抗VEGF藥物在眼科臨床應(yīng)用中的安全性研究進(jìn)展*

劉玉秀 綜述,丁 琳 審校

(1.寶雞市人民醫(yī)院眼科,陜西 寶雞 721000;2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院眼科,新疆 烏魯木齊 830001)

抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)制劑已成為治療許多視網(wǎng)膜血管病變的主要手段。VEGF已被證實(shí)是視網(wǎng)膜血管生成疾病的主要致病因子和治療靶點(diǎn)之一,其通過阻斷VEGF受體可以減少血管細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)、白細(xì)胞瘀滯等,從而減少血管滲漏及新生血管形成。抗VEGF藥物已徹底改變了許多視網(wǎng)膜病變的治療方法,如年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等[1]。同時(shí),也為這些疾病的治療帶來了曙光。目前,在所有用于玻璃體內(nèi)治療的抗VEGF藥物,如貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等均為常用藥物。由于動(dòng)物研究的可預(yù)測性有限,使抗VEGF藥物的安全性評(píng)估更艱難,所以,其被批準(zhǔn)的適應(yīng)證及療效尚不完善,還在預(yù)批準(zhǔn)階段。因此,抗VEGF藥物的安全性對(duì)評(píng)估臨床實(shí)踐中潛在風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。迄今為止,已在使用抗VEGF藥物中發(fā)現(xiàn)了各種重要的安全問題。由于其特殊性,抗VEGF藥物的安全性逐漸成為廣為關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 抗VEGF藥物概述

VEGF在人體內(nèi)分布廣泛,其與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性肝素結(jié)合后可誘導(dǎo)體內(nèi)血管異常的新生。因此,在原發(fā)病未控制下血管壁的異常病理和生理作用促進(jìn)抗VEGF藥物的產(chǎn)生。抗VEGF藥物是通過重組脫氧核糖核酸技術(shù)制造的藥物[2],抗VEGF藥物(主要是單克隆抗體和融合蛋白類)的靶標(biāo)是在疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的特定蛋白質(zhì)或受體,可靶向特定的細(xì)胞成分以改變疾病特定的分子途徑。抗VEGF藥物的分子大小和結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性不同,且抗VEGF藥物的制造過程比一般化合物復(fù)雜得多。具體而言,抗VEGF藥物的生產(chǎn)過程通常會(huì)隨時(shí)間發(fā)生變化,不同的抗VEGF藥物有其主要的功能優(yōu)勢(shì),彼此間存在很大的差異[3]。如何正確應(yīng)用并將合理使用,將此類藥品的作用發(fā)揮到極致仍需不斷地努力創(chuàng)新。

2 抗VEGF藥物在眼科的應(yīng)用

2.1眼部疾病相關(guān)黃斑水腫 引起黃斑水腫的眼部疾病包括糖尿病性視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑病變等[4]。目前,對(duì)各類引起黃斑水腫的治療指南一致推薦玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物,其在改善患者視力方面具有顯著效果[5-7]。CHANDRA等[8]納入2008-2009年使用玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物的視網(wǎng)膜血管疾病患者,并隨訪至少10年,結(jié)果顯示,抗VEGF藥物治療10年內(nèi)可防止此類患者視力喪失或下降。此外,有研究發(fā)現(xiàn),抗VEGF藥物對(duì)白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫依然有效[9],但長期效果及安全性仍需大量研究證實(shí)。

2.2眼部新生血管相關(guān)疾病 抗VEGF藥物在新生血管性疾病中的應(yīng)用主要包括在脈絡(luò)膜新生血管病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等中的推薦使用[10-11]。其中新生血管性青光眼是眼科治療的難點(diǎn),抗VEGF藥物具有促使新生血管消退、降低眼壓等作用,為此類疾病的治療帶來新的方法[12]。《中國新生血管性青光眼診療專家共識(shí)(2019年)》[13]指出,抗VEGF藥物治療Ⅱ期新生血管性青光眼可降低患者眼壓,從而避免手術(shù)治療,但其治療的長期效果需大量樣本量及長期隨訪進(jìn)一步研究[14]。

2.3眼部其他疾病 葡萄膜炎是一種潛在的威脅視力的疾病,一般給予激素治療,為避免激素全身和眼部的不良反應(yīng),抗VEGF藥物的出現(xiàn)為此類患者提供了有效的治療方案[15]。此外,翼狀胬肉是一種可影響視力的疾病,其中內(nèi)皮生長因子活化和淋巴微血管的擴(kuò)張可能是其發(fā)病機(jī)制之一。有研究發(fā)現(xiàn),結(jié)膜下注射抗VEGF藥物可降低翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)率[16]。抗VEGF藥物在視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤[17]方面均有效,其可增加深層毛細(xì)血管層血流密度、降低黃斑中心凹無血管血流密度等?？筕EGF藥物在眼科應(yīng)用甚廣,將眼部多種疾病的治療推到一個(gè)新的治療階段。

3 抗VEGF藥物在眼部的不良反應(yīng)

3.1眼內(nèi)炎 眼內(nèi)炎是抗VEGF藥物最常見的不良反應(yīng),可表現(xiàn)為輕度或中重度。在所有用于玻璃體內(nèi)治療的抗VEGF藥物中均報(bào)道了眼內(nèi)炎,其發(fā)病率各不相同[18-19]。感染性眼內(nèi)炎是最可怕的并發(fā)癥,國外的一項(xiàng)研究在20 566例患者玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射中發(fā)現(xiàn)了27例患者發(fā)生眼內(nèi)炎,總發(fā)生率為0.13%,并從18例(66.67%)中分離出葡萄球菌為陽性[20]。另一項(xiàng)研究通過注射貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普的結(jié)果顯示,與貝伐單抗比較,雷珠單抗、阿柏西普合計(jì)患眼內(nèi)炎的概率增加;單獨(dú)來看,雷珠單抗、阿柏西普均具有較高的眼內(nèi)炎發(fā)生率,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);此外,與男性患者比較,女性患眼內(nèi)炎的概率更高[21]。有研究發(fā)現(xiàn),貝伐單抗眼內(nèi)炎發(fā)生率與雷珠單抗比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但注射阿柏西普后眼內(nèi)炎發(fā)生率較高。

3.2視網(wǎng)膜及玻璃體疾病 除眼內(nèi)炎外,抗VEGF藥物的眼部不良反應(yīng)還包括眼壓升高、前房積血、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離和其他微血管眼部事件的風(fēng)險(xiǎn)等[22]。增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者中接受玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗的患者牽拉性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率為1.45%～5.20%[23]。同樣,還有研究報(bào)道了患者玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后發(fā)生視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜血管炎即動(dòng)脈鞘、斑塊沉積、視網(wǎng)膜增白、血管周圍炎等[24]。

3.3鞏膜病 鞏膜炎及鞏膜膿腫也是玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后的常見并發(fā)癥[25-26]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道了1例中年男性患者,因左眼視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞并發(fā)黃斑囊樣水腫而接受每4～6周注射1次貝伐單抗,經(jīng)4年隨訪,患者經(jīng)常在注射后幾天開始出現(xiàn)自行緩解的眼痛和眼紅;第39次貝伐單抗注射后6周患者病情較前加重,因而改用阿柏西普降低注射頻率后患者上述癥狀較好轉(zhuǎn);在第47次阿柏西普注射后第3天出現(xiàn)新發(fā)的劇烈眼痛、畏光和流淚,眼科檢查顯示脈絡(luò)膜皺襞,B超檢查證實(shí)鞏膜明顯增厚,從而診斷為后鞏膜炎[27]。此外,還有文獻(xiàn)報(bào)道了1例中年女性因黃斑水腫每個(gè)月注射抗VEGF藥物,在最后一次就診時(shí)患者出現(xiàn)眼部劇痛伴視力下降,裂隙燈下檢查發(fā)現(xiàn)注射部位出現(xiàn)鞏膜膿腫,進(jìn)行微生物培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)因細(xì)菌感染所致,進(jìn)行抗感染治療后癥狀消失[28]。

3.4青光眼 在長期應(yīng)用抗VEGF藥物注射的患者中高眼壓癥是其最嚴(yán)重的后果,與既往未患青光眼者比較,并發(fā)青光眼或高眼壓患者在多次注射后眼壓持續(xù)升高發(fā)生率更高[29-30]。對(duì)青光眼患者而言,反復(fù)注射可能加速視神經(jīng)纖維變薄,改變視神經(jīng)的結(jié)構(gòu)[31]。芬蘭泰斯眼科中心對(duì)接受治療的6 314例青光眼患者和2 166例黃斑水腫患者進(jìn)行了隨訪,通過比較接受與不接受抗VEGF藥物治療的青光眼及黃斑水腫患者的視野、眼壓和眼底照相發(fā)現(xiàn),其發(fā)生率與這2種疾病在普通同齡人群中的患病率相似,而在既患有黃斑水腫又患有青光眼的患者中進(jìn)行抗VEGF藥物治療后可加速青光眼的進(jìn)展[32]。

3.5增加白內(nèi)障手術(shù)風(fēng)險(xiǎn) 有研究發(fā)現(xiàn),玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可增加后期白內(nèi)障術(shù)后后囊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[33-34]。倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院眼科中心通過收集4 047例白內(nèi)障手術(shù)的數(shù)據(jù)顯示,其中84例接受過玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物治療后白內(nèi)障術(shù)后后囊破裂,隨著注射次數(shù)的增加風(fēng)險(xiǎn)也增加,每次注射的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了8.6%,>10次注射的患者白內(nèi)障術(shù)后后囊破裂發(fā)生率更高[35]。還有文獻(xiàn)報(bào)道,若穿過晶狀體向玻璃體內(nèi)注射藥物可能加速白內(nèi)障的進(jìn)展,形成外傷性白內(nèi)障[36]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),玻璃體內(nèi)注射藥物后若再進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)可能增加白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)[37]。

3.6眼出血 有研究發(fā)現(xiàn),貝伐單抗與靜脈血栓事件、胃腸事件發(fā)生率相關(guān),老年患者使用雷珠單抗可增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究采用阿柏西普治療息肉狀脈絡(luò)膜血管病變時(shí)發(fā)現(xiàn),5.5%的患者出現(xiàn)結(jié)膜下出血,此外,5.6%的患者出現(xiàn)干眼癥,其具體原因不明[38]。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn),患者在注射抗VEGF藥物后出現(xiàn)結(jié)膜下出血,由此證明結(jié)膜下出血是注射抗VEGF藥物術(shù)后并發(fā)癥之一,且與多種因素相關(guān)[39-40]。WEILL等[41]報(bào)道了1例老年患者在接受雷珠單抗注射后第3天突然視力喪失,第5天后出現(xiàn)注射眼劇烈疼痛,檢查發(fā)現(xiàn)患者玻璃體積血,最終診斷為眼內(nèi)炎。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)保持警惕,玻璃體積血可能為眼內(nèi)炎的征兆。

3.7其他 BONNIN等[42]發(fā)現(xiàn),6例患者給予玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后發(fā)生藥物超敏反應(yīng),臨床表現(xiàn)為輕度斑丘疹、紫癜至重度全身性紅皮病,可伴或不伴鏡下血尿、蛋白尿或發(fā)熱等全身受累現(xiàn)象,對(duì)其進(jìn)行皮膚活檢后證實(shí)為Ⅲ型超敏反應(yīng)。還有文獻(xiàn)報(bào)道了使用抗VEGF藥物治療后眼部出現(xiàn)干眼癥狀[43]及外展神經(jīng)麻痹[44]的病例,但具體原因尚不清楚。彭麗盈等[45]報(bào)道了4例糖尿病性腎病合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者在用藥前血壓及血糖均控制良好,注射抗VEGF藥物前后沒有使用其他可能引起腎損害藥物,注射藥物前進(jìn)行相關(guān)血液檢查及影像學(xué)檢查均未見明顯異常。而給予玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后加重了腎損害的風(fēng)險(xiǎn),且腎小球?yàn)V過率小于60 mL/(min·1.73 m2)的患者表現(xiàn)更為明顯。因此,應(yīng)用抗VEGF藥物期間密切觀察可能出現(xiàn)腎臟損傷的可能,并盡可能地及時(shí)采取干預(yù)措施。

4 管理措施

4.1抗VEGF藥物適應(yīng)證 抗VEGF藥物在治療眼部疾病方面的使用迅速增加,因這些藥物為眼部疾病提供了更有針對(duì)性的治療方案。然而,與其他藥物一樣,眼科醫(yī)生應(yīng)合理掌握其適應(yīng)證和治療時(shí)機(jī),應(yīng)做到精準(zhǔn)化治療,防止濫用。為降低玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物并發(fā)癥發(fā)生率,手術(shù)規(guī)范化操作流程及對(duì)手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)流程培訓(xùn)非常重要。美國醫(yī)院眼科中心建議從業(yè)者遵守以下步驟：(1)應(yīng)用局部麻醉劑;(2)應(yīng)用5%或10%聚維酮碘滴劑和(或)眼周聚維酮碘眼瞼制劑;(3)開啟藥物時(shí)用無菌器分離蓋子;(4)注射前立即在注射部位重新涂抹聚維酮碘。此外建議在注射過程中術(shù)者盡量少說話、避免咳嗽或打噴嚏等,做到可控范圍內(nèi)的相對(duì)無菌環(huán)境。

4.2抗VEGF藥物的手術(shù)操作 抗VEGF藥物的手術(shù)操作與眼科其他手術(shù)相比較容易,對(duì)環(huán)境設(shè)備的要求也相對(duì)較低,更便于基層醫(yī)院開展。但玻璃體內(nèi)藥物注射術(shù)操作仍會(huì)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥,其中最嚴(yán)重者為術(shù)后眼內(nèi)炎的發(fā)生,其為可致盲性眼病,必須引起高度重視。規(guī)范手術(shù)操作流程是減少和避免發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的保障。應(yīng)嚴(yán)格對(duì)手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn),對(duì)手術(shù)醫(yī)生的資歷、手術(shù)室環(huán)境檢查評(píng)估進(jìn)行監(jiān)管。嚴(yán)格遵循和規(guī)范手術(shù)操作流程,建立區(qū)域性培訓(xùn)中心和監(jiān)管機(jī)制,提高手術(shù)醫(yī)生的手術(shù)水準(zhǔn)。

4.3提高醫(yī)生的意識(shí) 部分眼科醫(yī)生缺乏臨床工作經(jīng)驗(yàn),對(duì)抗VEGF藥物的認(rèn)識(shí)未完全掌握。在應(yīng)用抗VEGF藥物治療眼病患者時(shí)常存在僥幸心理,未能進(jìn)行正確評(píng)估和預(yù)判等,因而促成了一些不良反應(yīng)的發(fā)生。因此,眼科醫(yī)生應(yīng)了解并接受抗VEGF藥物治療患者常見和罕見的眼部不良反應(yīng),時(shí)常保持防患于未然的態(tài)度。面對(duì)復(fù)雜疾病若需使用時(shí)則其診治必須由多名高資質(zhì)的醫(yī)生共同管理。在某些情況下由于出現(xiàn)持續(xù)和(或)復(fù)發(fā)性眼病,必須停止使用藥物。全面掌握抗VEGF藥物的適應(yīng)證,并密切監(jiān)測使用抗VEGF藥物患者的眼部狀態(tài)。

綜上所述,在臨床實(shí)踐中越來越多的抗VEGF藥物的使用為許多眼部疾病提供了有效的治療方案。然而,抗VEGF藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)也不容忽略,眼科醫(yī)生應(yīng)密切觀察生物制劑治療后患者的眼部癥狀,并及時(shí)給予相應(yīng)的治療措施。了解如何管理和規(guī)范使用至關(guān)重要。合理掌握其適應(yīng)證,并評(píng)估抗VEGF藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn),同時(shí),考慮對(duì)患者進(jìn)行終身隨訪以確定長期安全性,才能避免一些不良事件的發(fā)生。