膳食亞油酸與腸道菌群和慢性代謝性疾病的關(guān)系

婁毛閃,于海寧,沈生榮

(1.浙江工業(yè)大學(xué),浙江 杭州 310014;2.浙江大學(xué),浙江 杭州 310058)

亞油酸是人體必需的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(PUFA)[1],是構(gòu)成低密度脂蛋白的主要成分,可調(diào)節(jié)血脂、改善脂代謝紊亂等。同時(shí),亞油酸及其衍生物還能發(fā)揮多種生物學(xué)作用,參與代謝紊亂和癌癥等多種疾病過(guò)程[2]。亞油酸作為人類營(yíng)養(yǎng)中最豐富的PUFA,有研究表明,在美國(guó)飲食中每天消耗約14 g亞油酸,且對(duì)機(jī)體無(wú)損傷[3]。亞油酸攝入機(jī)體后有多種用途,可作為能量來(lái)源,占總能量的5%～10%;還可被酯化成中性和極性脂質(zhì),如磷脂等;同時(shí),作為磷脂膜的組成成分,能維持膜流動(dòng)性;可被酶氧化成各種衍生物,參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)[4]。亞油酸作為花生四烯酸(AA)及源自AA的生物活性類花生酸的代謝前體,存在潛在的促炎和增加慢性疾病(如癌癥、心血管疾病等)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。西方飲食中亞油酸含量占比突出,我國(guó)越來(lái)越多的人飲食西化,攝入的亞油酸占比越來(lái)越高。盲目補(bǔ)充亞油酸會(huì)給機(jī)體帶來(lái)不利影響。飲食西化會(huì)定性和定量地改變腸道微生態(tài)系統(tǒng),導(dǎo)致慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。但也有研究表明,亞油酸攝入并不會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生[6]。一項(xiàng)人群研究表明,攝入高劑量亞油酸與人類癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[7]。因此,亞油酸的攝入與健康的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議,這一點(diǎn)值得深入探究。

1 亞油酸與腸道微生物群

有研究發(fā)現(xiàn),圍產(chǎn)期母體大鼠進(jìn)食富含亞油酸的食物,與正常飲食大鼠比較,表現(xiàn)出乳酸桿菌科和梭菌科等菌群豐度減少[8],表明亞油酸飲食與腸道微生物群存在相關(guān)性。亞油酸可能通過(guò)直接調(diào)節(jié)腸道微生物的組成和豐度,也可通過(guò)改變促炎性細(xì)胞因子水平,如白細(xì)胞介素-6等影響腸道微生物群。同樣腸道微生物群也會(huì)影響亞油酸的代謝和吸收。

1.1亞油酸調(diào)節(jié)腸道微生物群及腸道微環(huán)境 腸道微生物群對(duì)機(jī)體健康至關(guān)重要,腸道生態(tài)失調(diào)會(huì)擾亂機(jī)體能量吸收、改變菌群代謝物種類等,進(jìn)而引起各種慢性疾病的發(fā)生[9]。人們普遍認(rèn)為,腸道微生物多樣性越高機(jī)體抵抗病原體入侵的能力越強(qiáng)[10]。膳食干預(yù)可為腸道微生物群提供代謝底物和營(yíng)養(yǎng);同時(shí),腸道微生物群又可通過(guò)代謝膳食產(chǎn)生促炎或抗炎介質(zhì)[11]。有研究表明,適量補(bǔ)充亞油酸可改善腸道形態(tài),即增加絨毛高度和面積,提高腸道組織中隱窩數(shù)量,還可減少促炎性細(xì)胞因子分泌,增加抗炎性細(xì)胞因子數(shù)量。表明膳食亞油酸的干預(yù)能調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度,緩解腸道生態(tài)失調(diào)[12]。

由于亞油酸對(duì)細(xì)胞功能和免疫反應(yīng)的重要作用,人們陷入了一個(gè)誤區(qū),認(rèn)為亞油酸攝入量與腸道健康成正比。而一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)證明,暴露于高濃度的亞油酸水平會(huì)破壞乳酸菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),抑制乳酸菌的生長(zhǎng)和黏附,影響細(xì)胞代謝,最終導(dǎo)致其死亡[13]。同時(shí),也有研究表明,亞油酸會(huì)增加細(xì)胞中活性氧(ROS)的產(chǎn)生,激活氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制多種細(xì)菌的生長(zhǎng)[14]。

1.2腸道微生物群調(diào)節(jié)亞油酸代謝 亞油酸對(duì)腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用;同時(shí),腸道菌群也參與了亞油酸的代謝。腸道微生物群不僅在維持腸道健康方面具有關(guān)鍵作用,其在機(jī)體新陳代謝、免疫系統(tǒng)、行為、大腦功能中也具有至關(guān)重要的作用[15]。微生物群通過(guò)產(chǎn)生代謝物,如短鏈脂肪酸、多胺、亞油酸代謝物、色氨酸代謝物、維生素等參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、神經(jīng)生物學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)、膽固醇代謝、免疫反應(yīng)等,介導(dǎo)腸道微生物群和宿主相互作用[16]。

腸道中植物乳酸桿菌可代謝膳食亞油酸,產(chǎn)生10-羥基-順式-12-十八碳烯酸(HYA)和10-羥基十八烷酸等一系列活性代謝物。HYA作為亞油酸主要的腸道代謝產(chǎn)物,已被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體β氧化活性影響宿主的脂質(zhì)代謝[17]。且有研究表明,HYA在腸道中對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體40、120表現(xiàn)出較高的親和力,能促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1分泌,改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。腸道微生物通過(guò)將亞油酸代謝成HYA,可減少亞油酸-AA的級(jí)聯(lián)反應(yīng),降低由過(guò)量亞油酸導(dǎo)致的脂肪炎癥;同時(shí),具有介導(dǎo)宿主對(duì)肥胖的抵抗力、改善宿主代謝穩(wěn)態(tài)的功能[18]。腸道微生物群將亞油酸轉(zhuǎn)化為代謝物,并減少亞油酸的吸收,在降低亞油酸毒性的同時(shí)也發(fā)揮了有益效用[19]。

2 亞油酸與炎癥

炎癥被認(rèn)為在許多慢性疾病中具有核心作用。炎癥既針對(duì)病菌微生物侵襲,同時(shí)也對(duì)有益的微生物群落具有殺滅作用。異常的炎癥產(chǎn)生甚至?xí)p害免疫系統(tǒng),其本質(zhì)是由于生物活性脂質(zhì)等促炎介質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生,尤其是類花生酸的產(chǎn)生,促分解脂質(zhì)介質(zhì),損害內(nèi)源性大麻素系統(tǒng),進(jìn)而介導(dǎo)組織穩(wěn)態(tài)紊亂和機(jī)體慢性損傷[20]。

腸道微生物群是宿主營(yíng)養(yǎng)環(huán)境和炎癥環(huán)境之間的界線。有研究表明,飲食可通過(guò)腸道微生物群衍生生物活性物質(zhì),作為炎癥途徑的抑制劑,發(fā)揮抗炎效益[21]。腸道緊密連接功能障礙會(huì)誘導(dǎo)炎癥性腸病的發(fā)生。小鼠的亞油酸腸道代謝物HYA會(huì)抑制細(xì)胞腫瘤壞死因子-α,同時(shí),上調(diào)G蛋白偶聯(lián)受體40的表達(dá),恢復(fù)腸上皮細(xì)胞功能,改善炎癥性腸病[22]。

暴露于高脂肪飲食不僅會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)過(guò)剩,造成肥胖,還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)飽和的游離脂肪酸水平升高,能量代謝紊亂,引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,亞油酸可逆轉(zhuǎn)游離脂肪酸水平升高介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活,改善腦部炎癥[23]。同樣,α-亞麻酸也是人體必需的脂肪酸,在脂肪酸去飽和酶的作用下碳鏈延長(zhǎng)產(chǎn)生二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等n-3 PUFA,具有抗炎作用,在調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)中也具有關(guān)鍵作用[24]。

亞油酸和α亞麻酸分別衍生出n-6、n-3系列PUFA,競(jìng)爭(zhēng)Δ-去飽和酶(限速酶)。有學(xué)者擔(dān)心若是亞油酸攝入過(guò)量則會(huì)抑制亞麻酸接受不飽和酶和碳鏈延長(zhǎng)酶的作用,導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法吸收亞麻酸,進(jìn)而抑制EPA、DHA在機(jī)體內(nèi)的形成[25]。因此,一些學(xué)者強(qiáng)調(diào)了n-6、n-3 PUFA的攝入比例。但在西方飲食背景下,高比例的膳食n-6/n-3并未對(duì)磷脂膜中n-3 PUFA水平或胰島素敏感性產(chǎn)生顯著影響[26]。由此可見(jiàn),膳食亞油酸補(bǔ)充對(duì)α-亞麻酸轉(zhuǎn)化為EPA、DHA的影響較小,同樣不會(huì)減少抗炎類二十烷酸的產(chǎn)生。

3 亞油酸與肥胖

由于高脂肪飲食增加,機(jī)體能量攝入和輸出不平衡,導(dǎo)致肥胖發(fā)生率越來(lái)越高。肥胖伴隨腸道微生態(tài)的失調(diào)、全身低度炎癥[27]。由肥胖誘發(fā)的炎癥在代謝綜合征中具有重要的作用,也是糖尿病、心血管疾病等的主要危險(xiǎn)因素之一[28]。肥胖患者體內(nèi)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)過(guò)度活躍,而抑制過(guò)度活躍的內(nèi)源性大麻素是減少肥胖的關(guān)鍵措施之一[29]。內(nèi)源性大麻素2-花生四烯酰甘油、大麻素均是AA的代謝衍生物。ALVHEIM等[30]給予小鼠不同含量的亞油酸飲食,結(jié)果顯示,亞油酸不僅可促進(jìn)膜磷脂中AA含量,而且2-花生四烯酰甘油、大麻素含量也顯著增加,導(dǎo)致肥胖的產(chǎn)生。

LEE 等[23]分別給予高脂肪飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠高n-6/n-3比例飲食和低n-6/n-3比例飲食6周,結(jié)果顯示,低n-6/n-3比例飲食能改善血糖穩(wěn)態(tài)及脂代謝紊亂,降低腫瘤壞死因子-α水平,抑制炎癥的發(fā)生。相反,高n-6/n-3比例飲食則提高白細(xì)胞介素-6水平,產(chǎn)生促炎作用。由于西方飲食(其特點(diǎn)是富含高亞油酸)的影響面擴(kuò)大,過(guò)多的亞油酸攝入導(dǎo)致n-6/n-3 PUFA的攝入比例急劇增加,亞油酸的攝入量已遠(yuǎn)超過(guò)機(jī)體所需水平[31]。國(guó)際專家建議,n-6 PUFA(亞油酸)與n-3 PUFA攝入比例為4∶1,以維持機(jī)體健康所需PUFA含量。

4 亞油酸與冠心病

一項(xiàng)研究藏族居民冠心病患者與健康者的結(jié)果顯示,與藏族健康者比較,患有冠心病的藏族居民腸道微生物群發(fā)生顯著變化：Dialister屬豐度顯著降低,而B(niǎo)lautia、Desulfovibrio、Succinivibrio豐度顯著升高,且脂肪酸降解和AA代謝這2條脂代謝途徑均上調(diào)[32]。有研究表明,血清低密度脂蛋白膽固醇水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)存在獨(dú)立關(guān)系,減輕這些患者癥狀的首要任務(wù)是降低其低密度脂蛋白膽固醇水平[33]。大多數(shù)專家建議,針對(duì)冠心病患者應(yīng)采取謹(jǐn)慎的飲食干預(yù)以降低其發(fā)病率,攝入過(guò)量的飽和脂肪酸會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),采用PUFA代替飽和脂肪酸能減輕患者的血脂紊亂[34]。而亞油酸作為最豐富的n-6 PUFA,能降低血清低密度脂蛋白膽固醇水平,降低膽固醇與飽和脂肪酸的結(jié)合,減輕代謝障礙,防止其在血管壁上的沉積。因此,人們寄希望于用膳食亞油酸代替飽和脂肪酸以降低發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。

來(lái)自5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的匯總結(jié)果顯示,攝取5%～10%的亞油酸可降低發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn),而將攝入量降低至5%以下則有可能增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[35]。FARVID等[36]的研究支持用膳食亞油酸代替飽和脂肪酸與冠心病存在負(fù)相關(guān)關(guān)系,且劑量分析結(jié)果顯示,亞油酸攝入量的線性增加會(huì)降低總冠心病事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。但也有學(xué)者擔(dān)心,過(guò)多攝入亞油酸會(huì)促使AA及促炎類二十烷酸等的合成,會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生不利影響。與之前研究結(jié)果相反,一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,用膳食亞油酸代替飽和脂肪酸會(huì)增加冠心病和心血管疾病死亡率[37]。表明在用亞油酸替代飽和脂肪酸的同時(shí)可適度增加n-3 PUFA的攝入量,使n-6/n-3 PUFA攝入比例在建議的范圍內(nèi)。

5 亞油酸與癌癥

癌癥是一種機(jī)制復(fù)雜的疾病,是由于機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生基因突變無(wú)法正常調(diào)控細(xì)胞增殖、存活及修復(fù)而引起的,這一特點(diǎn)也導(dǎo)致癌癥難以治療[38]。一些PUFA已被證明具有殺死腫瘤細(xì)胞的作用[39]。大部分研究表明,n-3 PUFA通過(guò)減少促炎脂質(zhì)衍生物、緩解炎癥參與以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)[40]。同時(shí),n-6 PUFA由于潛在的促炎特性被認(rèn)為是促進(jìn)癌癥的發(fā)生。但也有研究通過(guò)觀察高濃度亞油酸下細(xì)胞的線粒體膜電位、ROS形成、丙二醛積累、超氧化物歧化酶活性發(fā)現(xiàn),亞油酸通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞氧化狀態(tài)(ROS生成)及誘導(dǎo)線粒體損傷誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,以此產(chǎn)生抗癌效用。

另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,膳食亞油酸攝入量和血清亞油酸水平皆與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[41]。然而,n-6 PUFA攝入與結(jié)腸癌的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議,由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的亞油酸代謝衍生物環(huán)氧十八碳烯酸及其相應(yīng)的水解產(chǎn)物二羥基十八碳烯酸均具有血管收縮性、心臟抑制性、細(xì)胞毒性、促進(jìn)炎癥作用等,能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[42]。

6 小 結(jié)

近年來(lái),關(guān)于膳食亞油酸攝入的利和弊一直未有定論?？偨Y(jié)亞油酸和多種高發(fā)性代謝疾病的關(guān)系發(fā)現(xiàn),亞油酸干預(yù)對(duì)腸道菌群豐度的調(diào)節(jié)、炎癥的產(chǎn)生,以及降低冠心病和癌癥的發(fā)生率均有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。而需要注意的是,補(bǔ)充亞油酸具有一定的治療窗口,不可過(guò)量,并要注意n-6/n-3 PUFA比例不可過(guò)高。而在肥胖患者中補(bǔ)充亞油酸多會(huì)促進(jìn)肥胖的加劇。在未來(lái)的研究中探索亞油酸的劑量與疾病的關(guān)系將具有重要的實(shí)際意義。