喹啉化合物的合成及應(yīng)用進(jìn)展*

徐小娜，王曉霞，李 禎，柯 苗，田 晴

（咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西咸陽 712000）

喹啉又名苯并吡啶或氮雜萘，屬于含氮雜環(huán)化合物中非常重要的一類。喹啉最初來源于煤焦油和骨焦油的提取分離過程中[1]。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)抗瘧藥奎寧具有喹啉母核結(jié)構(gòu)，自此以后，喹啉類化合物的合成研究得到廣泛關(guān)注[2]。因?yàn)猷哂卸喾N化學(xué)性質(zhì)，可以通過各種衍生化反應(yīng)，進(jìn)而用于制備結(jié)構(gòu)新穎的喹啉衍生物，同時(shí)，活性研究表明，很多喹啉衍生物具有抗菌、消炎、抗瘧疾和抗腫瘤等多種生物活性，因而，喹啉化合物在藥物研究中也起到了重要的作用，被廣泛應(yīng)用于活性藥物分子開發(fā)研究中[3，4]。本文報(bào)道喹啉類化合物的合成方法及其在衍生化和藥物分子中的應(yīng)用，期望為喹啉類活性分子的合成開發(fā)提供文獻(xiàn)基礎(chǔ)。

1 喹啉及其衍生物的合成方法

1.1 傳統(tǒng)合成法

目前，關(guān)于喹啉衍生物的合成主要有3 種傳統(tǒng)且應(yīng)用最為廣泛的合成方法，包括Skraup 合成法（斯克洛浦合成法）、Povarov 合成法（波瓦羅夫合成法）以及Friedlander 合成法（弗瑞德蘭合成法）。Skraup 合成法是一種傳統(tǒng)的制備喹啉衍生物的方法，通過該方法，已經(jīng)有大量的喹啉衍生物被合成并用于其他領(lǐng)域[5]。李陽等[6]選擇用4-溴苯胺為原料，和濃H2SO4、甘油以及溫和氧化劑進(jìn)行加熱，最終得到6-溴喹啉（圖1a）。目前，很多催化劑被用于該反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的溫和進(jìn)行，如Fe3O4、As2O5等。Povarov合成法是指由芳基亞胺與富電子烯烴或烯烴衍生物之間所發(fā)生的環(huán)加成反應(yīng)。孫等[7]提出了一個(gè)類似的反應(yīng)，其中化合物苯胺衍生物的分子內(nèi)發(fā)生了自身環(huán)化，最終得到了喹啉衍生物（圖1b）。Friedlander合成法是制備喹啉化合物的一種經(jīng)典方法，指鄰氨基苯甲醛或酮和任何含有-CH2CO-原子團(tuán)的脂肪族醛或酮縮合生成喹啉衍生物[8]。該合成法具有催化劑廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)。因此，F(xiàn)riedlander 合成法得到了廣泛的應(yīng)用，并且不斷地在進(jìn)行改進(jìn)和更新，目前已經(jīng)可以較好地與現(xiàn)代合成方法相結(jié)合[9]（圖1c）。

圖1 喹啉化合物的傳統(tǒng)合成方法Fig.1 Traditional method for synthesis of quinoline compounds

1.2 微波輔助合成法

微波是一種傳輸介質(zhì)和熱能，用于印染、紙張、皮革、醫(yī)藥等領(lǐng)域。因?yàn)檫@種方法在反應(yīng)時(shí)所耗費(fèi)的時(shí)間較短、產(chǎn)生的副反應(yīng)少、收率較高，所以在喹啉類衍生物的合成中已經(jīng)被很多研究者廣泛使用。Ranu 等[10]在微波條件下，成功采用“一鍋法”來制備喹啉類化合物（圖2a）。Anvar 等[11]選擇芳香胺、芳香醛和苯乙炔為反應(yīng)的主要原料，以K5CoW12O40·3H2O為主要催化劑，在微波輻射條件下用“一鍋法”合成喹啉化合物。這種方法的反應(yīng)條件為微波輔助，屬于一種一鍋法三組分反應(yīng)，具有高效方便、綠色環(huán)保的特點(diǎn)，此外，其催化劑可以多次循環(huán)利用，也反應(yīng)了本法綠色環(huán)保的特點(diǎn)（圖2b）。

圖2 微波輔助法合成喹啉化合物Fig.2 Synthesis of quinolone compounds by microwave assisted method

1.3 固體酸催化合成法

固體酸催化劑在合成研究中操作便捷，所得到的產(chǎn)物很容易分離并且大部分可以實(shí)現(xiàn)回收再利用，如果需要進(jìn)行精細(xì)有機(jī)合成，則其可代替酯化反應(yīng)的酸性催化劑來使用。Biswanath 等[12]采用乙醇為溶劑，對(duì)多種固體酸催化劑進(jìn)行各方面的對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)，其中磺化的聚苯乙烯-二乙烯苯共聚物的催化活性最高，反應(yīng)速度也較快，然后在乙醇中回流反應(yīng),可生成多取代基的喹啉類衍生物（圖3a）。對(duì)雜多酸催化劑的載體進(jìn)行研究和考察后，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的酸性載體，比如SiO2、活性炭等。HClO4也屬于固體酸的一種，并且包含有硅膠負(fù)載，它在合成過程中催化活性好、腐蝕性低、價(jià)格低廉并且對(duì)環(huán)境危害小，可實(shí)現(xiàn)循環(huán)再利用，目前在有機(jī)反應(yīng)合成中已經(jīng)得到較為普遍的應(yīng)用。Srikanth 等[13]初次利用HClO4實(shí)現(xiàn)催化Friedlander 反應(yīng)，制備了喹啉類化合物，此反應(yīng)中溶劑主要采用乙腈，溫度為60℃，反應(yīng)2～3h，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明收率良好，可達(dá)到89%～96%，然而，當(dāng)溫度條件調(diào)整為室溫時(shí)，收率只有50%（圖3b）。Wang 等[14]以丙酮酸、取代苯甲醛、取代苯胺為原料，在水介質(zhì)中選擇Yb（PFO）3（高氟辛酸銥鹽）為催化劑，通過三組分“一鍋法”，在回流條件下合成一系列的2-芳基取代-4-喹啉羧酸類衍生物，該方法具有產(chǎn)物收率高，底物適用性好等優(yōu)點(diǎn)（圖3c）。

圖3 固體酸催化合成喹啉化合物Fig.3 Synthesis of quinolone compounds catalyzed by solid acid

2 喹啉類化合物的應(yīng)用

2.1 喹啉類化合物的衍生化應(yīng)用

喹啉化學(xué)性質(zhì)較為活潑，可以發(fā)生多種化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行衍生，可用于制備新結(jié)構(gòu)的化合物及各種結(jié)構(gòu)特殊的喹啉衍生物，包括喹啉的氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)及取代反應(yīng)等。

2.1.1 喹啉的氧化反應(yīng) 喹啉2-位活性較高，可以發(fā)生親核取代反應(yīng)。其中，Chichibabin 反應(yīng)（齊齊巴賓反應(yīng)）主要是在惰性氣體中，當(dāng)喹啉和堿金屬的氨基物進(jìn)行加熱，可以合成得到2-氨基喹啉[15]。該方法在制備2-位取代喹啉衍生物中應(yīng)用廣泛。基于該合成策略，Marcaccini 等發(fā)現(xiàn)，在KOH 堿性條件下，當(dāng)反應(yīng)溫度為140 ℃時(shí)，喹啉環(huán)2-位可以直接實(shí)現(xiàn)羥基化，然后在水介質(zhì)中發(fā)生互變，實(shí)現(xiàn)喹啉環(huán)的氧化得到2-喹啉酮[16]（圖4a）。強(qiáng)氧化劑如KMnO4可促使喹啉發(fā)生氧化開環(huán)反應(yīng)，如果喹啉中無取代基，則分子中的苯環(huán)就將首先開環(huán)，反應(yīng)生成的產(chǎn)物主要是鄰位酰胺取代苯甲酸，通過連續(xù)的加熱反應(yīng)會(huì)脫除羧基，釋放CO2，得到N-苯基苯甲酰胺[17]（圖4b）。

圖4 喹啉的氧化反應(yīng)Fig.4 Oxidation of quinolone compounds

2.1.2 喹啉的還原反應(yīng) 喹啉在進(jìn)行氫化還原的過程中通常是在吡啶環(huán)上進(jìn)行的，選擇催化加氫或金屬氫化物催化劑，喹啉中的吡啶環(huán)可以被還原為1,2,3,4-四氫喹啉。若需要在實(shí)驗(yàn)中制得5,6,7,8-四氫喹啉，則溶劑的選擇須為強(qiáng)酸，比如濃H2SO4或濃HCl，然后用鉑作催化劑進(jìn)行催化。若制備十氫喹啉，則需要延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，升高反應(yīng)溫度[18]（圖5）。

圖5 喹啉的還原反應(yīng)Fig.5 Reduction of quinolone compounds

2.1.3 喹啉的取代反應(yīng) 取代喹啉是喹啉衍生物中重要的一類，喹啉環(huán)上的三級(jí)氮原子具有堿性，可以通過和無機(jī)酸之間的化學(xué)反應(yīng)生成鹽。喹啉環(huán)上的氮原子與酰鹵反應(yīng)?；蒒-?；}，然后再與KCN 進(jìn)行反應(yīng)生成N-酰基-2-氰基二氫喹啉，隨后在此結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行衍生化修飾，可以得到很多種2,3-位取代的喹啉衍生物[19]（圖6a）。通過考察硝化反應(yīng)過程發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)酸為濃H2SO4和弱酸為AcOH作為溶劑的情況下進(jìn)行，前者生成的產(chǎn)物為5-硝基喹啉和8-硝基喹啉，后者制得的產(chǎn)物大部分都為3-硝基喹啉，僅有小部分的8-和5-位取代產(chǎn)物。因此，確定在弱酸性條件下，首先是硝基先進(jìn)攻氮原子形成季銨鹽，然后發(fā)生乙酯化，隨后發(fā)生3-位硝基取代過程，最后在酸性條件下脫除氮原子上的硝基，然后水解重排得到3-硝基喹啉[20]（圖6b）。

圖6 喹啉的取代反應(yīng)Fig.6 Substitution of quinolone compounds

2.2 喹啉類化合物在藥物中的應(yīng)用

人們最開始發(fā)現(xiàn)具有生物活性的喹啉是由植物提取出來的，例如喜樹中提取的喜樹堿具有較好的抗癌作用[21]。來源于金雞納樹皮中的喹啉類化合物，又名金雞納堿或奎寧，奎寧系藥物有羥氨奎寧、氯化奎寧等為合成抗瘧疾的特效藥[22]。在醫(yī)藥領(lǐng)域中，喹啉是藥物合成領(lǐng)域中最常用的含氮雜環(huán)化合物之一，喹啉類化合物表現(xiàn)出許多優(yōu)良的藥理活性。一方面，喹啉類化合物大量的存在于上市藥物中，得到了廣泛應(yīng)用。另一方面，在新藥設(shè)計(jì)合成研究中，喹啉化合物也得到了廣泛的關(guān)注[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，喹啉類藥物具有諸多藥理活性，如抗腫瘤、抗抑郁、殺菌、抗高血壓、抗病毒、抗瘧疾以及預(yù)防和治療精神類疾病等[24，25]。近些年，已經(jīng)研究和開發(fā)出許多含有喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)的新藥，例如局部麻醉藥物地布卡因（Dibucaine）[26]、消炎鎮(zhèn)痛藥物辛可芬（Cinchophen）[27]、臨床可用于輕型或無癥狀阿米巴痢疾的雙碘喹啉（Diiodohydroxyquinoline）和氯碘喹啉（Clioquinol）[28]、抗腫瘤活性藥物8-羥基喹啉（8-Hydroxyquinoline）[29]、強(qiáng)抗菌劑藥物惡喹酸（Utibid）等[30]都屬于典型的喹啉類藥物（圖7）。

圖7 喹啉類藥物Fig.7 Quinoline drugs

3 結(jié)論與展望

綜上所述，喹啉類化合物是一類非常重要的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，在有機(jī)合成中經(jīng)過結(jié)構(gòu)衍生化，可被應(yīng)用于新穎骨架的構(gòu)建、藥物分子的合成及天然產(chǎn)物的合成等領(lǐng)域，并顯示出重要的應(yīng)用價(jià)值及廣闊的發(fā)展前景。目前，已經(jīng)有多種方法被應(yīng)用于喹啉化合物合成，有些方法雖然也可以立體選擇性的合成喹啉類化合物，但往往路線比較復(fù)雜、收率低、催化劑昂貴且污染環(huán)境，不利于其更廣泛的應(yīng)用和推廣，因此，關(guān)于喹啉化合物的合成研究還需要不斷深化和完善。隨著有機(jī)合成領(lǐng)域的迅速發(fā)展，將會(huì)有更多的新催化劑、新合成方法及合成工藝被開發(fā)出來，進(jìn)而產(chǎn)生更多結(jié)構(gòu)新穎的喹啉類化合物，將會(huì)對(duì)有機(jī)合成化學(xué)及藥物化學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展起到積極的促進(jìn)作用。