主觀認(rèn)知下降的研究進(jìn)展

李世平，王越，鄭華光

主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline，SCD）指患者自我感覺認(rèn)知下降但客觀認(rèn)知測試正常，隨著對阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）等認(rèn)知障礙性疾病的關(guān)注增多，SCD也成為了近年來的研究熱點[1-3]。繼相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)推行以來，SCD研究逐漸增多，目前認(rèn)為SCD是后續(xù)發(fā)展為癡呆的危險因素之一[4-6]。本文就SCD的研究發(fā)展史、定義，可能的病因及危險因素，采集的臨床信息，鑒別診斷及干預(yù)方面進(jìn)行綜述，以便為后續(xù)的臨床研究提供信息。

1 研究史及定義

SCD最早的表述出現(xiàn)于1982年，是由Reisberg等[7]在使用總體衰退量表對AD進(jìn)行分期時提出的。在該分期中，將非常輕的AD定義為患者主訴有記憶下降，遺忘一些常見的物品等，但客觀的記憶測試提示正常。20世紀(jì)90年代，研究者開始關(guān)注SCD對認(rèn)知預(yù)后的影響，但尚未達(dá)成統(tǒng)一結(jié)論。一項前瞻性隊列研究納入了59例SCD的老年人（平均年齡68.7歲），在入組及隨訪[平均隨訪（3.4±0.5）年]時進(jìn)行多認(rèn)知域的評估測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCD老年人認(rèn)知功能下降的風(fēng)險并不高[8]。但也有研究者提出，老年人群中的SCD更易發(fā)展為癡呆，可以作為AD早期的篩選指標(biāo)[9]。

SCD相關(guān)研究逐漸增多，但缺乏統(tǒng)一的SCD評定標(biāo)準(zhǔn)，對其描述的術(shù)語也不統(tǒng)一，如主觀認(rèn)知主訴、認(rèn)知主訴、主觀認(rèn)知損害、非常輕度的認(rèn)知下降、主觀記憶下降、主觀記憶損害、主觀記憶主訴等。

2012年，主觀認(rèn)知下降國際工作組（subjective cognitive decline initiative workgroup，SCD-I）由具有SCD研究經(jīng)驗的AD領(lǐng)域?qū)＜医M成，于2014年正式提出了SCD規(guī)范化的術(shù)語，并提出了規(guī)范化的研究框架，主要目的在于建立共同的SCD概念和術(shù)語，促進(jìn)后續(xù)相關(guān)研究，并便于不同研究之間的比較[1]。

SCD的定義標(biāo)準(zhǔn)如下：①與先前正常狀態(tài)相比，自我感覺認(rèn)知功能持續(xù)下降，且與急性事件無關(guān)；②校正年齡、性別和教育后，認(rèn)知測試表現(xiàn)正常，用于區(qū)別輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）或前驅(qū)AD。排除標(biāo)準(zhǔn)：①MCI、前驅(qū)AD或癡呆；②可以用精神或神經(jīng)疾?。ˋD除外）、醫(yī)學(xué)障礙、藥物或物質(zhì)使用來解釋。

基于此，SCD的概念及相關(guān)研究進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)化時代。2017年SCD-I再次發(fā)表文章，介紹了2014年相關(guān)術(shù)語及研究標(biāo)準(zhǔn)推行以來的研究現(xiàn)狀，并對2014年的SCD標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步進(jìn)行了解讀和修改[2]。新版的SCD-I報告提出，由于尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此SCD研究需要清晰描述主題及設(shè)置，以增加不同研究之間的可比性和概括性，這有利于推動此領(lǐng)域的研究發(fā)展。2020年，SCD-I工作組成員發(fā)表了SCD綜述，進(jìn)一步闡述SCD的特點，對其流行病學(xué)、可能的檢測方法等方面進(jìn)行了總結(jié)[3]。

我國在2018年，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)精神疾病國際合作研究中心和國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心-中國AD臨床前期聯(lián)盟發(fā)表了《中國阿爾茨海默病臨床前期主觀認(rèn)知下降診斷流程與規(guī)范專家共識》，定義SCD為個體主觀上認(rèn)為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認(rèn)知功能下降，但客觀的神經(jīng)心理測驗在正常范圍[10]。該定義在表述上進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了記憶功能的自我報告。后續(xù)于2019年再次發(fā)表修訂版報告，介紹了實用且操作性強(qiáng)的SCD診斷流程規(guī)范，流程包括了部分影像學(xué)和生物標(biāo)志物的檢測方法[11]。

值得注意的是，迄今為止，SCD尚不是《國際疾病統(tǒng)計分類-10》《國際疾病分類-11》和《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊-5》中的診斷類別[3]。目前該領(lǐng)域尚在研究階段，更多的識別方法及可能的早期干預(yù)策略仍在探索之中。

2 流行病學(xué)

隨著SCD標(biāo)準(zhǔn)的推出，其流行病學(xué)研究逐漸增多。一項來自中國湖北的研究納入了7486例65歲以上、認(rèn)知正常的社區(qū)老年人群，平均年齡為71.35歲，校正性別、年齡和居住地后，SCD患病率為58.33%，其中農(nóng)村居民和女性的患病率分別為61.25%和59.87%[12]。在中國另一項基于農(nóng)村65歲以上認(rèn)知正常人群的篩查中，SCD患病率為40.07%[4]。一項將年齡范圍擴(kuò)大至50歲以上認(rèn)知正常人群的研究中，SCD發(fā)生率為55.09%[13]。另一項進(jìn)一步擴(kuò)大年齡范圍至40歲及以上、無客觀認(rèn)知障礙人群（1165例受試者）的研究發(fā)現(xiàn)，SCD的總體患病率高達(dá)42%[14]。總的來說，我國中老年認(rèn)知正常人群中SCD發(fā)病率為40%～60%。

另外兩項德國及美國開展的基于人群的研究表明，在認(rèn)知正常的70歲以上老年人中，50%～80%的人被問及認(rèn)知功能時認(rèn)為自己有SCD[15-16]，這與我國現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)較為接近。也有部分研究顯示SCD的患病率較低：一項來自美國國家級數(shù)據(jù)庫的研究在1915名65歲以上、認(rèn)知正常的社區(qū)老年人群中發(fā)現(xiàn)，SCD的發(fā)生率約為19.5%[17]；荷蘭的一項研究表明65歲以上認(rèn)知正常的人群SCD發(fā)生率為19.40%[9]。

總的來說，目前各國對于SCD的發(fā)生率估計仍有較大差異。成人SCD的患病率因人口統(tǒng)計學(xué)特征、種族和民族而異[18]。此外，這些差異可能與SCD的標(biāo)準(zhǔn)無法統(tǒng)一有關(guān)。

3 SCD的病因、分類和認(rèn)知惡化的危險因素

目前SCD的發(fā)生機(jī)制尚不明確。2020年，SCD-I工作組發(fā)表的綜述根據(jù)SCD的預(yù)后及可能的原因?qū)⑵浞譃橐韵?類[3]：①SCD發(fā)生但之后完全消退，客觀認(rèn)知功能保持穩(wěn)定。這種SCD的潛在條件包括抑郁、藥物副作用或間歇性睡眠障礙。②SCD發(fā)生且持續(xù)無緩解，客觀認(rèn)知功能基本保持穩(wěn)定。正常的衰老過程可能是這類SCD的潛在原因。③SCD發(fā)生，客觀認(rèn)知功能隨后惡化為癡呆。這種退化可由神經(jīng)退行性疾病引起，包括但不限于AD。

這種分類方式大概闡述了SCD產(chǎn)生的可能原因及預(yù)后。目前關(guān)于SCD的危險因素也在進(jìn)一步探索中。前期研究表明SCD更容易發(fā)生于一些具有近親AD家族史的受試者中[19]，或與人格特征有關(guān)[20]。近年來，幾項截斷面研究報道了與SCD有關(guān)的危險因素，常見的危險因素包括獨居、缺乏體育鍛煉和焦慮或抑郁等情緒問題[12，14，21-24]。此外，一項中國的橫斷面研究還報道了其他危險因素，包括已婚、初中及以上文化程度、沒有兄弟姐妹在世、缺乏親密朋友、缺乏與鄰居的互動以及患有冠狀動脈疾病[12]。另一項中國的橫斷面研究報道了其他5項SCD相關(guān)的危險因素，包括年齡較大、甲狀腺疾病、日間功能障礙、女性和貧血[14]。此外，飲食方式[25-26]，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因位點攜帶或癡呆的遺傳易感性、認(rèn)知功能低下、具有重復(fù)性消極思維、使用抗膽堿能/鎮(zhèn)靜藥物、腦血管風(fēng)險增加或腦血管疾病等因素也被認(rèn)為可能與SCD的流行有關(guān)[22，24-29]。一項美國的隊列研究發(fā)現(xiàn)，與隨訪人員提及SCD的人具有以下特征：多為女性、至少受過一些大學(xué)教育、年齡＜75歲、有私人醫(yī)生、有健康保險且在過去1年內(nèi)看過醫(yī)生[18]。另一項研究表明，參加宗教活動、睡眠良好、合并癥數(shù)量較少、感知健康狀況較好、抑郁程度較低、自尊程度較高與更好的主觀認(rèn)知功能相關(guān)[30]。

近年來的研究提示，SCD更易進(jìn)展為AD[4]，機(jī)器學(xué)習(xí)研究及meta分析均提示，SCD也是MCI的獨立危險因素[5-6]。2014年首版SCD-I工作組曾提出SCD+的概念，用以表示具有某些特征的SCD患者更易被診斷為臨床前AD[2]。

SCD+的特征包括：①主觀記憶衰退，而不是其他認(rèn)知領(lǐng)域；②最近5年內(nèi)出現(xiàn)SCD；③SCD發(fā)病年齡≥60歲；④與SCD相關(guān)的關(guān)注/擔(dān)憂；⑤感覺自己的表現(xiàn)比同齡人差?？赡茉谘芯恐蝎@取的SCD+特征：①由知情人證實認(rèn)知功能下降；②存在APOE4基因型；③有AD的生物標(biāo)志物證據(jù)（定義臨床前AD）。

2020年SCD-I工作組綜述將SCD+的特征做出了調(diào)整，保留原來的①～④，并新增了2條標(biāo)準(zhǔn)[3]，具體如下：①長期反復(fù)報告主觀認(rèn)知功能下降；②尋求醫(yī)療幫助的SCD。

SCD+的提出頗具臨床意義，表明了其與AD之間可能相關(guān)。此外部分研究也提示SCD對其他癡呆也可能具有預(yù)測作用，如認(rèn)知正常的帕金森病患者在平均隨訪2.4年后發(fā)現(xiàn)，SCD是其發(fā)生MCI的獨立危險因素，可作為未來認(rèn)知功能下降的預(yù)測因素[31]?？v向研究表明，對于后續(xù)可能進(jìn)展為癡呆的SCD受試者，SCD發(fā)生在癡呆癥診斷前平均10年左右[32-33]。后續(xù)多項研究也印證了高齡、攜帶APOE4等位基因、擔(dān)憂自身認(rèn)知下降以及在醫(yī)院確診的SCD即尋求醫(yī)療幫助的SCD更易發(fā)展為AD[4，6，15，34-37]。

研究還發(fā)現(xiàn)了其他可導(dǎo)致SCD發(fā)展為癡呆的潛在危險因素，如女性、低教育水平、吸煙史、低社會支持、基礎(chǔ)MMSE評分低和較差的自動抑制能力等[4，34，36，38-39]。此外，還有研究提示ClockT3111C基因似乎與SCD患者的心血管危險因素相互作用，可以影響SCD到AD的進(jìn)展[40]?？v向研究發(fā)現(xiàn)，有抑郁癥狀的SCD受試者隨訪時有情景記憶評分下降[41]或總體認(rèn)知下降[38]，提示SCD和抑郁對癡呆進(jìn)展具有疊加效應(yīng)，因此對其進(jìn)行早期干預(yù)和密切隨訪十分必要[42]。此外，肥胖也被認(rèn)為是SCD認(rèn)知惡化潛在的危險因素，但肥胖對認(rèn)知障礙臨床進(jìn)展的影響較小[38]。

4 臨床信息采集

根據(jù)我國2019年《修訂版/中國阿爾茨海默病臨床前期主觀認(rèn)知下降診斷流程與規(guī)范專家共識》，推薦對下列信息進(jìn)行采集：病史、實驗室檢查[包括常規(guī)實驗室檢查，ApoE基因檢測，腦脊液T-Tau、P-Tau、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）42分析]、神經(jīng)心理學(xué)測驗、MRI多模態(tài)數(shù)據(jù)、PETMRI數(shù)據(jù)，并建議進(jìn)行隨訪[11]。結(jié)合既往研究及指南建議，對SCD患者的診療流程應(yīng)包括以下內(nèi)容。

4.1 病史采集 SCD是一種常見的問題，隨著時間的推移，由于不同的潛在原因而預(yù)后不同[3]。為了確定SCD的潛在原因，SCD-I工作組建議采集以下信息[3]：①哪些認(rèn)知領(lǐng)域受到影響（例如：記憶、語言、執(zhí)行功能、視覺空間能力、定向和注意力）；②是否存在與認(rèn)知功能下降相關(guān)特定的焦慮；③認(rèn)知功能下降的發(fā)病時間；④是否與身體或者精神狀況有關(guān)；⑤是否與使用藥物、酒精或其他物質(zhì)有關(guān)。這些采集囊括了包括癥狀、相關(guān)既往史以及部分檢測結(jié)果等。

臨床上，可以通過詢問以下可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的其他疾病史，鑒別SCD與其他原因所致的認(rèn)知下降[11]：中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（腦血管病、帕金森病、腦炎、癲癇、腦腫瘤、腦外傷等），系統(tǒng)疾病[甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、神經(jīng)梅毒、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、重度貧血、肝性腦病、一氧化碳中毒等]，其他因素（藥物濫用等），以及相關(guān)危險因素（如高血壓病史、高血脂病史、糖尿病病史以及吸煙飲酒史等）。

在老年AD危險人群中，更高比例的SCD與抗膽堿能/鎮(zhèn)靜藥物暴露相關(guān)[29]。因此，有必要對相關(guān)藥物使用情況進(jìn)行記錄。

4.2 篩選SCD相關(guān)的方法 為了進(jìn)一步篩選SCD人群，推薦以下測試量表：認(rèn)知功能指數(shù)、認(rèn)知變化指數(shù)、日常認(rèn)知問卷、主觀認(rèn)知功能下降問卷、直接進(jìn)行SCD訪談等[34，43-45]。研究發(fā)現(xiàn)不同量表對SCD的診斷比例存在差異[18]，因此有必要在使用時進(jìn)行詳細(xì)的記錄[2]。

目前，SCD研究領(lǐng)域缺乏一種統(tǒng)一的、被普遍采用且經(jīng)過驗證的評估方法，所提出問題的關(guān)鍵特征差異性較大[46-47]。臨床常用的SCD測量問卷仍然集中在記憶方面[46]。因此，推薦進(jìn)行其他認(rèn)知域的篩查[48-49]。

4.3 神經(jīng)心理評估

4.3.1 認(rèn)知功能評估 目前對SCD的客觀認(rèn)知評價方式尚未統(tǒng)一，但在評估時推薦對多認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行綜合評估[3]。評估認(rèn)知的關(guān)鍵在于區(qū)分是否存在客觀認(rèn)知障礙，在確認(rèn)MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)后才能確認(rèn)SCD的范圍。2011年美國國家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病學(xué)會（Alzheimer’s Association，AA）發(fā)布的AD診斷指南中提出了MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知測試結(jié)果低于年齡、教育匹配的對照組均值1.0～1.5個標(biāo)準(zhǔn)差[50]。但這仍然不夠精確，SCD-I工作組提出了MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①臨床癡呆量表（clinical dementia rating，CDR）評分為0.5或更高，或全球惡化量表3級或更高，或有表明MCI的神經(jīng)心理學(xué)檔案；②目前用于定義MCI的單一測試（例如情景記憶測試）的下降超過1.5標(biāo)準(zhǔn)差；③在一個認(rèn)知領(lǐng)域的2次測試或在3個不同領(lǐng)域的3次單一測試中出現(xiàn)超過1.0標(biāo)準(zhǔn)差的下降（根據(jù)Jak和Bondi的精算MCI定義[51]）。后續(xù)SCD-I工作組重點強(qiáng)調(diào)，僅通過是否報告主觀認(rèn)知功能下降來區(qū)分SCD和非SCD的認(rèn)知正常人群，這是SCD個體所經(jīng)歷的，非SCD的個體是沒有的[3]。

結(jié)合2011年NIA-AA指南對MCI的診斷評估，推薦認(rèn)知領(lǐng)域的測試：記憶（情景記憶障礙，即學(xué)習(xí)和保留新信息的能力，常見測試同時評估即時回憶和延遲回憶），執(zhí)行功能（如設(shè)置轉(zhuǎn)換、推理、解決問題和計劃），語言（如命名、流利、表達(dá)性演講和理解），視覺空間技能和注意力控制（如簡單和分散的注意力[50]）。

目前部分研究報道了SCD不同認(rèn)知域相關(guān)的研究結(jié)果，希臘的一項研究發(fā)現(xiàn)SCD人群主要的主訴見于記憶方面[22]。部分研究表明通過記憶子分析，SCD可能是由非言語記憶驅(qū)動的[52]。在SCD的隊列測試中發(fā)現(xiàn)Aβ沉積與其中一項執(zhí)行測試（automatic inhibition subtest of the syndrom Kurz test，AISKT）的表現(xiàn)之間存在統(tǒng)計學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)，較差的AI-SKT評分與雙側(cè)海馬和左側(cè)額下區(qū)體積較小有關(guān)，這提示有惡化可能的SCD在早期階段即有部分認(rèn)知及腦部結(jié)構(gòu)的變化[39]。綜上所述，多認(rèn)知域的評估是有必要的。

4.3.2 心理評估 目前研究表明，焦慮或抑郁等情緒問題與SCD的流行相關(guān)[14，21-24]，也是SCD進(jìn)展為癡呆的危險因素之一[38，41-42]。因此，十分有必要在SCD的研究中推薦進(jìn)行早期焦慮或抑郁評估并及早干預(yù)，但目前尚缺少肯定的推薦量表。評估抑郁或焦慮的量表包括觀察者評定量表（如HAMD等）以及自評量表（如貝克抑郁量表或老年抑郁量表等）。由于SCD人群對自己精神狀態(tài)的變化十分敏感[53]，自評量表不一定可以反映抑郁癥狀[2]。SCD-I工作組推薦在研究中同時應(yīng)用兩種類型的量表（觀察者評定量表、自評量表），從而檢測兩種測評方式的差異程度[2]。

4.3.3 人格評估 人格評估可以作為SCD+特征之一，這也是未來研究的方向之一[21]。有研究提示，SCD與某些人格特征呈正相關(guān)，如神經(jīng)質(zhì)和焦慮敏感性；與開放性和盡責(zé)性指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)[27，54-55]。在SCD研究中，人格特征可以用相應(yīng)的工具捕捉到，但目前尚無公認(rèn)的用于SCD人群人格特征模式的評估方法[3]。

4.4 神經(jīng)影像

4.4.1 頭顱MRI 有研究認(rèn)為神經(jīng)影像學(xué)方法可以區(qū)分健康對照人群與SCD人群[56]。多模態(tài)神經(jīng)成像技術(shù)在識別SCD潛在病理改變方面具有很大的潛力[57]，且部分影像特點可能是SCD+的特征[58]。因此，未來SCD的標(biāo)準(zhǔn)研究中建議納入神經(jīng)影像學(xué)的評估[2-3]。不過，目前各研究使用的神經(jīng)成像模式不同，結(jié)果也不盡一致，這可能是方法上的差異以及SCD標(biāo)準(zhǔn)的不同所致。在將來更大樣本量的SCD人群的縱向研究中，有必要應(yīng)用先進(jìn)的成像建模方法，如人工智能方法等[57]。

目前針對SCD影像學(xué)的研究尚無統(tǒng)一結(jié)論，部分研究認(rèn)為無論是灰質(zhì)體積[59]、海馬局部表面粗糙度（萎縮的新標(biāo)志）[60]、彌散張量成像相關(guān)指標(biāo)[61]還是動脈自旋標(biāo)記中的總血流量[62]，SCD與正常對照人群之間并無明顯差異。但也有部分研究提示SCD可出現(xiàn)灰質(zhì)體積減少[63-64]或與MCI類似的腦萎縮[65]，并且SCD中出現(xiàn)的皮質(zhì)厚度變薄可能與記憶退化加速和惡化風(fēng)險較高相關(guān)[66]。有報道認(rèn)為，SCD患者可出現(xiàn)彌散張量成像相關(guān)指標(biāo)異常[67-68]。還有研究發(fā)現(xiàn)SCD患者內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)的腦血流量較低，右側(cè)殼核的腦血流量較高[69]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，SCD的靜息態(tài)功能MRI也與正常對照人群存在差別[70-71]，這種差別與SCD受試者的言語情景記憶得分相關(guān)[70]，可用于區(qū)分SCD和正常對照[71]。對于任務(wù)態(tài)功能MRI，目前研究較少且存在爭議[57，72-73]?？偟膩碚f，目前推薦對SCD人群進(jìn)行多模態(tài)MRI檢測。

4.4.2 正電子發(fā)射斷層顯像 有研究發(fā)現(xiàn)，SCD人群與正常對照人群相比，腦內(nèi)Aβ陽性比例更高[74-75]；一項薈萃分析報告，SCD人群中Aβ陽性發(fā)生率為12%～43%[76]。但SCD嚴(yán)重程度與Aβ之間的相關(guān)性尚無一致的結(jié)論，部分研究認(rèn)為SCD嚴(yán)重程度與Aβ負(fù)荷相關(guān)[77-79]，另一部分研究則未發(fā)現(xiàn)兩者之間有相關(guān)性[37，80-82]。這可能是由研究設(shè)計、SCD的評估標(biāo)準(zhǔn)不同所致[57]。一篇綜述匯總了SCD個體中觀察到的淀粉樣蛋白沉積的空間分布模式，發(fā)現(xiàn)其與AD類似[57]。

有研究提示，SCD的部分表現(xiàn)可能與Aβ沉積相關(guān)，如擔(dān)憂、與自我報告的混淆[37，82]。研究還發(fā)現(xiàn)主訴為記憶下降的、Aβ陽性的SCD個體更易出現(xiàn)MCI和AD[83-84]。Tau也是AD的主要病理標(biāo)志之一，一項研究發(fā)現(xiàn)，自我報告的記憶關(guān)注與額葉Tau聚集呈正相關(guān)，而知情人報告的記憶關(guān)注與頂葉Tau水平呈正相關(guān)[85]。

此外，有報道SCD人群也可存在AD相關(guān)腦區(qū)的糖代謝降低，包括顳頂葉皮質(zhì)、楔前葉、中央前回和海馬旁回[86-88]。另有部分研究發(fā)現(xiàn)，SCD人群的右內(nèi)側(cè)顳葉可能出現(xiàn)代償性的糖代謝增加[63]。綜上所述，使用PET對Aβ、Tau及糖代謝進(jìn)行檢測，可能有助于評估SCD的預(yù)后并促進(jìn)相關(guān)研究的進(jìn)展。

4.5 生物標(biāo)志物檢測 SCD人群更易出現(xiàn)Aβ陽性或者神經(jīng)退行性病變的情況[34]。西班牙的一項針對SCD的隊列研究應(yīng)用血漿Aβ42/Aβ40質(zhì)譜檢測識別早期AD患者，認(rèn)為其是一種識別早期AD的有效工具[89]。研究證實，在不同的APOE基因型SCD患者中，血漿Aβ42/Aβ40比值均有助于識別SCD患者的腦淀粉樣變性[90]。此外，研究發(fā)現(xiàn)伴有p-Tau181陽性的SCD患者認(rèn)知和功能衰退最快[91]。攜帶APOE4等位基因與SCD的發(fā)生[27]以及后續(xù)進(jìn)展均相關(guān)，因此也推薦進(jìn)行APOE基因檢測[4，35-36]。

除了Aβ和Tau蛋白外，部分研究也探討了其他神經(jīng)變性相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物與SCD的關(guān)系，包括神經(jīng)纖維絲輕鏈（neurofilament light，NfL）和Hcy。與正常對照組比，SCD人群的基線血漿NfL水平升高，而NfL升高預(yù)示著認(rèn)知功能衰退的速度加快[92]。此外，SCD人群中的Hcy水平與較差的記憶表現(xiàn)相關(guān)[52]。

4.6 其他輔助檢查 腦電圖和腦磁圖是分別記錄大腦中神經(jīng)元活動產(chǎn)生的電活動和磁場的非侵入性技術(shù)，也被推薦用于SCD人群的相關(guān)檢測。有研究在SCD被試的腦電圖檢測中發(fā)現(xiàn)了異常的皮質(zhì)α節(jié)律[93]。縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，SCD認(rèn)知功能下降的受試者腦電圖中出現(xiàn)了右半球θ波的變化[94]。有研究發(fā)現(xiàn)SCD患者腦磁圖的α波發(fā)生顯著改變，且這種改變與認(rèn)知功能下降有關(guān)[95]?？偟膩碚f，上述證據(jù)支持腦電圖和腦磁圖在檢測SCD患者早期腦功能改變方面具有潛在應(yīng)用價值。

一項關(guān)注SCD人群睡眠的研究發(fā)現(xiàn)，盡管SCD與無SCD且認(rèn)知正常的人群相比，并未發(fā)現(xiàn)自主匯報的睡眠異常，但客觀檢測表明，SCD受試者的睡眠效率更低，睡眠期間的清醒次數(shù)更多，夜間醒來的時間長短變化更大[96]。另一項持續(xù)2年的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，睡眠改變在SCD中常見，SCD受試者的總睡眠時間和總臥床時間均顯著降低[97]?？傮w來說，對SCD人群進(jìn)行睡眠檢測是有意義的。

5 鑒別診斷

5.1 輕度認(rèn)知障礙 SCD應(yīng)主要與MCI進(jìn)行鑒別，二者之間的主要區(qū)別為是否存在客觀認(rèn)知障礙[1]。目前，可能各項研究僅能進(jìn)行有限的認(rèn)知評估，這在某種程度上會導(dǎo)致MCI與SCD診斷的交叉[3，50]。因此更推薦進(jìn)行綜合性神經(jīng)心理學(xué)測試，以便評估多個認(rèn)知領(lǐng)域。校正年齡、性別和教育的規(guī)范性數(shù)據(jù)可用于鑒別SCD和MCI[3]。盡管目前未推廣定義認(rèn)知障礙的單一界限，但基于所有可用于臨床和神經(jīng)心理學(xué)信息的臨床決策可以用來確定認(rèn)知障礙的程度[2，98]。

5.2 臨床前AD 根據(jù)定義，臨床前AD是一種生物標(biāo)志物診斷[54]，SCD既不是診斷臨床前AD所必需的，也不是所有臨床前AD病例都必須存在的。SCD本身可能永遠(yuǎn)不足以診斷臨床前AD[2]。

5.3 抑郁等導(dǎo)致的認(rèn)知障礙 大多數(shù)精神疾病和亞臨床精神疾病可影響認(rèn)知，最常見的是抑郁、焦慮和睡眠障礙。但值得注意的是，SCD通常伴有輕微的抑郁或焦慮癥狀[99]，SCD與情緒障礙可能由共同的潛在原因同時引發(fā)，因此不建議過早地認(rèn)定兩者之間的因果關(guān)系[3]。

6 治療和干預(yù)

目前尚無針對SCD進(jìn)行藥物干預(yù)的研究，2020年SCD-I綜述基于可變癡呆風(fēng)險因素的流行病學(xué)證據(jù)[100]，對SCD人群提出如下建議：控制高血壓和糖尿病、治療情緒障礙、體育鍛煉、控制體重、地中海式飲食、戒煙、認(rèn)知和社會參與活動、高質(zhì)量睡眠、減輕壓力和使用助聽設(shè)備[101]。目前，SCD的隨機(jī)化臨床試驗及觀察性研究主要探索了以下因素對SCD的調(diào)節(jié)作用：飲食、體育鍛煉、正念訓(xùn)練、認(rèn)知刺激、干預(yù)吸煙和抑郁癥，以及綜合因素多領(lǐng)域干預(yù)[13，21，23，25-26，102-105]。

一項持續(xù)8周的隨機(jī)對照試驗表明，多領(lǐng)域干預(yù)AD危險因素的策略可有效改善SCD或MCI患者的認(rèn)知功能[105]。該研究包括4個干預(yù)模塊：癡呆相關(guān)的生活方式危險因素、地中海飲食、體育活動和認(rèn)知活動。一項針對SCD人群飲食營養(yǎng)的研究結(jié)果顯示，堅持“低脂-低鹽”的個體有更多的抑郁癥狀，堅持“高素食”的患者M(jìn)MSE評分更高[102]。較高的總能量、總脂肪和總碳水化合物攝入量與SCD呈負(fù)相關(guān)[26]。與等熱量的碳水化合物相比，較高的蛋白質(zhì)攝入與較低的SCD發(fā)生率相關(guān)；與動物來源蛋白相比，攝入植物來源蛋白與SCD發(fā)病率低相關(guān)[25]。此外，一項隨訪50歲以上認(rèn)知正常人群3年的研究提示，每天攝入維生素D、葉酸或輔酶q10，每天或偶爾服用維生素B補充劑可以降低SCD發(fā)展為認(rèn)知障礙的風(fēng)險[13]。因此調(diào)整飲食方式以及服用維生素B補充劑可以作為飲食干預(yù)的嘗試措施。

研究提示，額外的體育鍛煉可能延遲SCD到認(rèn)知障礙的轉(zhuǎn)化，建議推廣日常的體育鍛煉[21]。此外，控制多種危險因素后，認(rèn)知活動與認(rèn)知功能顯著且獨立相關(guān)，推薦日常進(jìn)行智力刺激，以改善認(rèn)知功能[23]。在主觀認(rèn)知功能下降的老年人中，干預(yù)當(dāng)前吸煙和抑郁癥狀可以保留情景記憶，可能延遲AD癡呆的發(fā)生[41]。一項研究對SCD老年患者進(jìn)行了8周正念訓(xùn)練，結(jié)果顯示，限時正念干預(yù)在減少SCD亞臨床焦慮癥狀方面并不優(yōu)于健康自我管理[103]。無論是限時正念還是健康自我管理，兩組的認(rèn)知測試均有輕微改善，但改善程度無明顯差別，另外，認(rèn)知的改善主要表現(xiàn)于注意力方面，而非執(zhí)行力方面[104]。

7 未來與展望

隨著對認(rèn)知障礙性疾病關(guān)注的提高，越來越多的人因為SCD主動尋求醫(yī)療幫助。一些研究認(rèn)為具有疊加癥狀的SCD患者更易發(fā)展為認(rèn)知障礙；而部分SCD患者可維持原狀甚至好轉(zhuǎn)。建議進(jìn)行詳細(xì)的病史采集以及臨床評估，進(jìn)行長期隨訪，關(guān)注并篩選有風(fēng)險的SCD患者。建議進(jìn)行更多的后續(xù)研究，以便推動SCD統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的制定。此外，有必要進(jìn)一步開發(fā)經(jīng)濟(jì)、便捷的生物學(xué)標(biāo)志物，以輔助SCD的診斷。推薦患者嘗試控制危險因素，可有效控制SCD。確認(rèn)干預(yù)因素對SCD的臨床意義，仍需進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。