環(huán)孢素A聯(lián)合艾曲波帕口服治療重型再生障礙性貧血臨床效果觀察

孫玉梅

濟(jì)南市第五人民醫(yī)院腫瘤血液科，濟(jì)南 250013

重型再生障礙性貧血（SAA）是一種免疫介導(dǎo)的造血功能衰竭綜合征，其特征是骨髓造血干細(xì)胞（HSCs）和造血微環(huán)境受損、骨髓脂肪變性和外周血異型增生［1］。如果得不到及時有效的治療，90%的患者將在6 個月內(nèi)死于感染和/或出血。SAA 目前尚未得到治療，只能使用免疫抑制劑來緩解臨床癥狀。環(huán)孢素A 是一種抑制T 淋巴細(xì)胞增殖的免疫抑制劑，是治療SAA 的一種廣泛使用的藥物［2］。然而，臨床試驗(yàn)反復(fù)表明，單獨(dú)使用該藥治療SAA 療效較差，與其他藥物聯(lián)用可提高療效［3］。艾曲波帕能刺激殘余干細(xì)胞增殖，促進(jìn)造血，提高血液中血紅蛋白水平，常用于治療免疫性疾?。?］。研究表明，SAA 異常表達(dá)多種細(xì)胞因子，參與疾病的發(fā)展［5］。血小板生成素（TPO）能促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖和產(chǎn)生血小板，并促進(jìn)巨核細(xì)胞的成熟；粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）是一種具有促進(jìn)造血干祖細(xì)胞增殖作用的血液生長因子。GM-CSF 在造血發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，在造血發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［6-7］。2019 年5 月—2022 年7 月，我們采用環(huán)孢素A 聯(lián)合艾曲波帕治療SAA 患者39例，取得較好效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年5 月—2022 年7 月在濟(jì)南市第五人民醫(yī)院腫瘤血液科接受治療的SAA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識 （2017 年版 ）》［8］中符合SAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18歲以上且資料完整，能積極配合，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在先天性的精神異常、溝通障礙、認(rèn)知障礙、孕婦、哺乳期婦女；②合并血液疾病、骨髓纖維化、先天免疫性疾病、惡性腫瘤疾病患者；③在3個月內(nèi)曾接受激素類藥物進(jìn)行治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組與單一組各39例，聯(lián)和組男20例、女19例，年齡（48.6 ± 2.1）歲，病程（8.5 ± 1.2）個月，BMI（26.4 ± 6.5）kg/m2；單一組男21例、女18例，年齡（49.0 ± 2.1）歲，病程（8.6 ±1.3）個月，BMI（27.8 ± 4.9）kg/m2，兩組性別、年齡、病程、BMI等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號23-5-11）。

1.2 治療方法 單一組接受環(huán)孢素A 軟膠囊進(jìn)行（德國 R. P. Scherer GmbHCo. KG 公司，生產(chǎn)批號：20190118，規(guī)格10 mg/粒）治療，每天1 次，每次4 mg/kg，分2 次口服。聯(lián)合組在單一組治療基礎(chǔ)上給予艾曲波帕（瑞士諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20181105，規(guī)格25 mg/片）治療，每天1次，每次3片。兩組均治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效：根據(jù)英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會標(biāo)準(zhǔn)［10］的治療療效評定方法，分為完全治療反應(yīng)（CR）、部分治療反應(yīng)（PR）、無治療反應(yīng)（NR）。CR：血紅蛋白（Hb）＞100 g/L，血小板計數(shù)（BPC）＞100×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）＞1.5×109/L；PR：停止輸血，血液指標(biāo)改善，不滿足SAA 標(biāo)準(zhǔn)；NR：患者在輸血過程中未解除對血產(chǎn)品的輸注支持，并且血?dú)庵笜?biāo)仍滿足SAA的要求。治療有效率=（CR+PR）/例數(shù)×100%。②血清指標(biāo)、免疫細(xì)胞水平、血常規(guī)指標(biāo)：抽取患者空腹肘靜脈血4 mL，TPO、G-GSF、GM-CSF采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒選購英國 Abcam 公司）檢測；CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀檢測（選購上海土森視覺科技有限公司貝克曼 DxFLEX 流式細(xì)胞儀）；PLT、WBC、VEGF 采用全自動分析儀進(jìn)行檢測（選購瑞士Roche公司生產(chǎn)東芝GA800 生化分析儀）。③不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄2組治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生情況（血壓升高、毛發(fā)增生、肝功能異常等）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 連合組CR 22 例，PR 15例，NR 2 例，總有效率為94.87%（37/39）；單一組CR 12 例，PR 17 例，NR 10 例，總有效率為74.36%（29/39），聯(lián)合組治療總有效率高于單一組（χ2=6.303，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后血清TPO、G-GSF、GM-CFS 比較 見表1。

表1 兩組治療前后血清TPO、G-GSF、GM-CFS比較（pg/mL，± s）

表1 兩組治療前后血清TPO、G-GSF、GM-CFS比較（pg/mL，± s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別聯(lián)合組單一組n 39 39 TPO治療前121.47 ± 10.45 120.69 ± 10.31治療后67.56 ± 4.15*△97.57 ± 6.39*G-GSF治療前6.95 ± 0.79 7.08 ± 0.83治療后23.56 ± 3.64*△11.34 ± 1.35*GM-CFS治療前76.15 ± 6.58 76.26 ± 5.61治療后185.56 ± 10.58*△141.56 ± 10.69*

2.3 兩組治療前后免疫細(xì)胞水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后免疫細(xì)胞CD4+、CD8+ T細(xì)胞水平比較（%，± s）

表2 兩組治療前后免疫細(xì)胞CD4+、CD8+ T細(xì)胞水平比較（%，± s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別聯(lián)合組單一組n 39 39 CD4+ T細(xì)胞治療前36.60 ± 3.71 36.57 ± 3.79治療后41.12 ± 3.24*△38.41 ± 3.09*CD8+ T細(xì)胞治療前26.26 ± 2.14 26.21 ± 2.04治療后21.12 ± 2.12*△23.39 ± 2.18*

2.4 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 聯(lián)合組與單一組在治療前PLT、WBC、VEGF 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；與治療前相比，治療后，PLT、WBC、VEGF 均有所升高（P均＜0.05）；治療后，聯(lián)合組PLT、WBC、VEGF 高于單一組（t分別為6.652、16.783、8.899，P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（± s）

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（± s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別聯(lián)合組單一組n 39 39 PLT（×109/L）治療前23.31 ± 5.24 23.29 ± 5.18治療后58.45 ± 5.03*△50.32 ± 5.74*WBC（×109/L）治療前2.18 ± 0.36 2.21 ± 0.31治療后4.75 ± 0.33*△3.14 ± 0.50*VEGF（pg/mL）治療前70.24 ± 9.07 70.59 ± 9.75治療后105.41 ± 8.64*△86.35 ± 10.21*

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組血壓升高2 例，毛發(fā)增生1 例，肝功能異常1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.26%（4/39）；單一組血壓升高1例，毛發(fā)增生1 例，肝功能異常1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%（3/39），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.157，P＞0.05）。

3 討論

AA 是一種以全血細(xì)胞數(shù)目減少為主要臨床表現(xiàn)的骨髓病。再獲得性再生障礙性貧血其發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫應(yīng)答、干細(xì)胞釋放、血管內(nèi)皮細(xì)胞（INF-γ）過度激活、腫瘤壞死因子（TNF-α）生成及Tc 過度激活有關(guān)，從而影響骨髓前體細(xì)胞，誘發(fā)其凋亡，最終引起骨髓造血衰竭［9］。根據(jù)SAA 診斷和治療指南，有合適供體的年輕患者（年齡＜35 歲）主要考慮造血干細(xì)胞移植，對于年老或沒有合適的供體的患者，應(yīng)以免疫抑制劑為主。但約30%的患者在使用免疫抑制劑情況下，會發(fā)生復(fù)發(fā)［10］。無法從上述兩種療法中獲益的患者治療選擇有限。

環(huán)孢素 A 是一種免疫抑制劑，具有抑制T 淋巴細(xì)胞、促進(jìn)造血功能的作用，還可促進(jìn)腎臟中的促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，起到改善骨髓造血功能的作用，對貧血有一定緩解作用［11］。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，單用環(huán)孢素A 治療SAA 無效，而環(huán)孢素A、艾曲波帕聯(lián)用可使療效提高到90%以上［12］。艾曲波帕一種非肽類造血素受體激動劑，可刺激巨核細(xì)胞血小板生成，恢復(fù)血小板數(shù)量，增加骨髓細(xì)胞數(shù)量，對SAA 有較好療效［13］。文獻(xiàn)報道，艾曲波帕單獨(dú)應(yīng)用治療特發(fā)性血小板減少性紫癜有效率為72%，但與環(huán)孢素A 聯(lián)用療效更好［14］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的治療有效率高于單一組，CD4+高于單一組，CD8+低于單一組，PLT、WBC、VEGF 高于單一組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合組與單一組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計意義。說明艾曲波帕聯(lián)合免疫抑制劑可提高臨床療效，改善患者的免疫功能，分析原因可能是因?yàn)榄h(huán)孢素A 是一種免疫抑制劑，通過抑制輔助T細(xì)胞，阻斷其激活通路，降低骨髓造血功能；艾曲波帕能提高調(diào)節(jié)性T、B 淋巴細(xì)胞的數(shù)目，提高患者的免疫功能［15］。

TPO 對HSC 的穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵作用，其水平受巨核細(xì)胞數(shù)量調(diào)控。隨著骨髓巨核細(xì)胞數(shù)目的降低，TPO 含量的增加，AA 的病情隨之加重。近年來研究表明，某些刺激因子參與AA 的發(fā)生，并可作為AA療效的指標(biāo)［16］。G-GSF 是一種由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成的造血因子，可促進(jìn)粒細(xì)胞成熟和成纖維細(xì)胞生長［17］；GM-CSF 調(diào)節(jié)造血，有研究表明，AA 存在時細(xì)胞快速增殖會降低GM-CSF 水平，從而使患者的造血功能惡化［18］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組TPO 低于單一組，G-GSF、GM-CFS 高于單一組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明艾曲波帕聯(lián)合免疫抑制劑用藥有效。

綜上所述，CsA 為基礎(chǔ)的免疫抑制劑聯(lián)合艾曲波帕治療重型再生障礙性貧血能提高臨床治療有效率，改善血清指標(biāo)、免疫水平，臨床療效較好。