瓣輕度反流。患者家族多人有暈厥及猝死病史，考慮患者長QT間期綜合征可能性大，給予停用比索洛爾和抗抑郁藥物。加用氯化鉀緩釋片。給予患者利多卡因試驗(yàn)，過程中可見QTc縮短：基礎(chǔ)QTc 491 ms→QTC 438 ms，利多卡因試驗(yàn)陽性。入院第2日：患者仍焦慮、入睡困難，臨床藥師建議加用勞拉西泮片0.5 mg qn。行平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，示運(yùn)動(dòng)中及運(yùn)動(dòng)后未見心律失常，直立傾斜試驗(yàn)示陰性。入院第3日，考慮患者先天性長QT間期綜合征可能性大，完善基因檢測。加用美西律100 mg tid。入院第6日，查體同前，離子檢查示：鈣2.36 mmol·L-1，鈉137.85 mmol·L-1，鉀3.62 mmol·L-1，鎂0.86 mmol·L-1。將美西律加量至150 mg tid，加用普萘洛爾10 mg bid。入院第11日，患者一般情況可，治療好轉(zhuǎn)出院。囑患者院外繼續(xù)服用美西律+普萘洛爾+氯化鉀緩釋片治療。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性分析

對本文報(bào)道的2例患者QT間期延長與用藥進(jìn)行相關(guān)性分析?；颊?，有心悸暈厥病史10余年，發(fā)作時(shí)心悸，后出現(xiàn)暈厥伴小便失禁，大約持續(xù)1 min后意識恢復(fù)。先后于3年前和7年前發(fā)作過2次。后患者未再發(fā)作類似癥狀，定期查QT間期均在正常范圍。10 d前因咳嗽使用左氧氟沙星后，出現(xiàn)暈厥、室速等癥狀頻繁發(fā)作，共發(fā)作5次?；颊?，1年前服用諾氟沙星數(shù)日后突發(fā)心悸、黑朦，伴頭暈、惡心等不適，2 min后好轉(zhuǎn)。后分別于8個(gè)月前和6個(gè)月前2次發(fā)作頭暈、心悸、胸悶伴視物模糊、大汗癥狀，持續(xù)約10 s，后持續(xù)乏力。追溯患者3次發(fā)病，分別于應(yīng)用諾氟沙星及艾司西酞普蘭后發(fā)作。1個(gè)月前患者再次服用艾司西酞普蘭后又出現(xiàn)上述癥狀發(fā)作，程度較前劇烈，持續(xù)約15～20 s。后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，將艾司西酞普蘭劑量加量后患者再次出現(xiàn)上述癥狀發(fā)作。對本文2例病例所用藥物與長QT間期綜合征的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價(jià)，患者均在服用諾氟沙星或艾司西酞普蘭后出現(xiàn)心悸、暈厥等癥狀，心電圖示QT間期延長，出現(xiàn)不良反應(yīng)與用藥之間有時(shí)間先后關(guān)系；QT間期延長為諾氟沙星和艾司西酞普蘭已知的不良反應(yīng)之一，患者1此次發(fā)病后未再使用上述藥物。患者2在進(jìn)行艾司西酞普蘭藥物劑量加大時(shí)，再次發(fā)作QT間期延長。2位患者均存在先天性長QT間期綜合征，家族有猝死早亡史，具有高危因素。2位患者住院前未服用其他特殊藥物，無其他特殊治療，此事件無法用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來合理解釋。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)：2例患者服用諾氟沙星和艾司西酞普蘭與出現(xiàn)的QT間期延長、心悸、暈厥反復(fù)發(fā)作的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為很可能。根據(jù)諾氏（Naranjo’s）評估量表[5]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，結(jié)果見表1。病例1評分為5分，考慮患者QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速由服用左氧氟沙星誘發(fā)。病例2中諾氟沙星評分為7分，考慮該患者心悸、黑朦由藥物誘發(fā)。艾司西酞普蘭評分為8分（見表2），考慮該患者發(fā)作QT間期延長由艾司西酞普蘭誘發(fā)。

表1 患者1諾氏藥物不良反應(yīng)評估表

表2 患者2諾氏藥物不良反應(yīng)評估表

2.2 國內(nèi)外文獻(xiàn)分析及作用機(jī)制

QT間期反映心室去極化和復(fù)極化所需的時(shí)間。QT間期延長的主要原因是心室肌動(dòng)作電位時(shí)間的延長[6]。我國目前尚無定義QT間期延長的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)學(xué)會2010年發(fā)表的院內(nèi)獲得性長QT間期綜合征防治建議中推薦，QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms。不論女性還是男性，QTc＞500 ms都屬于明顯的異常[7]。引起QT間期延長危險(xiǎn)因素主要有：使用或合用延長QT間期的藥物、高齡、心臟疾病、電解質(zhì)紊亂、先天性長QT間期綜合征家族史等。藥物導(dǎo)致的QT間期延長的產(chǎn)生主要由于藥物對快鉀通道的阻斷，引起外向鉀電流的減少，導(dǎo)致動(dòng)作電位3期快速復(fù)極延遲，可增加患者發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)。

在臨床上，因藥物引起患者出現(xiàn)QT間期延長的案例有很多，且具有潛在的致死危害，已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的重視和關(guān)注。冉拓耀等[8]報(bào)道1例患者服用哌柏西利膠囊后出現(xiàn)QT間期延長不良反應(yīng)。唐文誠等[9]報(bào)道了1例患者服用西酞普蘭后出現(xiàn)QTc間期延長的不良反應(yīng)。李陸等[10]回顧性分析了國內(nèi)外關(guān)于喹諾酮類藥物致QT間期延長的病例報(bào)道38篇，結(jié)果顯示不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間平均在用藥后32.7 h，QT間期平均延長147 ms，64%的患者出現(xiàn)了尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。

喹諾酮類藥物導(dǎo)致QT間期延長的作用機(jī)制說法不一。有些學(xué)者認(rèn)為，喹諾酮類藥物通過干擾HEGR基因來達(dá)到阻斷心臟電壓門控通道IKr、延長QT間期作用[10]。另有學(xué)者認(rèn)為[11]，喹諾酮類藥物引起QT間期延長的發(fā)病機(jī)制是在K+、Na+、Ca2+離子通道共同作用下實(shí)現(xiàn)的，即：①藥物阻斷心肌細(xì)胞K+通道，心肌細(xì)胞動(dòng)作電位延長，QT間期延長；② 增加心肌細(xì)胞Na+和Ca2+的內(nèi)流，延長動(dòng)作電位時(shí)間，QT間期延長。喹諾酮類藥物致QT間期延長的不良反應(yīng)與患者年齡、性別及合并疾病等因素有關(guān)，選用該類藥物前，臨床藥師應(yīng)充分評估患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，給予醫(yī)師合理化用藥建議并對患者實(shí)施用藥監(jiān)護(hù)。

西酞普蘭是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），能阻斷心臟HERG基因編碼的K+通道，延長動(dòng)作電位的時(shí)程，引起QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速風(fēng)險(xiǎn)升高[12]。美國FDA曾2次對艾司西酞普蘭可能導(dǎo)致QTc延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速發(fā)出警告[13-14]，英國MHRA和加拿大衛(wèi)生部隨后也發(fā)布了關(guān)于西酞普蘭誘導(dǎo)QT間期延長的警告[15-16]。西酞普蘭導(dǎo)致的QT間期延長可能與藥物劑量有關(guān)[17]，美國FDA警告氫溴酸西酞普蘭最高劑量不可高于40 mg·d-1，我國艾司西酞普蘭說明書明確指出65歲以上的老年患者，最大劑量不應(yīng)超過10 mg·d-1。

2.3 藥物致QT間期延長治療建議

藥物引起QT間期延長時(shí)，首要措施是立即停止可能誘發(fā)的藥物。靜脈注射硫酸鎂是用于藥物獲得性長QT間期綜合征的一線藥物，其機(jī)制可能與激活Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)K+濃度增加有關(guān)。無論患者血清鎂的水平如何，都應(yīng)立即靜脈給予硫酸鎂，首選以硫酸鎂1～2 g加入5%葡萄糖液稀釋至10 mL，5～20 min靜脈注射。獲得性長QT間期綜合征致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速時(shí)往往合并低血鉀，藥物和低血鉀協(xié)同可使尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的發(fā)生率增加，故需補(bǔ)鉀?！东@得性長QT間期綜合征的防治建議》[18]（2010年）中指出，建議將血鉀水平保持在4.5～5.0 mmol·L-1。

3 小結(jié)

有潛在的延長心臟QT間期作用的藥物，并不意味著臨床中就不能使用這些藥物，使用前應(yīng)對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評估。給患者開具此類藥物時(shí)，尤其是有心臟病病史、高齡和女性患者，需定期進(jìn)行心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測。一旦發(fā)生QT間期延長等不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止可疑藥物，選擇替代藥物治療。進(jìn)行連續(xù)的QTc間期監(jiān)測，注意鉀離子、鎂離子等水平。針對患有基礎(chǔ)心臟疾病的高危患者，臨床藥師應(yīng)仔細(xì)篩選治療藥物。用藥后實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對患者及家屬進(jìn)行用藥教育，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。