微生態(tài)制劑聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群及炎性因子水平的影響

賈音 鄧大一

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)作為一類慢性非特異炎癥病, 具有病程長、易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn), 以20～30 歲人群較為多見, 患病者最初多以血性腹瀉為典型表現(xiàn), 并伴有不同程度的腹痛、便血、嘔吐等, 部分暴發(fā)性患者因起病急驟、病情進(jìn)展迅速甚至?xí)T發(fā)全身中毒癥狀, 引起中毒性結(jié)腸擴(kuò)張, 增加患者的病死風(fēng)險［1］。目前, 臨床對于UC 的病因和具體的發(fā)病機(jī)制尚未有準(zhǔn)確定論, 因此始終缺乏特效的治療方式, 其中免疫抑制劑、激素、氨基水楊酸等藥物雖對病情的控制有力, 但這些藥物的穩(wěn)定性不佳, 易出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng), 并導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)［2］?，F(xiàn)如今, 隨著臨床對UC 研究的深入, 逐漸發(fā)現(xiàn)在UC 發(fā)生、發(fā)展的過程中菌群失調(diào)和氧自由基損傷起著關(guān)鍵作用, 因此做好腸道內(nèi)部的微生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)對減輕臨床癥狀, 促進(jìn)患者康復(fù)有重要意義［3］。美沙拉嗪長期以來一直是UC 患者治療的首選藥物, 其抗炎、改善腸道功能的功效已經(jīng)被臨床普遍認(rèn)可；但調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制內(nèi)毒素和病原菌的產(chǎn)生也是UC 患者治療的原則之一［4］。對此,本研究為進(jìn)一步提高UC 患者的臨床治療效果, 前瞻性選取64 例UC 患者進(jìn)行分組研究, 分析在美沙拉嗪治療基礎(chǔ)上聯(lián)合微生態(tài)制劑的效果和安全性, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2019 年10 月～2021 年10 月收治的64 例UC 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②均為初次發(fā)病患者；③發(fā)病時長≥3 個月；④患者年齡≥18 歲；⑤參與本項(xiàng)研究前3 個月未接受過免疫抑制劑、氨基水楊酸類和微生態(tài)制劑等相關(guān)藥物進(jìn)行治療；⑥配合度及依從性較高者；⑦對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性疾病患者；②對治療用藥存在過敏；③合并其他胃腸道疾病；④合并其他全身性的炎癥疾??；⑤高度疑似惡性病變；⑥心肺、肝腎等臟器存在功能異常；⑦精神異常；⑧資料存在缺失；⑨研究期間退出研究。經(jīng)倫理委員會通過后, 選擇隨機(jī)排列法將患者分為對照組、研究組, 每組32 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n, ±s)

表1 兩組一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別例數(shù)性別年齡(歲)病程(年)病情嚴(yán)重程度男女輕型重型對照組32191340.28±5.743.52±0.642012研究組32171539.95±6.213.58±0.76239 χ2/t0.2540.2210.3420.638 P 0.6140.8260.7340.424

1.2 方法 兩組患者治療前均先給予腸鏡檢查。對照組給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H19980148, 規(guī)格：0.25 g)治療, 3 次/d, 1 g/次, 于三餐前溫水口服。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予微生態(tài)制劑口服治療, 選用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司, 國藥準(zhǔn)字S10950032, 規(guī)格：0.21 g)口服, 3 次/d, 0.42 g/次。兩組用藥治療2 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 腸道菌群 治療開始前和結(jié)束后收集大便0.5 g, 先對糞便標(biāo)本以1∶1000 稀釋法進(jìn)行稀釋, 隨后將其放置在密封的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng), 48 h 后統(tǒng)計(jì)每克樣品中存在的菌落數(shù)量, 比較兩組雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌以及雙歧桿菌和大腸埃希菌比值。

1.3.2 炎性因子 治療開始前和結(jié)束后采集空腹靜脈血5 ml, 離心處理分離出血清標(biāo)本后經(jīng)酶聯(lián)免疫法對IL-6、IL-8、TNF-α 展開測定, 采用免疫比濁法測定hs-CRP 水平, 比較兩組治療前后炎性因子水平。

1.3.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以患者治療2 個月后內(nèi)鏡檢查無顆粒感, 潰瘍面愈合, 血管分布正常, 便血、腹痛等一系列臨床癥狀全部消失為治愈；以內(nèi)鏡檢查潰瘍面較治療前相比愈合≥75%, 便血、腹痛等臨床癥狀明顯改善為顯效；以內(nèi)鏡檢查潰瘍面較治療前相比愈合50%～74%, 便血、腹痛等臨床癥狀有改善為有效；和上述情況均不吻合為無效?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%［6］。

1.3.4 不良反應(yīng) 包括頭暈頭痛、惡心嘔吐和胃部不適等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腸道菌群比較 治療前, 兩組雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌數(shù)量以及雙歧桿菌和大腸埃希菌比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量以及雙歧桿菌和大腸埃希菌比值高于本組治療前, 大腸埃希菌數(shù)量低于本組治療前, 且研究組雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量以及雙歧桿菌和大腸埃希菌比值高于對照組, 大腸埃希菌數(shù)量低于對照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腸道菌群比較( ±s)

表2 兩組治療前后腸道菌群比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對照組治療后比較, bP＜0.05

組別例數(shù)時間雙歧桿菌(lgCFU/g)乳桿菌(lgCFU/g)大腸埃希菌(lgCFU/g)雙歧桿菌和大腸埃希菌比值對照組32治療前6.55±0.675.41±0.747.97±1.050.82±0.22治療后 7.64±0.59a 7.52±0.80a 6.75±0.78a 1.13±0.25a t組內(nèi)比較6.90710.9535.2765.266 P組內(nèi)比較0.0000.0000.0000.000研究組32治療前6.57±0.715.39±0.758.02±1.100.83±0.26治療后 8.45±0.55ab 8.92±0.83ab 5.25±0.70ab 1.61±0.23ab t組內(nèi)比較11.84117.85112.01812.711 P組內(nèi)比較0.0000.0000.0000.000 t治療前組間比較0.1160.1070.1860.166 P治療前組間比較0.9080.9150.8530.869 t治療后組間比較5.6816.8708.0967.993 P治療后組間比較0.0000.0000.0000.000

2.2 兩組治療前后炎性因子水平比較 治療前, 兩組IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 水平均低于本組治療前, 且研究組低于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子水平比較( x-±s)

2.3 兩組治療效果比較 研究組治療總有效率為90.63%, 高于對照組的68.75%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療效果比較［n, n(%)］

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n, n(%)］

3 討論

目前, 臨床對于UC 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明, 對于該疾病的治療也始終缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的方案。美沙拉嗪屬于當(dāng)前UC 治療中使用較多的一類藥物, 是新出現(xiàn)的氨基水楊酸有關(guān)藥物, 它可以有效抑制機(jī)體白三烯、前列腺素等一系列炎癥介質(zhì)生成, 將活性氧等眾多的損傷因子充分清除, 使腸道黏膜通透度明顯下降, 減輕黏膜水腫現(xiàn)象。但經(jīng)研究證實(shí), 美沙拉嗪不宜長期使用,容易引發(fā)不良反應(yīng), 影響患者的治療效果［7-10］。因此還需積極探索更加安全有效的治療方案。

隨著臨床研究的深入, 臨床逐漸認(rèn)可UC 發(fā)生期間免疫系統(tǒng)紊亂也有著重要影響, 而免疫紊亂的主要原因與腸道菌群紊亂有著密切的聯(lián)系, 受腸道菌群失調(diào)的影響, 患者腸道黏膜發(fā)生損傷, 進(jìn)而促進(jìn)UC 的發(fā)生和發(fā)展, 因此改善消化道內(nèi)環(huán)境對于控制UC 患者病情進(jìn)展有重要意義［11-14］。經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn), 治療后, 兩組雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量以及雙歧桿菌和大腸埃希菌比值高于本組治療前, 大腸埃希菌數(shù)量低于本組治療前, 且研究組雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量以及雙歧桿菌和大腸埃希菌比值高于對照組, 大腸埃希菌數(shù)量低于對照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。反映出聯(lián)合用藥可以有效調(diào)節(jié)UC 患者的腸道菌群。分析其原因可以發(fā)現(xiàn), 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊屬于一種微生態(tài)制劑,不僅可以對消化道內(nèi)的正常的生理菌群進(jìn)行有效的補(bǔ)充, 還可以抑制有害菌和腸源性毒素的產(chǎn)生, 有效調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的情況［9］。另外, 經(jīng)研究證實(shí)［15-18］,雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊作用于UC 患者時可以生成不同類型的維生素, 加快礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)以及維生素吸收以及利用速度；同時可以借助與致病菌之間競爭作用, 使得有害菌生成大大減少；能夠分泌出較多的抗生素, 使得腸道中的pH 下降, 最終減少致病菌繁殖。與此同時, 本研究還發(fā)現(xiàn), 治療后, 兩組IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 水平均低于本組治療前, 且研究組低于對照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這和張華等［19］研究結(jié)果有著較高一致性, 反映出美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療還可以降低UC 患者機(jī)體的炎性因子水平。究其原因可以發(fā)現(xiàn), 美沙拉嗪的有效成分是5-氨基水楊酸, 可以減少巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放IL-6、IL-8, 減少TNF-α 的產(chǎn)生, 從而降低炎性因子水平, 減輕其對腸道黏膜的損害作用；而雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊則可以直接通過誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡, 調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能, 使炎性因子分泌減少；同時使用二者能起到協(xié)同治療作用, 使療效得到明顯提高。本文結(jié)果顯示：研究組治療總有效率為90.63%, 高于對照組的68.75%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與魏來等［20］研究結(jié)果一致, 充分表明二者聯(lián)合治療不會增加不良反應(yīng), 具有較高的安全性。

綜上所述, 微生態(tài)制劑聯(lián)合美沙拉嗪治療UC 患者可以有效調(diào)節(jié)腸道菌群, 降低炎性因子水平, 提升療效, 且不會使不良反應(yīng)增多, 值得推廣應(yīng)用。但是本研究還有不足, 如納入樣本數(shù)少, 樣本全部是一家醫(yī)院收入, 且未開展遠(yuǎn)期隨訪, 獲得的結(jié)果有局限性, 這些還需日后繼續(xù)完善。