初診2型糖尿病患者甘油三酯-葡萄糖指數(shù)與酮癥傾向的相關(guān)性

朱迪，趙美茹，劉淋，楊雅溪，張栩

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟(jì)南 250021；2 新泰市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

全世界約有5.37 億成年人患糖尿病，其中大部分為2 型糖尿病，預(yù)計(jì)到2045 年，該數(shù)字將上升至7.83億［1］。酮癥或酮癥酸中毒（DKA）是糖尿病患者中最嚴(yán)重的高血糖急癥，通常見(jiàn)于1 型糖尿?。═1DM）患者，主要因內(nèi)源性胰島素缺乏引起［2］。然而，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，某些糖尿病酮癥或DKA的患者初始癥狀表現(xiàn)為T1DM 和2 型糖尿病（T2DM）的混合癥狀［3］。近年來(lái)，這類以自發(fā)性酮癥或酮癥酸中毒起病的初診T2DM 患者引起廣泛關(guān)注，這一特殊群體被稱為酮癥傾向2 型糖尿?。↘PD）［4-5］。KPD 患者與T1DM 患者的相似之處在于其胰島分泌功能受損，當(dāng)其合并嚴(yán)重胰島素抵抗（IR）時(shí)，將導(dǎo)致酮癥發(fā)生［4］。IR 可能在促進(jìn)初診T2DM 患者出現(xiàn)酮癥傾向方面發(fā)揮重要作用，并可能是KPD 患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性糖代謝紊亂的危險(xiǎn)因素。目前，基于空腹血糖（FPG）和空腹甘油三酯（TG）計(jì)算的TyG 指數(shù)成為評(píng)估IR 的工具，并被證明在評(píng)估糖尿病患者和非糖尿病患者的IR 方面優(yōu)于HOMA-IR［6］。我們選擇山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初診糖尿病患者，探討TyG 指數(shù)對(duì)初診KPD 患者的預(yù)測(cè)價(jià)值，驗(yàn)證TyG指數(shù)是否能早期提高對(duì)易患酮癥患者的篩選和有效指導(dǎo)，以降低這類人群的患病率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2021年1月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的糖尿病患者，均符合1999 年WHO 提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首發(fā)糖尿病且病程≤1年；②血清中谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體和胰島細(xì)胞抗體檢測(cè)均為陰性；③酮癥或DKA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)明顯誘因出現(xiàn)尿常規(guī)檢查中尿酮2+或以上，和/或血β-Hb＞0.6 mmol/L，或動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7.35或血二氧化碳結(jié)合力＜18 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有感染、外科手術(shù)和創(chuàng)傷等應(yīng)激條件的患者或孕婦；②啟動(dòng)治療1 個(gè)月內(nèi)服用影響糖脂代謝藥物（如糖皮質(zhì)激素）的患者；③既往或現(xiàn)在有惡性腫瘤病史或有嚴(yán)重心血管事件（如心肌梗死、心力衰竭、中風(fēng)、閉塞性動(dòng)脈或血栓栓塞）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎?。ú话ㄎ⒘堪椎鞍啄颍⑻悄虿∩窠?jīng)病變的患者；④特殊類型的糖尿病，如外分泌性胰腺疾病或其他內(nèi)分泌疾病引起的血糖升高；⑤存在嚴(yán)重肝腎功能不全的患者［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于正常參考值上限2.5 倍，血肌酐≥124 μmol/L］。根據(jù)該研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終從住院的631 例糖尿病患者中篩選出符合本研究目的的初診2 型糖尿病患者120 例，男85 例、女35 例，所有患者年齡≤75 歲，eGFR 均處于正常范圍。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及TyG 指數(shù)測(cè)算 患者入院當(dāng)天留取尿液查尿酮體情況，同時(shí)采集患者的指尖末梢血0.2 mL 測(cè)定隨機(jī)血糖（RPG）。隔夜禁食禁水（最短8 h）后清晨采集所有受試者的外周靜脈血20 mL送至相關(guān)科室檢測(cè)，測(cè)定FPG、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TG、游離脂肪酸（FFA）、肌酐（Scr）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹胰島素（FINS）和空腹C 肽（FCP）等，采用定性ELISA法測(cè)定胰島自身抗體。采用生物電阻抗技術(shù)Inbody720 人體成分分析儀測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪面積（VFA）。TyG 指數(shù)=Ln［空腹TG×FPG/2）；HOME-IR= FINS×FPG/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman 相關(guān)分析KPD 與臨床和生化變量的相關(guān)性，采用二元Logistic 回歸分析探討新診斷KPD 患者的獨(dú)立影響因素，通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線確定預(yù)測(cè)KPD 的TyG 指數(shù)的最佳截?cái)嘀?，以及其?duì)應(yīng)的靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 酮癥傾向和非酮癥傾向患者臨床資料比較根據(jù)有無(wú)酮癥或酮癥酸中毒，將120 例新診斷的T2DM 患者分為酮癥傾向組（KPD 組）65 例和非酮癥傾向組（NKPD 組）55 例，兩組臨床資料比較見(jiàn)表1。與NKPD 組相比，KPD 組男性居多、年齡較小、體質(zhì)量較大、伴有超重或肥胖、伴有更多的VFA（P均＜0.05）。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較 KPD 組的FPG、RPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、FFA、β-HB、TyG 指數(shù)水平均高于NKPD 組，HDL-C、FINS、FCP 水平均低于NKPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 KPD組與NKPD組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

2.3 不同TyG 指數(shù)分組的糖尿病酮癥檢出率比較 初診T2DM 患者的總體TyG 指數(shù)水平為8.25（7.66，8.75），根據(jù)TyG指數(shù)水平三分位數(shù)將研究對(duì)象進(jìn)行分組：L-TyG 組（TyG＜7.87，40 例）、M-TyG 組（7.87≤TyG＜8.44，40 例）、H-TyG 組（TyG≥8.44，40例）。L-TyG 組酮癥檢出率為30.00%（12 例），MTyG 組酮癥檢出率為45.00%（18 例），H-TyG 組酮癥檢出率為87.50%（35 例）。初診2 型糖尿病合并酮癥傾向的檢出率隨著TyG指數(shù)三分位數(shù)的升高而增加（P＜0.05）。

2.4 酮癥傾向與各指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman 相關(guān)性分析顯示，初診2 型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥傾向與患者的TyG 指數(shù)、BMI、VFA、HbA1c、LDL-C、TG、TC、FFA呈正相關(guān)（r分別為0.493、0.300、0.295、0.673、0.248、0.262、0.300、0.402，P均＜0.05），與FCP、HDL-C 呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.435、-0.369，P均＜0.05）。其中TyG 指數(shù)和HbA1c 較其他臨床指標(biāo)與酮癥傾向的相關(guān)程度更高。

2.5 初診T2DM 患者發(fā)生酮癥的影響因素 以初診的T2DM 患者是否出現(xiàn)糖尿病酮癥（賦值：0=否，1=是）為因變量，以TyG 指數(shù)和臨床上認(rèn)為可能影響糖尿病酮癥傾向的混雜變量（包括性別、年齡、BMI、VFA、RPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、FCP）為自變量，分別進(jìn)行單因素和多因素Logistic 回歸分析。如表3 顯示，RPG、HbA1c、FCP、LDL-C 和TyG 指數(shù)是新診斷T2DM 患者發(fā)生酮癥傾向的獨(dú)立影響因素（P均＜0.05）。根據(jù)篩選自變量建立預(yù)測(cè)模型：Logit（P）=-22.379+0.313×RPG+0.655×HbA1c+（-2.858×FCP）+2.137×LDL-C+2.307×TyG 指數(shù)；模型Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.998，提示該模型擬合程度較好，具有較好的校準(zhǔn)度。根據(jù)模型可以得出，TyG 指數(shù)越高，糖尿病酮癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=10.047，95%CI：1.296～77.921，P＜0.05）。

表3 影響新診斷T2DM發(fā)生酮癥的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.6 TyG指數(shù)對(duì)酮癥傾向2型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值 見(jiàn)表4，ROC 曲線分析結(jié)果顯示，TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)初診T2DM 患者出現(xiàn)酮癥的曲線下面積（AUC）為0.786（95%CI：0.706～0.865，P＜0.05），當(dāng)TyG 指數(shù)取最佳截?cái)嘀?.398 時(shí)，對(duì)應(yīng)靈敏度為56.9%，特異度為90.9%。通過(guò)繪制ROC 曲線分析TyG 指數(shù)對(duì)初診T2DM 患者不同亞組的預(yù)測(cè)效能，分別對(duì)不同性別、不同BMI、不同VFA 分組的研究對(duì)象進(jìn)行分析，TyG指數(shù)在BMI≥28 kg/m2的人群中參考價(jià)值最高［AUC=0.838（95%CI：0.718～0.957，P＜0.05）］，當(dāng)TyG 指數(shù)取最佳截?cái)嘀?.525 時(shí)，可獲得更高的靈敏度和特異度。可見(jiàn)，在肥胖的初診T2DM 人群中，TyG 指數(shù)對(duì)酮癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

表4 TyG指數(shù)預(yù)測(cè)酮癥發(fā)生的效能

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和城市化進(jìn)程加快，2 型糖尿病的全球發(fā)病率逐年上升，可能與人們不健康的飲食習(xí)慣和久坐不動(dòng)的生活方式引起肥胖人數(shù)不斷增加有關(guān)。隨著人們對(duì)糖尿病及其分型認(rèn)識(shí)的不斷深入，酮癥傾向2 型糖尿病這一特殊人群的發(fā)病率也有逐年上升趨勢(shì)。研究表明，KPD 患者數(shù)量迅速增加，可能與飲食結(jié)構(gòu)和生活方式改變有關(guān)［7］。

糖尿病自發(fā)酮癥的發(fā)生源于糖代謝、脂代謝等多種因素共同調(diào)節(jié)的異常，而酮體的生成和代謝受體內(nèi)胰島素的調(diào)節(jié)，出現(xiàn)酮癥往往意味著患者胰島功能缺陷，體內(nèi)胰島素的生理作用極度低下，本研究中的KPD 患者往往合并肥胖及嚴(yán)重IR，這些臨床特征更傾向于T2DM［8］。

TyG 指數(shù)是一種簡(jiǎn)易的胰島素抵抗替代指標(biāo)，較正常血糖-高胰島素鉗夾試驗(yàn)法更易獲得，更適用于高?；颊吆Y查。既往研究顯示，TyG 指數(shù)升高對(duì)早期識(shí)別易患2 型糖尿?。?］、代謝綜合征［10］、動(dòng)脈硬化［11］、急性心衰［12］、冠狀動(dòng)脈鈣化［13］、認(rèn)知障礙［14］等高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體有一定參考價(jià)值。本研究通過(guò)校正相關(guān)混雜因素，進(jìn)一步行回歸分析和ROC 曲線分析得出，TyG 指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)初診2 型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥傾向有一定價(jià)值。本研究顯示，KPD 組TyG 指數(shù)高于NKPD 組，提示KPD 患者可能合并更嚴(yán)重的IR。SHI 等［15］研究證實(shí)，肥胖KPD 患者胰島分泌功能和胰島素敏感性降低均與酮癥發(fā)生有關(guān)。

我們推測(cè)KPD 患者自發(fā)性酮癥的發(fā)生主要與嚴(yán)重IR 有關(guān)，這類KPD 患者常伴隨超重或肥胖，BMI 和VFA 均較NKPD 組偏高。其原因之一可能是肥胖通過(guò)引起IR 誘發(fā)酮癥，內(nèi)臟脂肪型肥胖患者IR 的發(fā)生率更高［16］。體內(nèi)脂肪組織過(guò)多還會(huì)分泌TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎細(xì)胞因子引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)，導(dǎo)致糖代謝異常，進(jìn)而促進(jìn)IR［17］。而TyG指數(shù)作為IR 的簡(jiǎn)易替代指標(biāo)，TyG 指數(shù)與KPD 發(fā)病關(guān)系的潛在機(jī)制也可以從高糖毒性和高脂毒性兩方面來(lái)解釋。本研究結(jié)果顯示，KPD 組FPG、RPG、HbA1c、LDL-C、TG、FFA 水平均較NKPD 組升高，提示KPD 存在更明顯的高糖毒性和高脂毒性。其原因可能由于慢性高血糖狀態(tài)持續(xù)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，使β 細(xì)胞逐漸疲勞導(dǎo)致胰島分泌功能進(jìn)行性減退，從而加重高血糖狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。長(zhǎng)期高血糖的抑制作用引起胰島β 細(xì)胞進(jìn)行性不可逆損傷，使其功能減退［18］。TG 持續(xù)升高，血液中的FFA 水平不斷升高，當(dāng)超過(guò)脂肪組織的存儲(chǔ)范圍時(shí)，多余的FFA 會(huì)以TG 的形式向肝臟、骨骼肌、胰腺等非脂肪組織中聚集，使外周胰島素敏感性下降，且胰島β 細(xì)胞出現(xiàn)脂肪蓄積時(shí)可直接損害其分泌胰島素的能力［18-19］。研究表明，當(dāng)機(jī)體的高血糖狀態(tài)和高FFA 狀態(tài)持續(xù)存在時(shí)，可生成大量自由基引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞氧化還原失衡，其中活性氧作為細(xì)胞信使激活氧化應(yīng)激信號(hào)通路，阻礙了胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IR［20］。糖脂聯(lián)合毒性可導(dǎo)致胰島素受體反應(yīng)遲鈍和β 細(xì)胞功能受損，最終引起胰島素分泌功能受抑，導(dǎo)致酮體生成。

綜上所述，TyG 指數(shù)升高對(duì)于初診2 型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥傾向具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其對(duì)于肥胖人群。但該研究為觀察性病例對(duì)照研究，研究因素與結(jié)論的關(guān)系是探索性的，其因果關(guān)系尚需多中心、大規(guī)模、長(zhǎng)期的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。