醫(yī)用99Mo工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)研發(fā)

張建棟,陳 真,陳雅宏

(成都欣科醫(yī)藥有限公司,成都 610200)

99Mo是99mTc的母體核素。99mTc具有優(yōu)異的核性質(zhì),其半衰期為 6.01 h,衰變發(fā)射140 keV的γ射線,非常適合顯像,是醫(yī)學(xué)顯像診斷人體疾病最常用的放射性示蹤劑,1960年首款99mTc標(biāo)記藥物的問世推動了99mTc放射性藥物的臨床應(yīng)用。目前,全球已批準(zhǔn)的放射性藥物中,99mTc藥物品種最多,如美國FDA批準(zhǔn)的69種放射性藥物中有22種為99mTc藥物(截至2023年初),我國2020年版藥典(二部)收錄的30種放射性藥品有13種99mTc藥物。臨床核醫(yī)學(xué)診治中,用99mTc放射性藥物顯像診斷占比>90%,近年來盡管受18F-PET藥物顯像影響,99mTc-SPECT顯像仍然占比超過85%[1-5,53]。目前,SPECT采用更高分辨率的固體探測器,探測器體積更小,可組成探測器陣列,配合更精準(zhǔn)的計算機算法,獲得的診斷圖像更清晰,診斷腫瘤的大小可達亞毫米量級,顯著提高了診斷的準(zhǔn)確性,縮小了與PET影像的差距,且成本更低。99mTc藥物納入了許多國家醫(yī)保,推動了99Mo需求的持續(xù)增長。據(jù)預(yù)測,99Mo的需求年增速為2%,到2025年,每周99Mo需求量(基于加工6 d后)可達0.6 PBq(6×1014Bq),按照輻照結(jié)束時(EOB)計算,需求量為2.8 PBq,北美、歐洲、亞太和其他地區(qū)對99Mo的需求占比分別為50%、20%、20%和10%。因此,99mTc-放射性藥物在未來相當(dāng)長的一段時間內(nèi)仍然具有較大的優(yōu)勢[2]。全球主要研究堆超期服役,故障頻發(fā),導(dǎo)致生產(chǎn)99Mo的靶輻照非計劃中斷。核不擴散條約限制高濃鈾(HEU)民用,生產(chǎn)醫(yī)用99Mo的靶轉(zhuǎn)換為低濃鈾(LEU)。轉(zhuǎn)換為LEU靶需要系統(tǒng)研究靶的制備技術(shù),靶生產(chǎn)能力建設(shè)和輻照工藝以及輻照后靶的溶解、萃取、純化等工藝,還需要得到各國藥品監(jiān)管部門的批準(zhǔn),這一進程導(dǎo)致醫(yī)用99Mo處于嚴(yán)重短缺狀態(tài),因此,各國大力支持醫(yī)用99Mo生產(chǎn)的新工藝技術(shù)研發(fā)。本研究對全球工業(yè)化生產(chǎn)醫(yī)用99Mo新技術(shù)探索所涉及的靶件制備、輻照、分離純化技術(shù)進行介紹,并展望99Mo工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)的主要路線。

1 99Mo生產(chǎn)技術(shù)

1.1 主要核反應(yīng)

醫(yī)用99Mo生產(chǎn)需要從不同的核反應(yīng)中選擇較優(yōu)的路線,選擇核反應(yīng)的原則主要有靶原子材料價廉易于獲得、靶核素豐度高、靶材料的化學(xué)組成簡單且性能穩(wěn)定、靶的核反應(yīng)截面大、能長時間經(jīng)受強輻射高溫作用、輻照后其他副產(chǎn)物少,尤其是發(fā)射高能射線的長壽命產(chǎn)物。

目前報道的生產(chǎn)99Mo的主要核反應(yīng)列于表1[2-14],從核設(shè)施(反應(yīng)堆、加速器和粒子源)、靶材料、輻照系統(tǒng)、產(chǎn)額、放化分離純化等情況來看,目前成熟的235U(n,f)→99Mo、98Mo(n,γ)→99Mo核反應(yīng)仍是主要的工藝路線,而238U(γ,f)→99Mo、100Mo(γ,n)→99Mo等核反應(yīng)可能是未來99Mo工業(yè)化生產(chǎn)有前景的技術(shù)路線。尤其是利用數(shù)量眾多、位置分布廣泛的科研和醫(yī)用加速器,實現(xiàn)局部地區(qū)99Mo的穩(wěn)定供應(yīng)成為研究熱點。

表1 生產(chǎn)99Mo的主要核反應(yīng)路線[2-14]Table 1 Nuclear reaction for 99Mo production routes[2-14]

1.2 靶制備技術(shù)

選擇靶材料后,理論計算輻照靶的最佳厚度是獲得較高99Mo產(chǎn)額的關(guān)鍵,入堆輻照的最大靶厚計算見公式(1)[2]:

(1)

結(jié)合靶材料的自屏蔽效應(yīng)、靶材料的性能參數(shù)、傳熱性能和靶輻照系統(tǒng)的冷卻性能等因素,通過公式(1)計算出理論最佳靶厚度,通過輻照考核實驗,即可確定適宜的靶厚度。

鈾靶件形式主要有U-Al 合金、 U-Al 彌散體、電沉積UO2、金屬鈾箔等。圖1為生產(chǎn)裂變99Mo的常用HEU或LEU靶的結(jié)構(gòu)示意圖,所用靶件主要有鈾鋁合金靶和鈾鎂彌散靶兩種,中間層為鈾鋁(或鎂)合金粒子分散在鋁合金中,靶規(guī)格為長10～15 cm、寬3～5 cm和厚1～2 mm[10,15-16],防止裂變氣體產(chǎn)物泄露的外包層鋁比靶心的鋁更硬。靶的組成元素性質(zhì)列于表2,根據(jù)這些參數(shù)制備適合厚度的靶。

圖1 三明治結(jié)構(gòu)的鈾靶解剖結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Sandwich Al-UAlx-Al target used for 99Mo production

表2 HEU或LEU靶組成元素的性質(zhì)Table 2 Content element properties in HEU or LEU target

核反應(yīng)為232Th(p,f)→99Mo的靶制備,將豐度為99.0%232Th制備成直徑為8 mm、厚度為0.55 mm的金屬片,固定在靶托上,用能量為20 MeV或40 MeV、束流強度為25～60 μA的質(zhì)子束轟擊,靶室保持通風(fēng)載帶出裂變氣體。為了消除裂變氣體對環(huán)境和人員的危害,可將232Th燒結(jié)成氧化物研磨成粉末,密封在鋁容器中,檢漏,置于靶托上輻照[7-8]。

以98,100Mo為原料,制備靶相對容易,將MoO3粉末壓塊燒成一定規(guī)格的圓片或圓柱,每一個靶所用MoO3的量為2.5 g左右,用鋁管密封后入堆輻照或置于加速器束下靶系統(tǒng)的靶托上輻照,根據(jù)中子、γ光子、質(zhì)子的能量和束流強度輻照對應(yīng)的時間,一般熱中子的質(zhì)量率為1×1014n·cm-2·s-1,輻照時間為1周,即可獲得99Mo[18]。

醫(yī)用同位素生產(chǎn)溶液堆(medical isotope production reactor, MIPR),235U既是燃料,又是生產(chǎn)99Mo的靶材料,制靶有兩種主要路線,一種是將235U用濃硫酸溶解制成硫酸鈾酰溶液;另一種是將235U用硝酸溶解制成硝酸鈾酰溶液,硝酸鈾酰在輻射下發(fā)生輻射降解,生成NOx、亞硝酸鹽、氨等產(chǎn)物,從溶液中逸出,溶液的pH發(fā)生顯著變化,要求在輻照過程中根據(jù)pH的變化,不斷加入硝酸,保持體系的pH<3。目前重點研究的靶溶液為硫酸鈾酰和硝酸鈾酰,盡管硫酸鈾酰燃料的靶溶液具有更好的輻照性能和更好的產(chǎn)物,更利于99Mo等醫(yī)用放射性同位素的分離提取和純化,但綜合考慮各種因素,硝酸鈾酰靶溶液使MIPR生產(chǎn)99Mo更有優(yōu)勢。

1.3 輻照技術(shù)

輻照技術(shù)應(yīng)根據(jù)靶的組成、性質(zhì)、產(chǎn)額、核純、放化純度等要求,制備不同形狀的靶如片、箔或固體、液體和氣體等靶,還應(yīng)根據(jù)靶性質(zhì)進行理論計算并由實驗確定束流種類(n,p,d,γ等)、束流能量、輻照時間等參數(shù)和安全性,才能達到更高的產(chǎn)額、更少的放射性核素雜質(zhì)等要求。

采用研究堆輻照HEU靶或LEU靶,熱中子注量率一般為1014n·cm-2·s-1量級,當(dāng)然熱中子注量率越高越好。為實現(xiàn)更高的熱中子注量率,通過降低研究堆的高徑比,可提高輻照孔道的換熱率(靶的冷卻效率)、減小堆芯燃料的裝載量、提高堆運行的安全性、降低研究堆運行和維護成本、提高熱中子注量率和增加垂直輻照孔道數(shù)量,大幅度提升靶的輻照能力和經(jīng)濟性。

采用高濃鈾靶反應(yīng)堆輻照工藝時,一般是輻照高濃鈾靶5～7 d,待生成99Mo的量達到飽和產(chǎn)量的70%～80%時,停止輻照,輻照過程中消耗的235U約為2%～3%。將輻照后的高濃鈾靶從反應(yīng)堆孔道中卸出,冷卻1 d或短半衰期的裂片核素幾乎衰變完成,再進行99Mo分離的放射化學(xué)操作[10]。

由圖2可看出,靶輻照結(jié)束(EOB)時99Mo活度最高約為6×104Ci,99Mo/99mTc銷售時活度僅為1×104Ci,即僅有16.7%輻照后生成的99Mo能進入市場。

圖2 235U靶輻照生產(chǎn)99Mo的活度隨時間的變化以及99mTc發(fā)生器供應(yīng)所需的時間[10]Fig.2 99Mo activity increase with time in a uranium target during irradiation and the decay of 99Mo after target processing[10]

98Mo(n,γ)99Mo法的98Mo靶有金屬靶、鉬氧化物粉末靶,其中應(yīng)用最多是鉬氧化物粉末靶:將鉬氧化物粉末靶,裝入鋁罐進行輻照,需要重視輻照過程靶的冷卻和散熱。對熱中子注量率要求不高,所有研究堆和中子源均可獲得一定產(chǎn)額的99Mo。但在熱中子注量率高的孔道,獲得的產(chǎn)額更大。采用豐度為98%的98Mo靶,在同樣輻照條件下,金屬靶(含粉末靶)和天然鉬鈀的靶質(zhì)量相同情況下,99Mo的產(chǎn)額比天然鉬靶高3倍[23]。

中國科學(xué)院核能安全技術(shù)研究所 FDS 中科鳳麟核能團隊設(shè)計開發(fā)的一種氘氚聚變中子源驅(qū)動的99Mo次臨界生產(chǎn)系統(tǒng)方案,采用加速器產(chǎn)生的氘束轟擊氚靶,產(chǎn)生14 MeV、注量率為5×1013n·S-1的中子束,輻照硫酸鈾酰(UO2SO4)溶液,可獲得27 Ci/d的99Mo產(chǎn)量,能滿足國內(nèi)一個中等省份的醫(yī)療診斷需求[18]。日本小澤一郎用40 MeV、2 mA的氘束轟擊碳靶產(chǎn)生14 MeV的快中子,用快中子轟擊4個25 g的100MoO3圓片靶,單個靶的規(guī)格為φ30 mm×11.6 mm,4個靶總長度為46.4 mm,總重量為102.440 g,發(fā)生100Mo(n,2n′)99Mo核反應(yīng),每批次的產(chǎn)量為幾十居里到數(shù)百居里,產(chǎn)品通過了美國藥典的質(zhì)量控制檢驗,理論上可提供50%日本需求的99Mo[56],獲得的99Mo比活度僅為裂變產(chǎn)物的1/5 000100Mo(γ,n)99Mo反應(yīng)的截面為1.5×10-25cm2。在γ能量為14.5 MeV時,100Mo核發(fā)生強烈的共振[2],此時產(chǎn)率高。此外,還有用0.119 1～0.393 1 g的natMo、面積為19.6 mm2的Mo金屬箔,用10 MeV電子束打在鉭靶,通過韌致輻射產(chǎn)生的γ射線輻照Mo金屬箔3～4 h[19],獲得醫(yī)用99Mo。

能量為22 MeV和 40 MeV的質(zhì)子束轟擊232Th靶,通過232Th(p,f)→99Mo核反應(yīng)獲得99Mo[2]。

在反應(yīng)堆或加速器、靶、輻照系統(tǒng)(研究堆的輻照孔道和加速器的束下系統(tǒng)等)、產(chǎn)額和核純等指標(biāo)確定后,輻照的工藝參數(shù)即可確定。

2 99Mo分離與純化工藝技術(shù)

2.1 靶溶解

HEU或LEU的鈾鋁合金靶一般用堿性溶液溶靶。在溶靶過程中,除99Mo、放射性碘等少數(shù)核素外,大部分裂變產(chǎn)物與未裂變的鈾均以沉淀形式分離出來。對于鈾鎂合金靶,一般在加熱條件下使用硝酸溶解靶,未裂變的鈾以及大部分裂變產(chǎn)物均溶解在硝酸中。將沉淀分離后,液體溶液進入下一步的99Mo分離純化[10]。

對于以Mo為靶生產(chǎn)99Mo的技術(shù),將輻照后的靶進行冷卻,然后用氫氧化鈉溶液進行溶解,根據(jù)靶的數(shù)量,用一定體積的3 mol/L NaOH溶液在80 ℃下溶解輻照后MoO3靶,制備成鉬酸鈉溶液母液,用于凝膠型99Mo/99mTc發(fā)生器的制備[18]。

96Zr(α,n)99Mo,純度為99%的天然Zr制成長寬皆為16 mm、厚度為5 μm的Zr箔靶,用24 MeV的α束輻照,束流強度2 nA輻照3 h[20]。目前的研究主要聚焦于測量不同α粒子能量、不同束流、不同豐度的96Zr靶在不同輻照時間下的產(chǎn)率,輻照后的靶用濃硝酸溶解[21]。

2.2 99Mo分離技術(shù)

235U的裂變產(chǎn)物中有50多種元素的100多種放射性裂片核素,裂片核素的原子序數(shù)主要分布在30～60、原子質(zhì)量主要分布在100～140。裂變法生產(chǎn)99Mo的放射化學(xué)分離工藝技術(shù)主要有三種,即強堿性陰離子樹脂交換法、α-安息香肟(α-benzoin oxime,縮寫為α-BO)沉淀法以及酸性Al2O3柱無機離子交換法。基于這三種方法,目前已建立了成熟的99Mo分離工藝流程主要有:1) 美國研發(fā)的Cintichem 流程;2) 比利時的靶堿溶樣后溶液用氧化鋁色層柱、陰離子交換柱和活性炭色層柱分離純化99Mo;3) 南非的靶堿溶樣后溶液用AG1-X 8 陰離子交換柱、Chelex 100 螯合樹脂交換柱和氧化鋁色層柱分離純化99Mo[23-24]。

LEU靶輻照產(chǎn)生的α雜質(zhì)核素239Pu比HEU靶的含量高20倍,需要針對239Pu高含量的情況下改進99Mo的分離純化工藝技術(shù),采用α-BO(結(jié)構(gòu)式見圖3)作為Mo的絡(luò)合劑,即使在較寬的pH范圍內(nèi),也能與Mo特異性結(jié)合,形成Mo2[α-BO]2的白色沉淀,未裂變的U以及U裂變產(chǎn)生的I、Sr、Zr、Ru、Cs等雜質(zhì)元素在酸性條件下不與α-BO發(fā)生反應(yīng)形成沉淀,也不會與Mo2[α-BO]2形成共沉淀,實現(xiàn)99Mo的特異性分離。α-BO沉淀法提取99Mo具有回收率高、對雜質(zhì)元素除去效果好、操作過程中產(chǎn)生的放射性廢物少且操作時間較短等優(yōu)點。

α-安息香肟的結(jié)構(gòu)(alpha-benzoin oxine)

10-5mol/L HCl的三辛胺作為有機相從99Mo/99mTc 的平衡混合物中將99Mo分離出來。采用陰離子和陽離子交換劑,三辛胺和HDEHP從94,95,95m,96Tc,92m,95Nb,88Zr和87,87m,88Y等存在的溶液中進行放射化學(xué)分離,得到高純的99Mo[25]。

選擇99Mo分離工藝的要求是高產(chǎn)的化學(xué)或物理方法、分離速度快、雜質(zhì)少、可重復(fù),產(chǎn)品的核純、放化純度和化學(xué)純度高等[26]。柱色層基于柱材料對母體核素99Mo具有高的結(jié)合能力(KD),而子體核素99mTc的KD低,通過使用淋洗劑將子體核素從柱上洗脫,實現(xiàn)母體核素與子體核素的高效分離。柱色層分離涉及分離的目標(biāo)、柱的類型、柱的規(guī)格、柱層的數(shù)量、吸附劑的化學(xué)性質(zhì)、柱層的預(yù)處理、吸附劑上載到柱的工藝技術(shù)、分離后的目標(biāo)樣品、樣品的產(chǎn)量、用于淋洗目標(biāo)核素的淋洗試劑等。

LEU靶生產(chǎn)99Mo技術(shù)含裂片放射性核素多,以及U、Pu、Np等α核素及其裂變產(chǎn)物復(fù)雜,與HEU靶相比,99Mo產(chǎn)額更低,分離純化更難。Naumov等[28]報道了采用LEU靶(235U的豐度僅為3%,235U2)生產(chǎn)99Mo的方法,用20%癸基氧肟酸(DHA)的正癸酸溶液,進行萃取、噴淋洗滌和反沖洗后,Mo回收率約98%,125I的去污系數(shù)達到2×104,其他核素的去污系數(shù)106。

利用Mo氧化物和Tc氧化物具有不同的熱性質(zhì),通過加熱升華實現(xiàn)Mo與Tc的分離、Mo靶輻照后極微量Tc的分離,但產(chǎn)率較低,僅為20%～25%,少數(shù)回收率可達50%。升華的優(yōu)點是輻照后直接加熱升華獲得產(chǎn)品,不用化學(xué)試劑。

除柱分離、溶劑萃取、化學(xué)沉淀、升華外,許多研究者在探索固相萃取、萃取色層、電化學(xué)分離、固定的液體膜(supported liquid membrane)、離子液體、熱色層和超臨界萃取等分離方法,但仍在基礎(chǔ)研究階段,尚不具備工業(yè)化生產(chǎn)能力[26]。

96Zr(α,n)99Mo 輻照后的靶用濃硝酸溶解,Zr與Mo的分離方法有離子交換法、溶劑萃取法和沉淀法等,但常用沉淀法,即用氨水調(diào)節(jié)溶解液的pH將鋯沉淀,實現(xiàn)Zr與Mo的分離,獲得鉬酸銨溶液[21]。對于通過232Th(n,f)99Mo制備99Mo,用鹽酸或硝酸溶解輻照后的釷靶,制備成pH為0.75～2含鹽酸的水相,取適量萃取劑磺?；鶚蚵?lián)環(huán)芳烴( H4L) ,用三氯甲烷稀釋到一定體積制備成萃取有機相,萃取釷,Mo保留在水相,供進一步的純化處理[22]。

MIPR是均勻性水溶液反應(yīng)堆,以硝酸鈾?；蛄蛩徕欟槿剂?燃料235U的富集度<20%,開展了20 kW的水溶液堆99Mo、89Sr、131I等同位素的提取研究,使用固體吸附劑(成分為順丁烯酸酐多聚物和α-安息香肟)從均相水溶液堆的硫酸鈾酰燃料中提取裂變99Mo,該吸附劑對99Mo的吸附率高于90%,而對其他裂變產(chǎn)物的吸附率低于2%、對鈾的吸附率低于0.01%。從252Cf裂變產(chǎn)物中分離99Mo,采用Al2O3吸附、D2EPHA萃取、α-安息香肟沉淀和離子交換樹脂螯合等處理,然后用NH3·H2O反萃,反萃效率為95%,獲得高放化純度的99Mo產(chǎn)物[29]。

綜上所述,從技術(shù)、工藝、分離純化時間、產(chǎn)量、產(chǎn)品性質(zhì)、廢物處理、可重復(fù)大量生產(chǎn)等因素考慮,柱色層和液-液萃取分離仍是工業(yè)化生產(chǎn)醫(yī)用99Mo的主要工藝技術(shù)。

離子交換色層(ion-exchange chromatography)是99Mo分離純化的主要方法,普渡大學(xué)開發(fā)了VERSE模擬程序[31],用于研究柱色層的工藝參數(shù),主要包括柱長和柱直徑、吸附劑的粒徑、料液上載時間、溶液流速、溫度、Mo、U和其他裂片核素的濃度等,通過計算獲得柱參數(shù)和工藝的優(yōu)化結(jié)果,如等溫吸附、物質(zhì)傳遞和柱系統(tǒng)參數(shù)等,對柱色層離子交換分離具有重要意義。阿貢實驗室建立了溶液堆生產(chǎn)99Mo的分離純化工藝方法[31],35 MeV/10 kW的直線加速器的電子轟擊鉭靶產(chǎn)生中子輻照含硫酸鈾酰140 g/L的靶溶液(也是燃料),輻照后的溶液用TiO2柱色層分離,上載時間2 h,99Mo的回收率為97.5%。

Lei Ling等[32]用正相和反相固態(tài)萃取法(normal and reverse solid-phase extraction)從硫酸鈾酰溶液萃取99Mo,采用TiO2柱,通過理論計算對柱的直徑和長度進行優(yōu)化,在柱體積最小時,柱長最大化,通過實驗室規(guī)模的驗證,99Mo的回收率達到(95±5)%。Monir等[33]采用離子液體氯化三辛酰甲基胺浸漬在殼聚糖載體上,從含137Cs、85Sr和131I等裂片產(chǎn)物中分離和純化99Mo,吸附快速,3 min即可達到吸附平衡,在pH為3～11的較寬范圍內(nèi),實現(xiàn)99Mo的分離和純化,在堿性溶液中獲得的99Mo純度>99%。

尺寸排阻色譜(size-exclusion chromatography)利用聚合物的分子網(wǎng)效應(yīng)(molecular-sieve effect)實現(xiàn)目標(biāo)物質(zhì)的分離和純化,常用的聚合物有聚苯乙烯二乙烯苯樹脂、聚丙烯酸酯、脲醛樹脂等,其柱的孔隙對不同離子有不同的吸附性質(zhì),從而實現(xiàn)目標(biāo)離子的分離。

除了前述方法外,還有學(xué)者嘗試用多種技術(shù)協(xié)同方法(miscellaneous purification methods)進行99Mo的分離純化,讓99Mo產(chǎn)品的分離純化工藝更簡單、分離時間更短,放化純度和核純更好,比活度更高。

3 柱材料與發(fā)生器制備技術(shù)

3.1 鉬锝分離方法

99Mo 與99mTc的分離純化方法主要有離子交換色層(ion exchange chromatography),液-液萃取(liquid-liquid extraction, LLX),電沉積(electrodeposition)等。99mTc 柱色層采用Al2O3、Fe和Mn的氧化物作為固定相,離子交換柱也用于從99Mo中分離99mTc,丁酮(methylethyl ketone, MEK)或甲基異丁基(甲)酮 (methylisobutyl ketone, MIBK) 作為常用的溶劑從99Mo/99mTc發(fā)生器中分離出99mTc。Mandal等[30]99Mo的純化常規(guī)采用液-液溶劑萃取方法(liquid-liquid extraction),將2 mol/L的三異辛胺(TIOA)用3倍的水稀釋,將99Mo-99mTc 動態(tài)平衡的溶液加入,然后用0.1 mol/L的DTPA水溶液將99mTc反萃出來,99Mo保留在TIOA有機相中,實現(xiàn)分離和純化。常用的柱材料有Al2O3、水合氧化鋯、水合氧化鈦、水合氧化錳、硅凝膠和滑石粉等作為99Mo/99mTc發(fā)生器的柱材料,但從長期的生產(chǎn)和使用效果來看,Al2O3柱性能更好,是99Mo/99mTc發(fā)生器柱的主要材料[34-36]。

3.2 柱材料選擇與制備技術(shù)

來自印度孟買Bhabha原子研究中心放射性藥物部的Ashutosh Dash團隊用實驗證明了Al2O3吸附鉬酸根離子的能力為2～20 mg/g,酸性Al2O3吸附裂變99Mo,Al2O3在酸性介質(zhì)中表面帶正電荷,可以吸附呈負電荷狀態(tài)的鉬酸根離子,而在中性或堿性介質(zhì)中,Al2O3表面呈中性或負電性,不吸附鉬酸根離子[10]。98Mo(n,γ)99Mo的99Mo比活度<111 GBq/g(3 Ci/g),含大量載體98Mo,制備99Mo/99mTc發(fā)生器需用柱直徑2 cm、高4 cm的大體積Al2O3色層柱,裝柱時間>2 h,每次用10 mL相同體積的生理鹽水淋洗的效率為40%～90%,漏穿率為10-3。用235U(n,f)反應(yīng)的裂變產(chǎn)物99Mo制備99Mo/99mTc發(fā)生器,同樣的Al2O3柱,裝柱時間小于5 min,比活度高達37 TBq/g(1 000 Ci/g),發(fā)生器的直徑小于0.3 cm,長2 cm,每次用4 mL相同體積的生理鹽水淋洗的效率為95%,漏穿率為10-4[26]。裂變99Mo的發(fā)生器性能及其淋洗的NaTcO4溶液指標(biāo)都比(n,γ)要優(yōu)異得多。

針對98Mo(n,γ)工藝,開發(fā)高吸附容量的柱材料一直是熱點,聚合鋯化合物(PZC)、聚合氯氧化鈦、合成含磺酸基團的Al2O3等材料,這些材料對Mo的吸附容量高達 200～500 mg/g,遠高于Al2O3的2～20 mg/g,但存在吸附動力學(xué)慢、淋洗液純度和放射性活度不滿足醫(yī)用等缺點[37]。利用納米材料高的比表面積表面活性,開發(fā)納米材料作為吸附劑的色層柱,吸附容量遠高于Al2O3,同時,解決了PZC等材料提高吸附動力學(xué)速度慢、淋洗液純度差和放射性活度低等問題,如將立方形納米 ZrO2( t-ZrO2)、納米晶的γ-Al2O3、介孔納米 Al2O3(MA) 作為吸附劑,t-ZrO2靜態(tài)吸附容量是(250±10) mg Mo/g,動態(tài)吸附約80 mg/g,靜態(tài)納米晶 γ-Al2O3的吸附容量達到(205±5) mg/g,利用合成納米-TiO2(nanotitania)、納米-ZrO2(nanozirconia)、納米-γ-Al2O3(nanoalumina)和多孔-Al2O3(mesoporous alumina)作為99Mo/99mTc發(fā)生器的柱材料,顯著增強對鉬酸鈉的吸附,降低99Mo的漏穿率,但需要提高納米吸附材料在大劑量99Mo裝柱情況下的抗輻射降解性能[37-48]。

3.3 發(fā)生器制備技術(shù)

4 99Mo生產(chǎn)技術(shù)路線展望

4.1 有前景的核反應(yīng)或核設(shè)施技術(shù)路線

從表1的核反應(yīng)及其所依賴的核設(shè)施來看,近幾年對99Mo生產(chǎn)的核反應(yīng)研究的文獻非常多,如Ranjana[50]介紹了快中子、釷-循環(huán)和加速器驅(qū)動的次臨界堆(ADS)等工藝技術(shù)。探索了次臨界裝置、中子發(fā)生器、粒子束、加速器、低功率研究堆、光核裂變、光核嬗變、激光、醫(yī)用同位素生產(chǎn)溶液堆等,這些核反應(yīng)依賴其對應(yīng)的核裝置都能獲得99Mo的合適產(chǎn)額。

加拿大和美國正在積極探索核電站的動力堆生產(chǎn)99Mo的方法,Jawad等[51]從理論、安全、靶、工藝技術(shù)和分離純化等角度進行系統(tǒng)研究。2019年底,加拿大利用達靈噸核電廠的加壓重水堆啟動99Mo的生產(chǎn),由37個靶組成圓形生產(chǎn)靶組件,每一個靶用含0.2%wt235UO2的貧鈾構(gòu)成內(nèi)芯,在內(nèi)芯上包裹厚度為79.36 μm、235U富集度為19.5%wt UO2鍍層(圖4只列出了其中的8個靶構(gòu)成的組件),生產(chǎn)99Mo靶件的結(jié)構(gòu)和尺寸與動力重水堆燃料棒相同。裂變產(chǎn)生的99Mo用氯氣與氧氣的混合氣體載帶出來,導(dǎo)入熱室,進行分離純化[10],實現(xiàn)長期穩(wěn)定可靠的99Mo供應(yīng)。美國克林頓核電站研發(fā)了一項99Mo生產(chǎn)技術(shù),即向核電站反應(yīng)堆的燃料棒間空穴中插入非放射性的靶(98Mo)棒,然后卸除含有放射性鉬同位素的靶棒,這種操作將以周為單位反復(fù)進行,獲得的原料制備為三相反相99Mo/99mTc發(fā)生器。

圖4 動力堆生產(chǎn)99Mo的靶及其由8個靶組成的組件Fig.4 A schematic of the 8-element Molybdenum-99 producing bundle[51]

Yu等[52]采用2 MW的熔鹽堆和LEU靶,研究了生產(chǎn)99Mo的可行性,每周(6 d)可生產(chǎn)9 415 Ci的99Mo。

考慮到99Mo巨大的需要量、成本、周期性穩(wěn)定供應(yīng)等因素,除傳統(tǒng)方法外,未來有前途的重點核反應(yīng)工藝主要如下。

1)98Mo(n,γ)99Mo工藝。以豐度95%的98Mo為靶,利用現(xiàn)有成熟的研究堆技術(shù),成本低廉,對研究堆的功率、運行等要求不高,還可回收靶材料重復(fù)使用,產(chǎn)量大,如果用于RadioGenix系統(tǒng)發(fā)生器,則可實現(xiàn)99Mo的穩(wěn)定供應(yīng)。

2) MIPR。阿貢實驗室在美國能源部資助下聯(lián)合Babcock and Wilcox Technical 服務(wù)集團(BWTSG)開發(fā)以LEU(235U為19.75%)的硝酸鈾酰和硫酸鈾酰均相的水溶液反應(yīng)堆或加速器裂變生產(chǎn)99Mo的技術(shù),采用TiO2柱吸附從硫酸鈾?；蛳跛徕欟Ｈ芤褐谢厥?9Mo[31,53]。以加速器驅(qū)動裂變低濃縮鈾鹽溶液的生產(chǎn)方式具有無反應(yīng)堆、無高濃縮鈾、放射性廢物少等優(yōu)勢,是未來的重點研究方向,技術(shù)逐漸成熟。美、俄、中等進行了建堆的安全性研究與評估、生產(chǎn)工藝模擬研究、投資可行性研究,很快即可進入99Mo的生產(chǎn)。

3) 動力堆生產(chǎn)方法。加拿大和美國通用原子公司(GA)利用核電站動力堆穩(wěn)定運行時間長、中子注量率高、生產(chǎn)量大、分離純化工藝相對簡單等優(yōu)點生產(chǎn)99Mo,可從供貨時間和產(chǎn)量上滿足市場的需求。

4.2 高品質(zhì)靶制備技術(shù)

用于生產(chǎn)99Mo的靶,從化學(xué)組成來看,越簡單越好,金屬、氧化物等更好。從形態(tài)來看,納米晶、納米膜、納米沉積膜等具有熱傳導(dǎo)性好、中子自吸收率低等優(yōu)點,可確保輻照過程的安全、輻照產(chǎn)額高、靶易于溶解,還可制成粉末、薄膜、圓片或圓柱等形狀的靶,實現(xiàn)靶輻照過程的安全可靠、產(chǎn)額最大化,以及輻照后的靶易于溶解以及分離純化工藝簡單的目標(biāo)。

因逐漸消除HEU的民用,235U裂變工藝生產(chǎn)99Mo的靶以LEU為主要靶材料,LEU靶的制備技術(shù)成熟,許多機構(gòu)采用此生產(chǎn)工藝過程,已大量供應(yīng)產(chǎn)品。

4.3 99Mo分離純化技術(shù)

在成熟的HEU的235U裂變產(chǎn)物中分離純化99Mo的技術(shù)基礎(chǔ)上,重點研究LEU靶輻照后的裂變產(chǎn)物分離技術(shù),從LEU靶裂變產(chǎn)物中分離純化99Mo的技術(shù)已經(jīng)成熟,得到美國FDA的批準(zhǔn),在澳大利亞和南非等國的生產(chǎn)中得到應(yīng)用,但還在不斷完善中。

研發(fā)特異性、吸附容量高、可長期重復(fù)使用、易于廢物處理的分離材料或萃取劑仍是研究人員關(guān)注的重點,但滿足大生產(chǎn)需要的可靠分離純化技術(shù)仍然是以Al2O3、TiO2、ZrO2以及高選擇性的陰離子樹脂或陽離子樹脂等少數(shù)材料和工藝技術(shù)為主。

4.4 發(fā)生器制備新技術(shù)

發(fā)生器的核心是高性能吸附材料制備的吸附柱。柱材料研究方向是制備高性能的納米晶的介孔材料,增大比表面積,提高材料對99Mo的容量,另一個方向是賦予材料特定的官能團,增強對99Mo吸附的特異性,如用離子液體浸漬在柱材料上,提高柱對99Mo吸附的特異性。這些新的材料與方法顯著提升了柱的吸附能力、降低99Mo的漏穿率。目前,99Mo/99mTc 發(fā)生器制備技術(shù)的發(fā)展趨勢是研發(fā)納米吸附劑的介孔柱色譜發(fā)生器。

5 小結(jié)

本研究對因研究堆非計劃停堆和禁用HEU靶所帶來的99Mo供應(yīng)中斷的替代生產(chǎn)技術(shù)進行了系統(tǒng)梳理,列舉了這些替代技術(shù)的優(yōu)缺點。鑒于全球巨大的需求量,未來大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)和供應(yīng)99Mo的技術(shù)路線主要有LEU靶的(n,f)反應(yīng)和富集度為98%的98Mo(n,γ)99Mo核反應(yīng),涉及的核設(shè)施為研究堆、加速器、MIPR,以及核電站動力堆等方法,而光核裂變、光核嬗變以及次臨界輻照等僅為前面四種主要方法的填補。加速器驅(qū)動裂變低濃縮鈾鹽MIPR,作為專用生產(chǎn)堆,不需要加工生產(chǎn)靶,輻照后不需要冷卻和溶解靶,在線連續(xù)提取,滿足多數(shù)關(guān)鍵醫(yī)用同位素的穩(wěn)定可靠供應(yīng)是未來的重點研究方向。動力堆因長期穩(wěn)定可靠性運行,對實現(xiàn)產(chǎn)品的穩(wěn)定供應(yīng)具有極其重要的意義,得到越來越多的重視,但需要對安全性、可靠性、工藝技術(shù)進行系統(tǒng)研究和驗證,還需各國藥品監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn),這還需要一個漫長的過程。

從輻照后的靶中大量分離純化99Mo,重點關(guān)注納米材料、離子液體、介孔材料等新技術(shù)。針對98Mo(n,γ)99Mo核反應(yīng),以富集度98%的98Mo為靶,在同樣輻照條件下,99Mo的產(chǎn)額是天然Mo靶的3倍,用此產(chǎn)品制備三相反相99Mo/99mTc 發(fā)生器是主要發(fā)展方向,美國北極星醫(yī)用同位素公司的RadioGenix發(fā)生器系統(tǒng)及其相關(guān)軟件已經(jīng)得到FDA的批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。LEU靶獲得的原料,制備99Mo/99mTc 發(fā)生器的發(fā)展趨勢是研發(fā)納米吸附劑的色譜柱發(fā)生器。