重型β-地中海貧血患兒治療后心肝脾超聲影像指標(biāo)分析

張登峰,李瑤蕓,張波,余艷萍,李煥春,莫春萍,劉健蘭,王麗,張新華,張倩倩,楊金芳▲

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院 a.超聲診斷科,b.兒科,c.血液科,廣西南寧 530021;2.南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,廣東廣州 510515)

重型β-地中海貧血(β-thalassaemia major,TM)患兒出生時(shí)如常人,多在生后4～6個(gè)月發(fā)病,逐漸加重致重度或極重度貧血,終身依賴規(guī)范輸血和祛鐵治療,否則將會(huì)出現(xiàn)肝脾腫大、骨髓擴(kuò)張、心功能衰竭、生長遲緩等嚴(yán)重并發(fā)癥,如不治療多在5歲左右死亡[1]。TM患兒應(yīng)通過規(guī)范高量輸血維持血紅蛋白(HGB)在90～105 g/L以上,以抑制過度無效造血和保障正常生長發(fā)育[2-4]。同時(shí)由于鐵的吸收過多和輸血帶入大量的鐵致機(jī)體鐵蓄積,引起網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)臟器的鐵過載,損害患者心臟、肝臟、內(nèi)分泌腺等,所以使用恩瑞格、去鐵酮和去鐵胺等藥物進(jìn)行足量祛鐵治療對(duì)TM患兒也是至關(guān)重要的[2-4]。超聲影像技術(shù)在臨床上應(yīng)用廣泛、操作簡(jiǎn)單且相對(duì)便宜,可以獲得心臟、肝臟和脾臟大量的參數(shù),提供多臟器狀態(tài)和非常有價(jià)值的臨床進(jìn)展數(shù)據(jù)。本研究旨在通過超聲影像技術(shù)研究不同輸血和祛鐵治療方案對(duì)TM患者心臟、肝臟和脾臟的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象2020年7月—2021年8月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院檢查的TM患兒136例為研究對(duì)象,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照張之南《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[5],排除其他血液系統(tǒng)疾病。136例患兒均為廣西籍,其中男性78例,女性58例,平均年齡(10.5±6.0)歲,有18例曾行脾切除術(shù)。研究者向患兒及法定代理人詳述此次研究?jī)?nèi)容,法定代理人均簽署知情同意書。研究者通過問卷和查閱既往病歷的方式記錄患兒一般信息:年齡、性別、體重等;輸血史:年輸血次數(shù)、每次輸血量、輸血前HGB等;祛鐵史:首次使用祛鐵藥物年齡、祛鐵藥物種類、祛鐵藥物劑量、血清鐵蛋白等。兩名超聲醫(yī)生分別對(duì)受試者進(jìn)行超聲檢測(cè),統(tǒng)一測(cè)量標(biāo)準(zhǔn),每個(gè)指標(biāo)測(cè)量3次,取6次平均值。本研究獲得中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(923LL-2022KY-01-002),研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 分組及分組依據(jù)規(guī)范輸血治療:每年輸血12次以上,輸血前HGB維持在90～105 g/L。規(guī)范祛鐵治療:去鐵酮75 mg/(kg·d),分三次口服;恩瑞格20 mg/(kg·d),早上涼開水溶解后一次口服;去鐵胺50 mg/(kg·d),皮下注射或靜脈滴注持續(xù)8小時(shí)以上,每天1次;三種藥單用或輪流使用或聯(lián)合使用,每周用藥5天以上。

1.3 檢測(cè)方法采用彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)136例TM患兒進(jìn)行超聲心動(dòng)圖(PHILIPS IU33)和肝脾彩超(PHILIPS IU22)檢查,檢測(cè)指標(biāo)包括左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左室短軸縮短率(left ventricular short-axis shortening rate, FS)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index, LVMI)、肝臟和脾臟大小。采集136例患兒肘部靜脈血,使用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀(邁瑞B(yǎng)C-6000 Plus)檢測(cè)HGB;化學(xué)發(fā)光法(西門子Centaur XPT)檢測(cè)血清鐵蛋白(SF)。

2 結(jié) 果

2.1 入組患兒臨床治療及分組情況如圖1A所示,136例TM患兒根據(jù)祛鐵治療情況可分為規(guī)范祛鐵治療組65例[男性35例,女性30例,平均年齡(9.6±4.5歲)]及不規(guī)范祛鐵治療組71例[男性43例,女性28例,平均年齡(11.4±7.0歲)];如圖1B所示,根據(jù)輸血治療情況可分為規(guī)范輸血治療組35例[男性19例,女性16例,平均年齡(9.3±3.8歲)]及不規(guī)范輸血治療組101例[男性59例,女性42例,平均年齡(10.9±6.5歲)];另如圖1C所示,綜合評(píng)估136例TM患兒治療情況,將同時(shí)接受規(guī)范輸血和祛鐵的患兒分為規(guī)范治療組,共計(jì)21例[男性10例,女性11例,平均年齡(7.9±3.5歲)],占入組患兒的15.44%,將僅接受規(guī)范輸血或僅接受規(guī)范祛鐵治療的患兒分為部分規(guī)范治療組,共計(jì)58例[男性34例,女性24例,平均年齡(10.7±4.4歲)],占入組患兒的42.65%,將既不規(guī)范輸血也不規(guī)范祛鐵的患兒分為不規(guī)范治療組,共計(jì)57例[男性34例,女性23例,平均年齡(11.3±7.7歲)],占入組患兒的41.91%。

圖1 入組TM患兒臨床治療及分組情況

2.2 TM患兒規(guī)范輸血祛鐵治療對(duì)肝臟、脾臟和心臟形態(tài)的影響如表1所示,相較于規(guī)范祛鐵治療組,不規(guī)范祛鐵治療組的患兒脾大比例明顯較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018);兩組間肝臟腫大和心腔擴(kuò)大的患兒比例差異不明顯(P>0.05)。相較于規(guī)范輸血治療組,不規(guī)范輸血治療組的患兒肝大、脾大比例均更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;總體而言,規(guī)范輸血和祛鐵治療對(duì)脾臟(P=0.003)的保護(hù)作用顯著,同時(shí)執(zhí)行規(guī)范輸血和祛鐵治療的21例患兒中,無一例發(fā)生房室病理性增大現(xiàn)象。

表1 規(guī)范祛鐵輸血治療對(duì)TM患兒肝臟、脾臟和心臟形態(tài)的影響(n)

2.3 TM患兒規(guī)范祛鐵輸血治療對(duì)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)影響如表2所示,與不規(guī)范祛鐵治療組比較,規(guī)范祛鐵治療組患兒SF水平、LVESV和LVEDV明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與不規(guī)范輸血治療組相較,規(guī)范輸血治療患兒LVESV、LVEDV和LVDd均顯著降低,同時(shí)HGB水平和LVEF顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)TM患兒的輸血和祛鐵治療方案趨于規(guī)范,伴隨而來的是更高的HGB水平,以及更低的SF、LVESV、LVEDV和LVDd,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 規(guī)范祛鐵輸血治療對(duì)TM患兒超聲心動(dòng)圖指標(biāo)影響

3 討 論

地貧是一類高致死、致殘率的遺傳性血液病,在我國集中高發(fā)于長江以南區(qū)域,據(jù)地貧分子流行病學(xué)調(diào)查表明廣西地區(qū)人群β-地貧基因攜帶率高達(dá)6.66%,高居全國第一[6-7]。β-地貧致病的核心機(jī)制是α/β珠蛋白鏈的不平衡。由于α/β珠蛋白鏈比例失衡,過多的珠蛋白在紅細(xì)胞前體中積聚并沉淀形成四聚體,沉積在紅細(xì)胞膜上,引發(fā)血色素分解和游離Fe3+釋放,后者可催化活性氧反應(yīng)并降低還原型谷胱甘肽,導(dǎo)致膜蛋白氧化,引發(fā)膜損傷,加上四聚體沉積所引發(fā)的自體免疫清除機(jī)制,促使成熟紅細(xì)胞形成脆性增加和可塑性降低的“地貧樣紅細(xì)胞”,此類細(xì)胞易于在微循環(huán)中破裂而產(chǎn)生溶血[4]。此外,雖然造血旺盛,但患兒的紅系祖細(xì)胞大多數(shù)在髓內(nèi)死亡,導(dǎo)致無效造血[4]。無效造血反而促進(jìn)骨髓造血的代償性增加、造血腔擴(kuò)大、肝脾腫大、骨骼畸形、骨質(zhì)疏松、地貧面容,脾大會(huì)使紅細(xì)胞破壞增加,加重貧血[1-4]。無效造血時(shí)還將促使機(jī)體增加鐵吸收,導(dǎo)致鐵過載,過量的鐵沉積于肝臟、心臟、胰腺、甲狀腺、性腺等部位,導(dǎo)致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生長發(fā)育遲緩、第二性征推遲等并發(fā)癥[1-4]。β-地貧的治療主要是規(guī)范輸血和足量除鐵,造血干細(xì)胞移植是目前唯一根治的手段,而血源緊張和治療費(fèi)用高昂是地貧患兒生存的障礙。

隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生制度逐漸健全,TM患兒的生命周期和生存健康狀況得到了持續(xù)改善,目前紅細(xì)胞輸注和祛鐵仍是我國絕大多數(shù)患兒和家庭首選的治療方案,理論上,遵循合理規(guī)范的輸血和祛鐵治療及并發(fā)癥監(jiān)測(cè)管理,患兒可過上高質(zhì)量的生活,直至中年及以后,包括有可能生育撫養(yǎng)后代[2,8]。但受限于經(jīng)濟(jì)水平和血源緊張等客觀因素,以及家長依從性差、基層醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足等主觀因素,仍有相當(dāng)多患兒未接受良好規(guī)范的輸血和祛鐵治療,導(dǎo)致多器官損傷,尤其是生長發(fā)育遲緩[8-10]。我們此次研究發(fā)現(xiàn)136例TM患兒中,僅有65例(47.79%)規(guī)范祛鐵治療、35例(25.74%)規(guī)范輸血治療,同時(shí)規(guī)范輸血和祛鐵治療的患兒只有21例(15.44%),現(xiàn)狀堪憂。

長期貧血和鐵沉積條件下,肝大、脾大是TM患兒最常見的并發(fā)癥,脾腫大導(dǎo)致輸注紅細(xì)胞利用率降低,引致更大的輸血需求,帶來更嚴(yán)重的鐵過載,這是極其不利于機(jī)體的惡性循環(huán)[9]。心臟衰竭是TM最常見的死亡原因,引起心臟功能異常的最直接原因?yàn)闄C(jī)體鐵過載,心臟長期暴露于大量循環(huán)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵,心臟鐵儲(chǔ)備增加,過量鐵對(duì)心肌細(xì)胞造成氧化損傷[11]。此次我們通過超聲影像技術(shù)評(píng)估TM患兒肝臟、脾臟和心臟的狀況,發(fā)現(xiàn)肝大、脾大患兒分別有97例(71.32%)和71例(60.17%),提示肝脾器官損傷這一并發(fā)癥在廣西TM患兒中較為常見,應(yīng)引起重視。但心臟改變這一現(xiàn)象從本院2011年臨床研究報(bào)道的33%[12]降至11.76%,提示近幾年廣西地貧患兒生存狀況有了明顯改善。我們發(fā)現(xiàn)規(guī)范化輸血和祛鐵治療的患兒肝臟、脾臟和心臟狀況顯著優(yōu)于非規(guī)范治療或部分規(guī)范治療的患兒,例如LVEF這一反映心功能的重要指標(biāo),當(dāng)患兒執(zhí)行的治療方案越規(guī)范,LVEF越大,心肌收縮能力越強(qiáng);反之,LVEF越小,心肌收縮能力越弱,每搏輸出量越少。

超聲檢查是極為經(jīng)濟(jì)、便捷的臨床檢測(cè)手段,對(duì)肝臟和脾臟而言,定期的檢查是確定臟器形態(tài)和均勻性的關(guān)鍵方法,有助于臨床醫(yī)生及時(shí)調(diào)整優(yōu)化患兒輸血祛鐵方案[13];對(duì)心臟而言,即使是最簡(jiǎn)單的腔室尺寸測(cè)量也能立即提供有價(jià)值的信息,結(jié)合多普勒血流顯像和心功能參數(shù)測(cè)定,可提示病理改變及心功能障礙,必要時(shí)進(jìn)行心臟鐵沉積磁共振檢查,更能精準(zhǔn)了解心臟鐵過載信息并給予針對(duì)性治療[14]。

TM的臨床管理是一個(gè)系統(tǒng)工程,需要臨床多學(xué)科配合,如兒科、血液科、超聲診斷科等專家共同參與。同時(shí)也需要提升基層臨床醫(yī)生的認(rèn)知和患兒家庭的治療依從性,降低TM患兒并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、提升生存質(zhì)量、延長生命周期[1,2,11]。

本研究的不足及展望:①若能更多地納入樣本量且進(jìn)行多中心研究,則更能客觀反映本研究的價(jià)值;②近年來隨著TM患兒的規(guī)范治療,其存活期不斷延長,如能從更長的時(shí)間維度對(duì)TM患兒進(jìn)行適當(dāng)?shù)某暀z查,則對(duì)于臨床的指導(dǎo)意義更大。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。