化工制藥工藝中存在的問題及優(yōu)化措施

尚志民

（魯維制藥集團(tuán)有限公司，山東淄博 255100）

目前，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)逐步深化改革，各制藥企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力不斷增大。為滿足市場(chǎng)需求，提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力，眾多制藥企業(yè)逐步對(duì)化工制藥工藝流程予以關(guān)注并對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，目的在于提升化工制藥工藝的標(biāo)準(zhǔn)化與科學(xué)化，提升企業(yè)藥品質(zhì)量。然而，仍有許多化工制藥企業(yè)在化工制藥工藝方面存在設(shè)備落后等問題。為實(shí)現(xiàn)化工制藥企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益最大化、藥品質(zhì)量最優(yōu)化，滿足當(dāng)前市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)需求與供給，需要對(duì)當(dāng)前存在的各類化工制藥工藝問題進(jìn)行分析總結(jié)，進(jìn)而提出有操作性、針對(duì)性的相關(guān)解決措施，優(yōu)化其工藝過程，提高企業(yè)藥品質(zhì)量，使其能在持續(xù)發(fā)展中推動(dòng)我國(guó)制藥行業(yè)的全面發(fā)展。

1 化工制藥工藝特點(diǎn)

對(duì)于化工制藥工藝而言，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)主要以合成法、發(fā)酵法和生物工藝法為代表。對(duì)于原料藥的制作工藝而言，首先需要對(duì)其進(jìn)行發(fā)酵處理，然后再經(jīng)過化學(xué)處理，或經(jīng)過分離、提純等方法。由于原料藥的配制周期較長(zhǎng)，加之某些化學(xué)反應(yīng)速率存在不一致性，這便導(dǎo)致了原料藥制藥周期難以控制。除此之外，在制藥過程中，往往需要添加大量輔料，而輔料中所含有的某些物質(zhì)往往具有較強(qiáng)的腐蝕性。因此，在配藥過程中，尤其是使用高危險(xiǎn)性的藥劑時(shí)，需要特別注意突發(fā)事件的發(fā)生。藥品制造對(duì)原料的來源及其安全性有著非常高的要求。只有在生產(chǎn)過程中對(duì)原料的使用比例進(jìn)行嚴(yán)格控制，才可以確保藥品的質(zhì)量達(dá)到最優(yōu)。此外，對(duì)于部分需要進(jìn)行有機(jī)合成的藥物而言，往往存在著轉(zhuǎn)化率不高的問題，這便導(dǎo)致了其成品率較低，難以滿足企業(yè)生產(chǎn)需要。

2 化工制藥工藝過程

圖1 展示了化工制藥工藝的基礎(chǔ)流程，并對(duì)此予以詳細(xì)論述。

圖1 化工制藥工藝基礎(chǔ)流程圖

2.1 實(shí)驗(yàn)室工藝階段

在藥物的開發(fā)過程中，實(shí)驗(yàn)室工藝階段具有關(guān)鍵的基礎(chǔ)作用。在這一過程中，需要對(duì)各種化學(xué)反應(yīng)步驟及要求予以清晰的認(rèn)識(shí)，并且加強(qiáng)與之相關(guān)實(shí)驗(yàn)的研究與分析，才能夠?yàn)楣に嚨母纳铺峁┍匾谋ＷC。盡管這一階段的工藝批量較小，但它所涉及較多方面的研究，并且關(guān)系到之后的工業(yè)化生產(chǎn)，因此，在這一階段中，需要著重于對(duì)制備過程、制備工藝等多方面進(jìn)行精細(xì)選擇和考察，并對(duì)其進(jìn)行深層次、高效率的優(yōu)化，以推動(dòng)相關(guān)工藝的科學(xué)化應(yīng)用，進(jìn)而為后續(xù)的中試放大等階段提供有效的保證。

2.2 中試放大階段

中試放大階段作為連接實(shí)驗(yàn)室與工業(yè)化生產(chǎn)的橋梁，其核心是對(duì)化工制藥可行性分析及制藥工藝進(jìn)行全方位研究和探討，從而為后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性做出判斷。一般而言，這一階段都是在實(shí)驗(yàn)室中用小型的工業(yè)裝置來模擬工業(yè)化生產(chǎn)的過程。在具體實(shí)施時(shí)，要注意各種材料、設(shè)備及操作人員等多方面的配合。比如，可以用工業(yè)級(jí)的原材料來替代化學(xué)驗(yàn)室中的化學(xué)試劑，并按照化驗(yàn)室的流程來進(jìn)行相應(yīng)的設(shè)計(jì)。在這一階段，還應(yīng)對(duì)操作過程中的各個(gè)參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)記錄，特別是對(duì)這一階段所發(fā)生的新情況進(jìn)行記錄，以為后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)的有效推進(jìn)提供有效保障。

2.3 工業(yè)化生產(chǎn)階段

工業(yè)化生產(chǎn)階段是利用工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備、技術(shù)和工作人員來實(shí)現(xiàn)藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。這一階段的內(nèi)容比較多，既包括了中試放大階段所包括的全部?jī)?nèi)容，也涉及了材料選購(gòu)和管理、綜合成本控制等許多復(fù)雜的內(nèi)容。在產(chǎn)品產(chǎn)量指標(biāo)的設(shè)定上，有關(guān)企業(yè)通常是依據(jù)產(chǎn)品的小試和擴(kuò)產(chǎn)結(jié)果，并與市場(chǎng)前景相結(jié)合來確定產(chǎn)品產(chǎn)量指標(biāo)。在生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)人員等各項(xiàng)準(zhǔn)備工作到位之后，企業(yè)會(huì)優(yōu)先進(jìn)行試生產(chǎn)，根據(jù)這一環(huán)節(jié)所獲得的結(jié)果對(duì)后續(xù)的生產(chǎn)過程進(jìn)行及時(shí)改進(jìn)和調(diào)整，為工業(yè)化生產(chǎn)的高質(zhì)量發(fā)展提供有效的保證。此外，需要指出的是，在實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的同時(shí)，還需要在質(zhì)量、成本等方面對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化。

3 化工制藥工藝目前存在的問題

3.1 設(shè)備落后

我國(guó)化工制藥雖然發(fā)展迅速，但由于起步晚，與世界上其他國(guó)家相比仍存有一定的差距。部分化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中使用了過時(shí)的生產(chǎn)設(shè)備，造成了藥品質(zhì)量不高，這不僅不能保證藥品的安全，還不利于生產(chǎn)效率的提升。因此，要及時(shí)將各種不合格或陳舊的生產(chǎn)設(shè)備予以淘汰，合理加大對(duì)醫(yī)療設(shè)備資金投入，積極引入先進(jìn)醫(yī)療設(shè)備。對(duì)于處于世界領(lǐng)先地位的醫(yī)藥生產(chǎn)制造企業(yè)而言，其生產(chǎn)設(shè)備既能生產(chǎn)出高純度的藥物，又能確保藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。采用先進(jìn)的醫(yī)藥生產(chǎn)設(shè)備，只需要對(duì)藥物的表面進(jìn)行消毒即可，可以在很大程度上簡(jiǎn)化制藥企業(yè)的生產(chǎn)流程。

3.2 原材料處理不合格

在實(shí)際制藥生產(chǎn)中，某些化工制藥公司為節(jié)省生產(chǎn)成本，常常會(huì)采用廉價(jià)的原材料，但這些廉價(jià)的原材料往往會(huì)引起產(chǎn)品的質(zhì)量問題，使其無法生產(chǎn)出合格的藥品。在進(jìn)行化工制藥前，必須對(duì)原料進(jìn)行預(yù)處理，以確保發(fā)酵物不被其他微生物污染。一旦被污染，將難以其進(jìn)行提取，就算可以將其進(jìn)行大規(guī)模提取，其效果和安全性也得不到保證。

3.3 生產(chǎn)環(huán)境差

醫(yī)藥類抗菌藥物對(duì)生產(chǎn)環(huán)境有較高的要求，需要按照規(guī)范要求進(jìn)行清潔操作?；瘜W(xué)類藥物的生產(chǎn)流程，從處理到包裝，都需要在無菌的條件下完成。在某些情況下，制藥企業(yè)需要在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)多種藥物。倘若在藥物生產(chǎn)過程中做不好清潔工作，就可能造成藥物的交叉污染，進(jìn)而引起藥物的劣化，對(duì)藥物的品質(zhì)與性能造成較大的影響。在藥品生產(chǎn)過程中，需要對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行徹底清潔，不留任何死角，并且藥品的包裝環(huán)節(jié)必須在消毒條件下進(jìn)行。

3.4 化學(xué)制藥高污染高排放

高污染、高排放是化工醫(yī)藥企業(yè)亟待解決和優(yōu)化的現(xiàn)實(shí)問題，而制劑廢棄物是化工制藥企業(yè)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的主要廢棄物之一?；ぶ扑幤髽I(yè)在藥品生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的廢水水質(zhì)發(fā)生了十分復(fù)雜的變化，水體中含有大量的不同種類的細(xì)菌和生長(zhǎng)抑制藥物。在采用生物發(fā)酵工藝生產(chǎn)藥物時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生對(duì)細(xì)菌有一定抑制作用的含有抗生素的廢水，并且所產(chǎn)生的廢水中含有大量難降解的物質(zhì)，不僅難以處理還需要較高的資金投入，導(dǎo)致部分企業(yè)存在不處理或者偷排的現(xiàn)象。由于某些企業(yè)對(duì)廢水的不合理處理，給生態(tài)環(huán)境造成了嚴(yán)重的環(huán)境污染。

3.5 員工整體素質(zhì)不高

現(xiàn)階段，我國(guó)制藥企業(yè)的管理人員普遍存在著知識(shí)層次不高、整體素質(zhì)較低等問題。制藥行業(yè)操作起來比較容易，企業(yè)為了減少人力成本，所以對(duì)員工的選擇標(biāo)準(zhǔn)比較低，此外，在進(jìn)入企業(yè)之后，企業(yè)員工未經(jīng)過嚴(yán)格的技術(shù)培訓(xùn)便直接參與工作。當(dāng)企業(yè)在引入新設(shè)備時(shí)，往往會(huì)因員工對(duì)新設(shè)備的不熟練操作而造成工作任務(wù)難以按照計(jì)劃正常運(yùn)轉(zhuǎn)。當(dāng)企業(yè)引入先進(jìn)的生產(chǎn)工藝時(shí)，由于操作人員的知識(shí)水平有限，無法有效地對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)。特別是在涉及危險(xiǎn)工藝操作時(shí)，如果操作人員沒有充分認(rèn)識(shí)到危險(xiǎn)，或者沒有妥善處理意外事件，就會(huì)發(fā)生重大的人身傷亡和財(cái)產(chǎn)損失等生產(chǎn)事故。與此同時(shí)，制藥企業(yè)的崗位需求與員工的專業(yè)素養(yǎng)之間存在著較大程度的不匹配性，在員工入職之后，倘若公司沒有對(duì)他們的崗位技能、安全知識(shí)等加以重視和培訓(xùn)，不僅會(huì)限制企業(yè)的發(fā)展，還有可能給企業(yè)帶來經(jīng)濟(jì)和財(cái)產(chǎn)的損失。

4 優(yōu)化措施

4.1 改進(jìn)醫(yī)藥生產(chǎn)裝備及原材料處置方法

優(yōu)良的生產(chǎn)設(shè)備是一個(gè)企業(yè)賴以生存的保障之一。因此，對(duì)于化工制藥企業(yè)而言，藥品生產(chǎn)設(shè)備的重要性毋庸置疑?；ぶ扑幤髽I(yè)的管理者要充分認(rèn)識(shí)到先進(jìn)設(shè)備給企業(yè)發(fā)展帶來的長(zhǎng)期效益。因此，化工制藥企業(yè)需要增加對(duì)于先進(jìn)制藥設(shè)備的資金支持，并適時(shí)更新企業(yè)的陳舊設(shè)備，以確保藥物的生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。在藥品生產(chǎn)制造過程中，殺菌設(shè)備是重中之重，尤其是抗菌藥物需要更高要求的無菌性。所以，為保證醫(yī)療器械的無菌性，應(yīng)根據(jù)不同藥物制定相應(yīng)的無菌性標(biāo)準(zhǔn)。再者，藥物質(zhì)量篩選是保證藥物質(zhì)量最關(guān)鍵的一條“保險(xiǎn)杠”，只有篩選出符合要求的藥物，才能防止不良藥物流入市場(chǎng)。另外，不管是對(duì)原材料的預(yù)處理，還是對(duì)廢棄原材料的銷毀，都要對(duì)其處理方法進(jìn)行完善，保證所用原材料可以根據(jù)藥品的要求對(duì)其進(jìn)行化合處理，確保廢舊原料能經(jīng)過化學(xué)合成反應(yīng)可以被嚴(yán)格處理，以實(shí)現(xiàn)有害物質(zhì)影響的最小化。

4.2 構(gòu)建無菌作業(yè)環(huán)境

所有的藥品生產(chǎn)都需要處于無菌的環(huán)境中，這是確保藥品質(zhì)量符合要求的前提。生產(chǎn)設(shè)備也要盡可能不與外界接觸，以減少藥品的污染。在藥品包裝過程中，對(duì)藥品可采用紅外線殺菌，對(duì)外包裝采用高溫殺菌，從而保證藥品生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的無菌性。目前，國(guó)內(nèi)大多使用通道殺菌干燥器來殺菌，該消毒技術(shù)使消毒等級(jí)達(dá)到30多萬次，超出了普通藥物的10萬次消毒等級(jí)，從而保證了藥物的安全。要實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)的無菌性就必須在藥品的生產(chǎn)制造過程中積極圍繞以下兩方面進(jìn)行：①?gòu)挠布现?，改善企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備，使其在精確度、穩(wěn)定性上得到較大程度的提升，在生產(chǎn)過程中，確保無菌性、無塵性，對(duì)生產(chǎn)過程中的溫度、濕度進(jìn)行有效的控制；②要提高員工的專業(yè)性，對(duì)員工進(jìn)行不定期的培訓(xùn)與考核，使其更好地了解每種藥物生產(chǎn)工藝的操作標(biāo)準(zhǔn)與注意事項(xiàng)，并根據(jù)規(guī)定對(duì)員工進(jìn)行考核，確保員工在操作設(shè)備時(shí)不會(huì)出錯(cuò)，保證藥物的質(zhì)量。

4.3 改善制藥環(huán)境

為減少外界環(huán)境對(duì)藥品的影響，確保藥品的成品質(zhì)量，滿足藥品進(jìn)入市場(chǎng)的要求，就需要在制藥過程中注意環(huán)境因素。在對(duì)藥品進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，要及時(shí)地進(jìn)行監(jiān)測(cè)與管理，通過抽樣的方式對(duì)藥品進(jìn)行檢測(cè)，當(dāng)不合格藥品比例超過一定的數(shù)值時(shí)，要及時(shí)檢查生產(chǎn)工藝過程中的每個(gè)環(huán)節(jié)，找到影響藥品質(zhì)量的因素，并采取相應(yīng)的措施予以整改。只有不斷地改進(jìn)生產(chǎn)工藝，才能夠確保藥物的生產(chǎn)效率和質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)藥品的生產(chǎn)工作，從而獲得更大的利潤(rùn)，促進(jìn)企業(yè)的發(fā)展。

4.4 加快新技術(shù)研發(fā)與人才引進(jìn)

要充分認(rèn)識(shí)到自身與國(guó)際先進(jìn)水平的差距。在我國(guó)化工制藥行業(yè)的后期發(fā)展中，應(yīng)加快技術(shù)追趕，力爭(zhēng)躋身于世界化工制藥行業(yè)的前列。針對(duì)這一點(diǎn)可以從兩方面著手：①增加對(duì)化工制藥行業(yè)的資金投入，采購(gòu)新技術(shù)，同時(shí)積極地制訂長(zhǎng)期發(fā)展目標(biāo)，加大研發(fā)資金投入，積極開展科技改進(jìn)工作，讓每個(gè)企業(yè)都有針對(duì)性地、因地制宜地改進(jìn)自己的技術(shù)；②要加快相關(guān)政策的制定，促進(jìn)科技發(fā)展，逐步打破國(guó)外技術(shù)封鎖，與此同時(shí)，企業(yè)部門需要將工作重點(diǎn)從利潤(rùn)轉(zhuǎn)向科研產(chǎn)出，以保證藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力。

4.5 加大制藥過程的監(jiān)督力度

醫(yī)藥企業(yè)要實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的發(fā)展，就需要對(duì)藥品實(shí)施全方位控制。在具體的管理實(shí)踐過程中，企業(yè)首先要強(qiáng)化內(nèi)部管理，運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)來實(shí)現(xiàn)對(duì)員工的最優(yōu)調(diào)整，確保員工能夠最大限度地發(fā)揮自身價(jià)值。其次，企業(yè)要強(qiáng)化產(chǎn)品的庫(kù)存管理。庫(kù)存管理是企業(yè)生產(chǎn)的中心，企業(yè)要強(qiáng)化庫(kù)存管理，以確定企業(yè)的發(fā)展方向。在增加相應(yīng)資本投入的同時(shí)，也要密切關(guān)注市場(chǎng)變化，及時(shí)地調(diào)整自己的存貨，以免出現(xiàn)存貨積壓或存貨不足的情況。總而言之，管理者要對(duì)醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)行全方位的控制，讓公司內(nèi)部達(dá)到一個(gè)均衡的狀態(tài)，才能為企業(yè)以后的發(fā)展奠定良好的基礎(chǔ)。

5 結(jié)束語

優(yōu)化化工制藥工藝過程不僅能有效保障化工藥品的安全與質(zhì)量，還可提高制藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。與國(guó)外成熟的制藥公司相比，國(guó)內(nèi)化工制藥公司仍有很大的提升空間，就藥品生產(chǎn)過程而言，我國(guó)制藥企業(yè)需要從藥品生產(chǎn)的設(shè)備、環(huán)境及工藝等多個(gè)層面進(jìn)行改進(jìn)。依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)過程中所存在的問題，及時(shí)優(yōu)化化工制藥工藝流程，在管理規(guī)范中提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量，增強(qiáng)企業(yè)在制藥行業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，確?；ぶ扑幤髽I(yè)的可持續(xù)發(fā)展。