白藜蘆醇合成研究進(jìn)展*

張翠亞，高艷蓉，朱周靜，仝紅娟，唐文強(qiáng)

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西西安 712046）

白藜蘆醇（Resveratrol），化學(xué)名稱為3,4',5-三羥基二苯乙烯（3,4',5-trihydroxystilbene），是一類重要的天然來源的共軛骨架結(jié)構(gòu)，廣泛存在于葡萄、虎杖、桑葚等植物中，并以葡萄皮中的白藜蘆醇含量相對較高[1]。白藜蘆醇是一種具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的天然非黃酮類多酚化合物，其結(jié)構(gòu)式也具有順式和反式之分（圖1）[2]。在自然界中，它的反式異構(gòu)體是最為常見的，此外，在日光下，反式異構(gòu)體會自行發(fā)生異構(gòu)化轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖疆悩?gòu)體[3]。白藜蘆醇及其衍生物具有諸多的生物活性，如抗腫瘤[4]、抗心血管疾病[5]、抗炎[6]、抗氧化、抗衰老[7]等，尤其是在抗腫瘤方面的成效，被稱為是繼紫杉醇之后又一新星抗癌藥物。白藜蘆醇是一種具有極其重要開發(fā)意義和價值的先導(dǎo)化合物，自其被發(fā)現(xiàn)后科研人員就做了大量的研究，它可以在醫(yī)藥、飲食、保健品等諸多領(lǐng)域發(fā)揮作用[8，9]。但因植物體中的白藜蘆醇遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了科研的需求，且提取方法復(fù)雜、提取成本較高，所以目前研究者們主要采取化學(xué)合成的方法來獲取它。

圖1 白藜蘆醇的順、反結(jié)構(gòu)式Fig.1 The cis and inverse structural formulas of resveratrol

1 白藜蘆醇的合成方法

通過對目前國內(nèi)外學(xué)者的研究成果進(jìn)行分析總結(jié)，目前，白藜蘆醇的合成主要有以下3 個步驟：（1）二苯乙烯骨架的構(gòu)建；（2）順反異構(gòu)化；（3）去保護(hù)基團(tuán)。分析文獻(xiàn)方法，目前報(bào)道的白藜蘆醇合成方法較多，但是主要是通過Witting （或Witting-Hornor）、Grignard、Perkin 以及Heck 這4 類反應(yīng)來進(jìn)行合成。

1.1 Wittig 反應(yīng)合成

Wittig 反應(yīng)是使用Wittig 試劑（即磷葉立德）與相應(yīng)醛、酮化合物的羰基發(fā)生加成反應(yīng)生成烯烴的過程，同時也是化學(xué)合成中用來形成雙鍵的慣用手法。其反應(yīng)所需的條件溫和，但由于磷葉立德不易得，反應(yīng)產(chǎn)率偏低，且生成的產(chǎn)物為順、反異構(gòu)體的混合物，立體選擇性不高，因此，嚴(yán)重阻礙了該法在工業(yè)上的運(yùn)用[10]。劉鵬等[11]以3,5-二羥基苯甲酸為合成原料，首先用硫酸二甲酯對其羥基進(jìn)行保護(hù)，接著用KBH4還原成醇，隨后在PBr3的作用下進(jìn)行溴代，再與亞磷酸三乙酯反應(yīng)制得磷酸二乙酯化合物，然后與對甲氧基苯甲醛發(fā)生Witting-Hornor 反應(yīng)制得3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯，最后采用AlCl3脫甲基得到了目標(biāo)產(chǎn)物白藜蘆醇，整個合成路線分為6步，總收率為39%（圖2a）。宴日安等[12]以對甲氧基芐醇和3,5-二甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)溴代、成鹽、Wittig 反應(yīng)、異構(gòu)化、去甲基化，共5 步合成了白藜蘆醇，該路線步驟簡便但仍是產(chǎn)率較低（圖2b）。

圖2 經(jīng)Wittig 反應(yīng)合成白藜蘆醇（一）Fig.2 Resveratrol that was synthesized by Wittig reaction（一）

張靜靜等人[13]以3,5-二甲氧基芐醇為原料，先經(jīng)溴代后再與三苯基膦反應(yīng)形成Wittig 試劑，接著再與醛通過Wittig 反應(yīng)形成對應(yīng)的甲基保護(hù)的多羥基二苯乙烯，最后再通過新制的AlI3脫甲基和異構(gòu)化得到了白藜蘆醇，反應(yīng)的總收率為68.0 %。該反應(yīng)使二苯乙烯類化合物在鋁和碘的作用下實(shí)現(xiàn)了雙鍵的順反異構(gòu)化和芳甲醚甲基的脫除，從而為白藜蘆醇的合成提供了一種簡便的方法（圖3）。

圖3 經(jīng)Wittig 反應(yīng)合成白藜蘆醇（二）Fig.3 Resveratrol that was synthesized by Wittig reaction（二）

針對Wittig 反應(yīng)的不足，研究者們對其進(jìn)行了改進(jìn)，使用簡便的磷酸酯替換Wittig 試劑來完成雙鍵的制備，潘華君等[14]以3,5-二羥基苯甲酸為原料，先經(jīng)酯化、羥基保護(hù)、還原、溴化、Arbuzov 重排和Wittig-Horner 反應(yīng)制得（E）-3,5,4'-三芐氧基二苯乙烯，然后再用AlCl3去保護(hù)，成功合成了白藜蘆醇。該路線在有效控制合成成本的同時，也使中間產(chǎn)物因含有芐基后處理更加容易，從而簡化了反應(yīng)的操作步驟，其總收率可達(dá)48.0 %（圖4）。

圖4 經(jīng)Wittig-Horner 反應(yīng)合成白藜蘆醇（一）Fig.4 Resveratrol that was synthesized by Wittig-Horner reaction（一）

杜淑霞等人[15]以對甲氧基芐醇、3,5-二甲氧基苯甲醛為原料，通過Wittig-Horner 反應(yīng)合成了白藜蘆醇，總收率為69.3 %。在實(shí)驗(yàn)過程中，他們也對脫甲基化的反應(yīng)試劑做了初步的探究，最終認(rèn)為AlCl3作用于該步驟的性價比最高（圖5a）。張明明等[10]以3,5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、醚化、還原反應(yīng)合成出3,5-二芐氧基苯甲醇，再與亞磷酸三乙酯反應(yīng)生成3,5-二芐氧基芐基磷酸二乙酯，然后再與對芐氧基苯甲醛發(fā)生Wittig-Horner 反應(yīng)形成二苯乙烯骨架，最后經(jīng)吡啶鹽去保護(hù)，得到白藜蘆醇，其總收率可達(dá)53.4 %（圖5b）。在原有的基礎(chǔ)上，該路線不但省去了異構(gòu)化的操作步驟，同時也采用了一些低毒性、反應(yīng)條件更加溫和的試劑參與反應(yīng)，從而使反應(yīng)操作更加簡潔安全，減少了對環(huán)境的污染，同時提升了其被應(yīng)用于工業(yè)化的機(jī)率。

圖5 經(jīng)Wittig-Horner 反應(yīng)合成白藜蘆醇（二）Fig.5 Resveratrol that was synthesized by Wittig-Horner reaction（二）

圖6 經(jīng)Perkin 反應(yīng)合成白藜蘆醇Fig.6 Resveratrol that was synthesized by Perkin reaction

1.2 Perkin 反應(yīng)合成

Perkin 反應(yīng)又稱普爾金反應(yīng)，通常用于合成藥物中間體。其主要反應(yīng)過程為：將無α-H 的芳香醛與具有α-H 的酸酐在強(qiáng)堿弱酸鹽的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，再通過脫羧、去保護(hù)，最終可得到全為反式結(jié)構(gòu)的白藜蘆醇。但是，Perkin 反應(yīng)中的脫羧過程比較復(fù)雜，所需的溫度高，且催化劑堿性較強(qiáng)、產(chǎn)率不穩(wěn)定等因素嚴(yán)重阻礙了它在工業(yè)上的應(yīng)用。Solladie等[16]以3,5-二異丙氧基苯甲醛和對異丙氧基苯甲酸為原料，在醋酸酐和三乙胺的作用下發(fā)生Perkin反應(yīng)，然后再經(jīng)脫羧、異構(gòu)化、去保護(hù)等步驟，得到了總收率為55.2 %的白藜蘆醇（6a）。都建立等[17]選用3,5-二甲氧基苯甲醛作為原料，首先在無水AlCl3的作用下經(jīng)脫甲基化得到3,5-二羥基苯甲醛，接著在三乙胺和醋酸酐的作用下，與對羥基苯甲酸發(fā)生Perkin 反應(yīng)形成中間體，然后再經(jīng)脫羧和異構(gòu)化，便得到了總收率為41.9%的白藜蘆醇。其方法特點(diǎn)是無需使用任何的羥基保護(hù)試劑，同時脫羧和異構(gòu)化只需一步即可完成，在減少合成需求的同時，也優(yōu)化了反應(yīng)流程（6b）。候丙波等[18]用3,5-二甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯乙酸為原料，然后也是經(jīng)Perkin 反應(yīng)、脫羧、脫甲基及異構(gòu)化，得到了總收率為62.5%的白藜蘆醇。同時他們通過研究脫羧反應(yīng)的工藝條件，發(fā)現(xiàn)在加入強(qiáng)堿的情況下，即以喹啉/銅粉/NaOH 體系的脫羧反應(yīng)效果最好，其產(chǎn)率達(dá)到了80.5%，并能將反應(yīng)溫度降低至200℃，反應(yīng)時間縮短至0.25 h。該合成方法相對簡便，只有三步反應(yīng)，反應(yīng)時間短且產(chǎn)物收率高（6c）。

1.3 Heck 反應(yīng)合成

Heck 反應(yīng)是在鈀催化下，活性烯烴或炔烴與芳基鹵代物發(fā)生的偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、易脫保護(hù)、反式選擇性好、反應(yīng)步驟簡便等優(yōu)點(diǎn)[19]。近年來，Heck 反應(yīng)吸引了眾多科研人員的目光，Andrus 等[20]以3,5-二羥基苯甲酸為原料，先經(jīng)羥基保護(hù)和氯代反應(yīng)制得3,5-二乙酰氧基苯甲酰氯，然后在N,N-二（2,6-二異丙基）二氫咪唑氯作配體、N-乙基嗎啉提供堿性、Pb（OAc）2作催化劑的條件下，讓酰氯與對乙酰氧基苯乙烯發(fā)生Heck 反應(yīng)，最后再經(jīng)去保護(hù)制得了白藜蘆醇，該路線的總收率為53.0 %。該法制備白藜蘆醇只需4 步，不僅路線短，而且在合成過程中沒有使用含磷化合物的配體，具有較高的經(jīng)濟(jì)和環(huán)保效益（圖7a）。Moro 等人[21]對Heck 反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)。他們采用重氮鹽作為離去基團(tuán)，探究出了不僅具有立體選擇性好，而且還具有路線短、收率高的合成路線。經(jīng)過3 步即可得到白藜蘆醇，總收率可達(dá)72.0 %（圖7b）。

圖7 經(jīng)Heck 反應(yīng)合成白藜蘆醇（一）Fig.7 Resveratrol that was synthesized by Heck reaction（一）

閆起強(qiáng)等[22]通過Heck 反應(yīng)合成了白藜蘆醇。以3,5-羥基苯乙酮為原料，用乙酸酐進(jìn)行乙?；又阝Z/碳的催化下用H2對羰基進(jìn)行還原制，隨后與甲磺酰對羥基保護(hù)，再在堿性條件下發(fā)生消除反應(yīng)得到苯乙烯衍生物，再通過Heck 反應(yīng)合成了乙?；Ｗo(hù)的重要中間體，最后在K2CO3堿性條件下脫除乙?；铣闪税邹继J醇（圖8a）。毛遠(yuǎn)湖等[23]以3,5-二甲氧基苯胺為原料，經(jīng)重氮化、還原反應(yīng)得到3,5-二甲氧基苯肼，在三乙胺的作用下經(jīng)醋酐乙?；频肗'-3,5-二甲氧基苯基乙酰肼，然后在PdCl2/CuI共同催化下，以三氟乙酸作為添加劑，中間體化合物與4-甲氧基苯乙烯通過Heck 偶聯(lián)反應(yīng)得到白藜蘆醇的三甲基化產(chǎn)物，最后再用BBr3脫甲基得到了目標(biāo)化合物白藜蘆醇（圖8b）。反應(yīng)過程無需配體參與，空氣作氧化劑即可實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)路線操作簡便、步驟少且原料廉價易得，總收率較穩(wěn)定，達(dá)31.9 %，能夠適用于白藜蘆醇的工業(yè)生產(chǎn)。

圖8 經(jīng)Heck 反應(yīng)合成白藜蘆醇（二）Fig.8 Resveratrol that was synthesized by Heck reaction（二）

1.4 Grignard 反應(yīng)合成

Grignard 反應(yīng)是格氏試劑（R-MgX）與醛、酮、羧酸等化合物發(fā)生的加成反應(yīng)。該反應(yīng)操作簡便，應(yīng)用較廣泛，是一種非常重要的碳碳鍵生成方法[24]。隨著對白藜蘆醇合成研究的深入，科研人員也試圖通過Grignard 反應(yīng)來探索開發(fā)出新型的、高效的制備方法。劉長輝等[25]采用Grignard 反應(yīng)全合成了白藜蘆醇，首先，將4-甲氧基芐醇用SOCl2進(jìn)行氯代，接著與Mg 發(fā)生Grignard 反應(yīng)制得了中間體，然后與3,5-二甲氧基苯甲醛反應(yīng)乙醇衍生物，然后在KHSO4的催化下醇羥基發(fā)生消去反應(yīng)形成雙鍵制得中間體，最后在AlCl3的催化下脫甲基得到了白藜蘆醇（圖9a）。該路線合成條件溫和、操作簡單、反應(yīng)時間短，總收率可達(dá)51.7 %。許寧俠等[26]以對甲氧基芐氯為原料，先制得格氏試劑，再與3,5-二甲氧基苯甲醛反應(yīng)，然后經(jīng)脫羥基化和脫甲基化制得了反式白藜蘆醇，總收率為55.0%（圖9b）。該方法不僅降低了合成成本，同時也使得反應(yīng)路線較為簡短、產(chǎn)品純度和收率較高。

圖9 經(jīng)Grignard 反應(yīng)合成白藜蘆醇Fig.9 Resveratrol that was synthesized by Grignard reaction

1.5 其他方法合成

Zhang 等[27]選用廉價易得的對甲氧基甲醇為原料，首先與三甲基氯硅烷反應(yīng)，得到的中間體在堿性條件下得到碳負(fù)離子，再與3,5-二甲氧基苯甲醛反應(yīng)，然后在脫水劑KHSO4作用下得到反式共軛烯烴，最后在BBr3作用下去甲基化，合成得到白藜蘆醇（圖10a）。該反應(yīng)是利用芐基碳負(fù)離子與醛羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)所得羥基的消除，形成二苯乙烯骨架。通過對此反應(yīng)的進(jìn)一步延伸，也可以為合成得到立體選擇性較好的白藜蘆醇提供一種新路線。魏玉娟等[28]以3,5-二羥基苯甲酸為原料，通過乙?；Ｗo(hù)、酰氯化、催化還原，再與對乙酰氧基溴化芐經(jīng)烯基化反應(yīng)，NaOH 去保護(hù)，得到總收率為32.5 %的白藜蘆醇（圖10b）。該研究首次采用在無溶劑情況下，通過有機(jī)鹵化鋅的參與合成了白藜蘆醇。同時該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，為白藜蘆醇的獲得提供了一種新途徑。

圖10 其他方法合成白藜蘆醇Fig.10 Resveratrol that was synthesized by the other methods

2 結(jié)論

盡管對于白藜蘆醇的合成還有比較多的其他方法，但報(bào)道的方法大多是以上述Witting （或Witting-Hornor）、Grignard、Perkin 以及Heck 反應(yīng)為模板，對其進(jìn)行衍生化來提高產(chǎn)物收率。由于白藜蘆醇的諸多缺點(diǎn)嚴(yán)重阻礙了其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，因此，開發(fā)出新型的、高效的白藜蘆醇衍生物也是醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)。目前，圍繞白藜蘆醇母核的結(jié)構(gòu)修飾研究不僅能夠豐富白藜蘆醇衍生物的種類，為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供先導(dǎo)化合物，同時也是獲取高活性的白藜蘆醇衍生物最直接的方法。