重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液3天靜脈泵注與14天靜脈滴注方案對(duì)肺癌患者臨床療效與不良反應(yīng)的效果

薛亞婷 金 川 宋 葉 江 鵬 石燕霞

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)四科，廣東廣州 510095

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液[商品名：恩度（Endostatin），山東先聲生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105U/3 ml/支]是一種人工修飾血管內(nèi)皮抑制劑，由中國(guó)學(xué)者1999年通過(guò)大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)提取。結(jié)構(gòu)上，在內(nèi)皮素母體N端添加了9個(gè)氨基酸序列，延長(zhǎng)半衰期，提高了生物活性和穩(wěn)定性，于2005年上市，2017年列入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)名單。Endostatin能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，達(dá)到抑制腫瘤形成新生血管、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的，無(wú)耐藥性[1]。腫瘤內(nèi)的血管特點(diǎn)為扭曲、囊狀且無(wú)序，Endostatin可改善異常的腫瘤血管構(gòu)造，從而增加化療藥物療效[2]。據(jù)2022年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的報(bào)告，肺癌位于我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率第一位，約占所有新發(fā)病例的24.6%[3]。我國(guó)學(xué)者開(kāi)展臨床研究證實(shí)Endostatin聯(lián)合化療對(duì)肺癌、乳腺癌、胃癌、黑色素瘤等多種腫瘤的療效高于化療，并且毒副反應(yīng)無(wú)明顯增加[4]。Endostatin生產(chǎn)廠家標(biāo)明的標(biāo)準(zhǔn)使用方案為7.5 mg/m2靜脈滴注，連續(xù)給藥14 d，休息7 d，進(jìn)入下一療程；依據(jù)此方案，患者依從性差、生活質(zhì)量低、心理負(fù)擔(dān)重等。為此，張夢(mèng)茹等[5]比較Endostatin聯(lián)合含鉑雙藥方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，證明Endostatin持續(xù)靜脈泵注7 d客觀有效率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）高于靜脈滴注14 d，且不加重毒副作用。張從軍等[6]研究證明，對(duì)于老年NSCLC患者，Endostatin持續(xù)靜脈泵注3 d方案和持續(xù)靜脈泵注7 d方案在療效和安全性上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Folkman實(shí)驗(yàn)室在臨床前期證明Endostatin在37℃的化療泵中7 d，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定[7]，為此，本研究回顧性分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（本院）應(yīng)用Endostatin聯(lián)合鉑類治療的50例ⅢB期/ⅢC期/Ⅳ期使用Endostatin的肺腺癌或鱗癌患者，旨在縮短患者住院時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2010年1月至2022年8月本院收治的50例使用Endostatin治療的局部晚期或晚期NSCLC患者，根據(jù)Endostatin給藥方式分為對(duì)照組[靜脈滴注（drop intravenous infusion，DIV）]與觀察組[靜脈泵注（continuous intravenous infusion，CIV）]。DIV組23例患者，使用Endostatin 7.5 mg/m2靜脈滴注+卡鉑+培美曲塞化療；CIV組27例患者，使用Endostatin 210 mg持續(xù)72 h靜脈泵注+卡鉑+培美曲塞化療。入組患者均經(jīng)病理證實(shí)為肺腺癌或鱗癌，體能狀況（performance score，PS）評(píng)分為0～2分，TNM分期為ⅢB期/ⅢC期/Ⅳ期。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與研究者或其親屬知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為肺腺癌或鱗癌；②TNM分期為ⅢB期/ⅢC期/Ⅳ期；③根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]（response evaluation criteria in solid tumours1.1，RECIST1.1）要有≥1個(gè)經(jīng)影像學(xué)（CT或MRI或PET-CT）檢查可測(cè)量的靶病灶；④PS評(píng)分為0～2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為小細(xì)胞肺癌或除腺癌和鱗癌外其他類型NSCLC患者；②合并其他部位腫瘤患者；③臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期或ⅢA患者；④合并嚴(yán)重肝臟/腎臟等重要臟器疾病患者；⑤患者有精神系統(tǒng)疾病患者。

1.3 方法

DIV組患者使用Endostatin 7.5 mg/m2靜脈滴注+卡鉑+培美曲塞化療，連續(xù)14 d，休息7 d，21 d為一個(gè)治療周期，共4個(gè)治療周期。CIV組患者持續(xù)72 h內(nèi)靜脈泵注Endostatin 210 mg+卡鉑+培美曲塞化療；21 d為一個(gè)治療周期，共4個(gè)治療周期；治療期間予以預(yù)防性止嘔止吐等對(duì)癥支持治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[8]，分為完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶完全消失，目標(biāo)結(jié)節(jié)須縮小至正常大?。ǘ梯S＜10 mm）。所有目標(biāo)病灶均須評(píng)價(jià)；部分緩解（partial response，PR），所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%。所有目標(biāo)病灶均須評(píng)價(jià)；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)患者治療前后的血紅蛋白、血小板、中性粒絕對(duì)值、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等客觀指標(biāo)。比較兩組患者治療后肝功能異常、中性粒細(xì)胞下降、貧血、血小板下降、心電圖異常、皮疹、咳嗽等不良反應(yīng)的發(fā)生率。根據(jù)WHO藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]，血紅蛋白95～109 g/L為1度，80～94 g/L為2度，65～79 g/L為3度，＜65 g/L為4度不良反應(yīng)。血小板75×109/L～99×109/L為1度，50×109/L～74×109/L為2度，25×109/L～49×109/L為3度，＜25×109/L為4度不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞1.5×109～1.9×109為1度，1.0×109～1.4×109為2度，0.5×109～0.9×109為3度，＜0.5×109為4度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，分別采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

DIV組ORR為8例（34.8%），DCR為17例（73.9%）；CIV組ORR為9例（33.3%），DCR為23例（85.2%），兩組ORR及DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表2。

2.2 兩組安全性評(píng)估

患者治療過(guò)程中，均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。DIV組1例患者出現(xiàn)≥2種與Endostatin相關(guān)的不良反應(yīng)，具體表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速、血小板 2度不良反應(yīng)；1例患者用藥前為心電軸左偏，用藥后出現(xiàn)左前束支傳導(dǎo)阻滯；2例患者用藥前ECG正常，用藥后1例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速，1例出現(xiàn)Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。CIV組1例患者出現(xiàn)血紅蛋白3級(jí)、PLT 3級(jí)不良反應(yīng)。3例患者用藥前有ECG異常，用藥后加重；具體表現(xiàn)為1例患者用藥前為PR間期延長(zhǎng)，用藥后出現(xiàn)Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯；1例患者用藥前為不完全右束支傳導(dǎo)阻滯，用藥后出現(xiàn)Ⅱ度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯；1例患者用藥前為偶發(fā)性竇性心動(dòng)過(guò)緩，用藥后為頻發(fā)室性早搏。6例患者用藥前ECG正常，用藥后1例出現(xiàn)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，3例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速，1例出現(xiàn)房性早搏，1例出現(xiàn)ST-T改變。

肝功能異常、中性粒細(xì)胞下降、貧血、血小板降低、心電圖異常、皮疹、咳嗽不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 兩組住院時(shí)間比較

DIV組患者住院時(shí)間為（15.8±3.6）d，CIV組患者住院時(shí)間為（5.7±1.3）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.562，P=0.001），可見(jiàn)3 d靜脈泵注可顯著縮短患者住院時(shí)長(zhǎng)，提高患者依從性。

3 討論

血管生成在實(shí)體瘤形成、轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，腫瘤血管具有無(wú)序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不均等特點(diǎn)，管壁細(xì)胞間隙增寬，內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常，這些改變都可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞血管泄漏增加[10]。Endostatin可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF受體的表達(dá)，阻斷金屬蛋白酶2、9和13的活性[11]；也能抑制腫瘤淋巴管生成，下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α，抑制腫瘤微環(huán)境[12]，從而發(fā)揮多靶點(diǎn)抗血管生成作用。Endostatin作用于VEGF，對(duì)已形成的血管作用較差，對(duì)腫瘤新生血管敏感，具有使腫瘤血管結(jié)構(gòu)及功能正?；淖饔?。主要表現(xiàn)為：殺滅分化不成熟的新生血管；減輕腫瘤水腫，改善腫瘤的缺氧狀態(tài)，提高放療及化療敏感性[13]。有文獻(xiàn)指出，Endostatin可通過(guò)下調(diào)促血管生成因子水平、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及改善腫瘤微環(huán)境等機(jī)制促進(jìn)放療增敏[14]。有研究[15]回顧性分析Endostatin聯(lián)合放療在NSCLC患者中的療效及安全性，與未接受Endostatin治療的患者組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.0和4.4個(gè)月（P=0.019）；中位總生存期為40.0和13.1個(gè)月（P=0.045）；且Endostatin組患者的放射性肺炎死亡率和肺纖維化率更低，表明在NSCLC患者的圍放期使用Endostatin可以增加放射敏感性，提高生存率。目前臨床常用的抗血管生成劑主要有Endostatin和貝伐珠單抗（bcvacizumab），貝伐珠單抗為進(jìn)口藥，價(jià)格高昂，且出血、骨髓抑制、高血壓等不良反應(yīng)常見(jiàn)，不推薦肺鱗癌、既往有過(guò)出血史的人群使用貝伐珠單抗[16]。趙麗麗等[17]通過(guò)入組晚期肺鱗癌患者，使用Endostatin持續(xù)3 d靜脈泵注及聯(lián)合信迪利單抗及白蛋白紫杉醇方案治療，2個(gè)周期后，患者血清VEGF水平低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，客觀有效率達(dá)40.0%。楊麗等[18]研究證明，Endostatin聯(lián)合化療可以抑制NSCLC肝轉(zhuǎn)移。何瑞榮等[13]通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)分析吉西他濱+順鉑+Endostatin（Gemcita bine+Cisplatin+Endostatin，GEP）方案與吉西他濱+順鉑（Gemcitabine+Cisplatin，GP）方案在治療晚期NSCLC療效及不良反應(yīng)；結(jié)果表明，GEP方案能提高NSCLC患者的臨床獲益率（P＜ 0.001）；不良反應(yīng)方面，GEP方案較GP方案在白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損傷等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但GEP方案有增加患者心律失?？赡苄?，提示臨床醫(yī)生在診療過(guò)程中應(yīng)密切檢測(cè)患者心電圖變化，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。有文獻(xiàn)指出，有糖尿病病史的患者或血糖控制不佳的患者使用Endostatin偶爾會(huì)發(fā)生視網(wǎng)膜出血，因此臨床醫(yī)生在針對(duì)此類患者使用Endostatin治療時(shí)應(yīng)警惕監(jiān)測(cè)患者，以防止視網(wǎng)膜出血[19]。此外，胸腔內(nèi)或腹腔內(nèi)注射Endostatin在治療惡性胸腔積液或腹腔積液方面也較單用化療藥物療效好，可延長(zhǎng)患者疾病進(jìn)展時(shí)間[19]，是一種安全、有效的治療方式。目前將Endostatin應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、卵巢癌等各種惡性腫瘤的臨床研究正在開(kāi)展，相信不久的將來(lái)，Endostatin可以被批準(zhǔn)應(yīng)用于更多的惡性腫瘤，為患者帶來(lái)福音。

綜上所述，Endostatin可以通過(guò)抑制腫瘤血管及淋巴管生成、增加放化療效果、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等方式來(lái)達(dá)到抗腫瘤的效果，相比于14 d靜脈滴注的標(biāo)準(zhǔn)療法，3 d持續(xù)靜脈泵注可縮短患者住院時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量、增加患者依從性，且臨床療效與不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為臨床醫(yī)師提供一種治療方案。