新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合安羅替尼與安羅替尼單藥治療非小細(xì)胞肺癌的療效比較及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響

李派，朱君飛

臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州學(xué)院附屬醫(yī)院）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江臺(tái)州 318000

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)的患病率和死亡率均居榜首，且1/2 以上的肺癌患者初診時(shí)已處于晚期[1-2]。早期治療非小細(xì)胞肺癌主要以手術(shù)為主，對(duì)中晚期患者，姑息性化療為主要治療手段，其在接受化療時(shí)，5年生存率為6%左右，但對(duì)接受靶向治療或免疫治療的患者，5年生存率可升高至15%～50%[3-4]。目前，新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑被相繼批準(zhǔn)用于惡性腫瘤的診治，其中卡瑞麗珠單抗是一類抑制程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）的單克隆抗體，能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[5]。安羅替尼是一類小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，活性成分主要為鹽酸安羅替尼，為多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)緩解腫瘤細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)因子，有效抑制或延緩腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散，效果明顯，但有一定的毒副作用[6-7]。本文分析相較于安羅替尼單藥治療，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2020年4月在臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州學(xué)院附屬醫(yī)院）住院治療的120 例非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組60 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州學(xué)院附屬醫(yī)院）倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審理號(hào)：2023L-03-04），患者及家屬均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌放射治療臨床指南（2020 版）》[8]非小細(xì)胞肺癌的診斷要求；②經(jīng)影像學(xué)、臨床病理檢查確認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌；③存在可檢測(cè)病變；④臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6 個(gè)月；⑦行基因檢測(cè)存在靶點(diǎn)，且既往接受過(guò)2 種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；⑧伴有鱗癌癥狀者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴活動(dòng)性結(jié)核及其他類型的嚴(yán)重感染者；②對(duì)本次研究藥物過(guò)敏者；③哺乳期或妊娠期的女性；④伴嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤伴血小板或凝血功能異常者。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)GP 化療方案：吉西他濱（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093403，生產(chǎn)單位：南京正大天晴制藥有限公司，規(guī)格：1g/m2）+順鉑（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20043888，生產(chǎn)單位：云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.01g/瓶），入院第1 天及第8 天將1g/m2吉西他濱添加至500ml 生理鹽水內(nèi)行靜脈滴注；入院第1 天75mg/m2順鉑加至生理鹽水500ml 內(nèi)行靜脈滴注。對(duì)照組患者在常規(guī)GP方案的基礎(chǔ)上給予安羅替尼（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，生產(chǎn)單位：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：12mg/粒）治療，口服，12mg/次，1次/d，若出現(xiàn)藥物不耐受則調(diào)整劑量。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用卡瑞麗珠單抗（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，生產(chǎn)單位：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：200mg/瓶）治療，靜脈滴注0.5～1.0h，每次劑量200mg，每3 周注射1 次。兩組患者均以1 個(gè)月為1 個(gè)治療周期，共治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 凝血功能指標(biāo)檢測(cè) 樣本采集：收集兩組患者入院前、入院后次日07：30空腹?fàn)顩r下靜脈血6ml，離心機(jī)處理（轉(zhuǎn)速3000 轉(zhuǎn)/min，離心半徑5cm，離心15min），分離上清液后置于–25℃冰箱內(nèi)存儲(chǔ)、備用。采用全自動(dòng)血常規(guī)分析儀（生產(chǎn)單位：武漢瑞斯百康科技有限公司，型號(hào)：BS-280）檢測(cè)兩組患者治療 1 個(gè)月后的活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）表達(dá)水平，檢測(cè)步驟按試劑盒（生產(chǎn)單位：北京普非生物科技有限公司，貨號(hào)：PH0013）說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.2 腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平檢測(cè) 于治療前及治療1 個(gè)月后用離心后的上清液通過(guò)免疫發(fā)光法檢測(cè)兩組患者的細(xì)胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）的表達(dá)情況，檢測(cè)均由?？漆t(yī)師按試劑盒（生產(chǎn)單位：武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，貨號(hào)：E-EL-H6047、E-EL-H2077c、E-EL-H0636c）說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3 免疫功能表達(dá)變化檢測(cè) 應(yīng)用流式細(xì)胞儀（生產(chǎn)單位：德國(guó)Partec 公司，型號(hào)：CyFlow Cube6）檢測(cè)兩組患者治療1 個(gè)月后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達(dá)水平，檢測(cè)步驟均按試劑盒（生產(chǎn)單位：上海百英生物科技有限公司、廈門逸漠生物科技有限公司，貨號(hào)：B6762、B554401、IMP-H175）說(shuō)明書進(jìn)行，并對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪檢測(cè)。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià) 采取常規(guī)方法觀察兩組患者治療前1d 至出院當(dāng)日不良癥狀發(fā)生情況，如肝腎損傷、腹瀉、嘔吐惡心、黏膜炎、骨髓抑制等。

1.3.5 隨訪 治療完成后，進(jìn)行為期3年的調(diào)查隨訪（門診、家訪、電話、微信等形式），失訪原因主要為搬移外地、死亡或無(wú)法聯(lián)系等。按要求填寫隨訪登記表，前兩年隨訪頻率為1 次/3 個(gè)月，最后一年為1 次/6 個(gè)月，觀察兩組患者的凝血功能、血清腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料及治療1 個(gè)月后凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者的臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。治療1 個(gè)月后，研究組患者的APTT、VEGF、TT 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表1 兩組患者的臨床資料比較

表2 兩組患者治療1 個(gè)月后凝血功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療1 個(gè)月后凝血功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

組別 APTT（s） VEGF（mg/L） TT（s）對(duì)照組（n=60）36.88±2.97 167.58±22.61 16.42±2.44研究組（n=60）33.51±2.28 142.39±21.25 13.46±2.05 t 6.972 6.288 7.195 P 0.001 0.001 0.001

2.2 兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平及免疫功能的比較

兩組患者治療前的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1 個(gè)月后兩組患者的CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均下降，且研究組患者低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。兩組患者治療前的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1 個(gè)月后兩組患者的CD8+水平均下降，且研究組患者低于對(duì)照組患者；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)均升高，且研究組患者高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

組別 CEA（ng/ml） CYFRA21-1（ng/ml） CA125（U/ml）治療前 治療1 個(gè)月后 治療前 治療1 個(gè)月后 治療前 治療1 個(gè)月后對(duì)照組（n=60） 35.81±6.42 16.25±4.34 8.75±2.47 5.86±1.75 57.45±7.39 36.80±6.86研究組（n=60） 35.70±6.34 9.39±2.07 8.60±2.41 2.54±1.04 57.31±7.26 28.55±4.24 t 0.094 11.050 0.337 12.630 0.105 7.924 P 0.925 0.001 0.737 0.001 0.917 0.001

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較（±s）

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較（±s）

組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療1 個(gè)月后 治療前 治療1 個(gè)月后治療前 治療1 個(gè)月后治療前 治療1 個(gè)月后對(duì)照組（n=60） 56.49±4.58 61.23±5.72 26.51±3.2534.62±3.51 25.47±2.62 20.74±2.07 1.19±0.37 1.61±0.72研究組（n=60） 56.72±4.79 68.11±6.15 26.73±3.6639.76±4.25 25.19±2.22 17.83±1.56 1.24±0.45 2.89±1.13 t 0.269 5.423 0.348 7.223 0.632 8.696 0.665 7.447 P 0.789 0.001 0.728 0.001 0.529 0.001 0.507 0.001

2.3 兩組患者的生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

采用生存曲線對(duì)兩組患者的生存狀況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，研究組患者的生存率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖1。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

圖1 兩組患者的生存曲線

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用以鉑類為主的傳統(tǒng)藥物治療，可能造成嚴(yán)重的骨髓毒性與消化道反應(yīng)，使其在患者中的應(yīng)用受到限制。臨床顯示，采用免疫抑制劑、小分子靶向抗血管藥物等治療的患者比例逐漸上升；提高患者的耐受性，在某種程度上可降低治療風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。

安羅替尼是小分子、多靶點(diǎn)的抗癌藥物，能有效抑制體內(nèi)的VEGF 活性及下游的信號(hào)通路，減緩管腔的形成、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，與其他類型的酪氨酸激酶抑制劑比較，其活性抑制與選擇性較突出[12-13]?？ㄈ瘥愔閱慰故且活愡x擇性的單克隆抗體，可用于表達(dá)活化的巨噬細(xì)胞表面的程序性死亡配體-2（programmed death ligand 2，PD-L2）及多種免疫細(xì)胞表面的程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）間的相互作用，從而建立機(jī)體免疫能力檢測(cè)與消滅腫瘤細(xì)胞的功能，最終發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合安羅替尼可有效改善非小細(xì)胞肺癌患者的癥狀，調(diào)節(jié)患者凝血功能及肺功能，改善免疫功能。有研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)大部分已進(jìn)入中晚期，手術(shù)治療效果差，采用免疫抑制劑、小分子靶向抗血管藥物等治療，在一定程度上可緩解癥狀[15-16]。

APTT、VEGF 和TT 下降可有效調(diào)節(jié)患者的凝血功能，減輕不良反應(yīng)，改善患者的預(yù)后。有研究顯示，CEA、CA125 在輔助診斷肺腺癌患者中有較高的敏感度[17-18]；CYFRA21-1 屬于較新的表達(dá)上皮細(xì)胞特異性的一類細(xì)胞骨架蛋白，在腺癌、鱗癌患者中有較高的含量，腫瘤壞死后經(jīng)細(xì)胞溶解釋放進(jìn)入血液，臨床主要用于監(jiān)測(cè)鱗癌患者。T 淋巴細(xì)胞表達(dá)水平是評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及預(yù)后的主要指標(biāo)，CD3+、CD4+屬于輔助性T 淋巴細(xì)胞，可促使效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抑制腫瘤的作用；CD8+屬于抑制性細(xì)胞，表達(dá)上升可嚴(yán)重?fù)p傷細(xì)胞免疫[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療可降低非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者的凝血功能，調(diào)節(jié)其免疫功能及CEA、CYFRA21-1、CA125 表達(dá)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[21-22]。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌患者采用新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡瑞麗珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療，可顯著改善治療效果，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。但本研究的樣本量較小，可能存在一定的偏倚及局限性，后續(xù)還需進(jìn)一步研究分析。