吡侖帕奈單藥治療對癲癇患者睡眠及認知的影響

雒晨宇,孫美珍

0 引言

癲癇是一種由不同病因引起的慢性腦部疾病,以腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電導致的發(fā)作性、反復性和短暫性的腦功能失常為特征。睡眠和癲癇相互關(guān)聯(lián),睡眠可以影響發(fā)作間期尖波的頻率和發(fā)生,以及癲癇發(fā)作的產(chǎn)生、時間和閾值。癲癇會惡化睡眠結(jié)構(gòu)、加重睡眠障礙的嚴重程度,從而形成一個惡性循環(huán)[1-2]。在二者復雜的關(guān)系中,抗癲癇發(fā)作藥物(Anti-seizure medication,ASM)是重要的影響因素。ASM可能影響睡眠結(jié)構(gòu),加巴噴丁、噻加賓、普瑞巴林、氯巴占和卡馬西平可以縮短睡眠潛伏期和/或改善睡眠效率;苯巴比妥、丙戊酸和高劑量左乙拉西坦可加重日間嗜睡。相比于傳統(tǒng)ASM,某些新型的藥物對睡眠具有更大的潛在價值[3]。因此,了解ASM對睡眠的影響以及選擇合適的藥物對于加強癲癇發(fā)作的控制及優(yōu)化患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

吡侖帕奈(Perampanel,PER)是一種非競爭性、選擇性的α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸 (AMPA)型谷氨酸受體拮抗劑[4-5],半衰期為105 h。PER非競爭性地與AMPA受體結(jié)合,導致AMPA受體亞基的構(gòu)象改變,限制了其與激動劑(即谷氨酸)結(jié)合轉(zhuǎn)化為開放通道的能力,最終減少快速興奮性神經(jīng)傳遞,限制癲癇發(fā)作的產(chǎn)生和癲癇放電擴散的能力[6]。在治療劑量下,PER只能阻斷一小部分AMPA受體,但足以延緩癲癇樣放電,同時保留大多數(shù)正常的突觸傳遞[7]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)建議,PER可用于治療4 歲以上患者的局灶性癲癇發(fā)作,以及伴或不伴局灶性發(fā)展至雙側(cè)強直陣攣發(fā)作(單藥治療和輔助治療),并可用于≥12 歲癲癇患者原發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作的輔助治療[8]。PER作為單一用藥療法,不僅適用于耐藥患者,還適用于新診斷的癲癇患者,也可以作為最初單藥治療失敗的患者的第二單藥治療。PER在4～12 mg/d的治療劑量范圍內(nèi),可以顯著降低患者的癲癇發(fā)作頻率,并且具有良好的耐受性[9-10]。

現(xiàn)有研究表明,PER添加治療可改善難治性癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu),增加慢波睡眠,減少睡眠潛伏期,同時沒有加重日間嗜睡[11]。但是PER單藥治療的效果尚不明確。另外,睡眠與認知的關(guān)系也是密不可分的。有研究顯示,癲癇患者睡眠可塑性功能的損害進一步導致了認知障礙[12]。也有研究表明,睡眠中癲癇樣放電對認知功能產(chǎn)生負面影響[13];睡眠中斷,尤其是深度睡眠的減少,也會對認知功能產(chǎn)生重大影響[14]。因此,本研究評估PER單藥治療前后對新診斷的癲癇患者睡眠質(zhì)量、失眠、嗜睡以及相關(guān)焦慮抑郁情緒和認知的影響,旨在為癲癇共病睡眠障礙的患者提供更加優(yōu)化的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2021年11月至2022年11月就診于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科新診斷的滿足納入標準的局灶性起源的癲癇患者。向所有患者解釋該研究的目的、方法以及存在的相關(guān)風險和應對措施。對自愿簽署知情同意書的患者進行研究。本研究通過我院倫理委員會批準(倫理批件號:NO.KYLL-2023-095)。

1.2 納入與排除標準 納入標準:①年齡14～70歲;②根據(jù)2017年ILAE最新診斷標準確診為局灶性起源的癲癇;③新發(fā)癲癇患者且從未服用過任何抗癲癇發(fā)作藥物。排除標準:①全面性起源的癲癇;②有進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,嚴重心、肺、肝、腎疾病;③正在服用免疫抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、安眠藥等可能影響睡眠的藥物;④正在使用抗精神病藥物或存在精神疾病或入組前1年內(nèi)有自殺企圖的不穩(wěn)定復發(fā)性情感障礙者;⑤妊娠期、哺乳期及未采取避孕措施的婦女;⑥患有乳糖不耐受、乳糖缺乏或葡萄糖-乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病者;⑦對該藥物或成分過敏者。

1.3 治療藥物 吡侖帕奈片(衛(wèi)克泰),生產(chǎn)企業(yè):Eisai Co.,Ltd.(Kawashima Factory),國藥準字:HJ20210063。

1.4 研究方法

1.4.1 睡眠量表評估 對患者的主觀睡眠情況進行相應量表的評估:①匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI):從主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時間、習慣性睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物使用和日間功能障礙等7個方面評估患者近1個月的睡眠情況。得分>5分提示患者睡眠質(zhì)量下降,得分越高,表示睡眠質(zhì)量越差;②Epworth嗜睡量表(ESS):評估患者的日間嗜睡情況,總分為24分,0～6分提示正常,6～10分提示瞌睡,11～15分提示過度瞌睡,大于16分提示有危險性的瞌睡;③失眠嚴重指數(shù)量表(ISI):用于評估患者睡眠障礙的性質(zhì)與癥狀,0～7分表示沒有臨床意義的失眠,8～14分表示亞臨床失眠,15～21分表示臨床失眠(中度),22～28分表示臨床失眠(重度)。

1.4.2 焦慮抑郁情緒的評估 選用GAD-7、PHQ-9焦慮抑郁量表對患者情緒進行評估,從而盡可能降低因患病所致的負面情緒對睡眠質(zhì)量造成的影響。①GAD-7焦慮篩查量表:0～4分沒有焦慮,5～9分可能有輕微焦慮,10～13分可能有中度焦慮,14～18分可能有中重度焦慮,19～21分可能有重度焦慮;②PHQ-9抑郁癥篩查量表:0～4分沒有抑郁,5～9分可能有輕度抑郁,10～14分可能有中度抑郁,15～19分可能有中重度抑郁,20～27分可能有重度抑郁。

1.4.3 認知評估 采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)進行評估,包括了注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領(lǐng)域的11個檢查項目?？偡?0分,≥26分正常。

1.5 給藥方案

1.5.1 給藥前篩查 入組前所有患者均行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、鉀鈉氯、鈣磷鎂、血糖、甲功五項、心電圖、心臟超聲、顱腦磁共振等基本檢查,并完成PSQI、ESS、ISI、GAD-7、PHQ-9及MoCA量表進行基線評估。

1.5.2 藥物劑量 起始劑量每晚2 mg,2周后加量到每晚4 mg,發(fā)作得到控制的患者則維持每晚4 mg,發(fā)作未得到控制的患者,繼續(xù)每2周增加2 mg,直到達到最大劑量每晚8 mg?；颊呔S持在每晚4～8 mg有效劑量的時間至少為3個月。若加藥至每晚8 mg時,患者癲癇發(fā)作仍未控制或者患者出現(xiàn)難以耐受的不良反應,則退出該研究。服藥期間囑患者避免服用免疫抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、安眠藥等可能影響睡眠的藥物。

1.5.3 療效評估 患者治療劑量用藥3個月后,再次進行PSQI、ESS、ISI、GAD-7、PHQ-9及MoCA量表評估,并與基線數(shù)據(jù)進行對比。

1.6 統(tǒng)計分析 用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,分類變量用頻率(%)來表示,正態(tài)分布的連續(xù)變量用平均值±標準差表示,非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位值(四分位數(shù))來表示。使用Wilcoxon符號秩檢驗比較患者基線和PER治療后睡眠評分及其他量表評分的變化。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征分析 本研究共納入符合標準的患者36例,33例患者完成了睡眠量表及認知情緒量表的評估,其中有3例患者中途退出PER治療或者未完成定期隨訪?；颊吡魇г蛉缦?1例患者因備孕自行停藥退出該研究(n=1),1例患者因出現(xiàn)難以耐受的副作用(走路不穩(wěn))而停藥(n=1),1例患者因服用至最大劑量8 mg后仍未能有效控制發(fā)作而退出該研究(n=1)?；颊哔Y料見表1。

表1 患者資料(n=33)

2.2 用藥前后各指標的變化

2.2.1 用藥前后患者睡眠量表評分的變化 33例患者基線PSQI評分為5(3,6)分,在單藥服用PER作為抗癲癇藥物3個月后,該33例患者PSQI評分為4(3,5)分,用藥前后PSQI的評分差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。患者基線ISI情況評分為5(2,7)分,服藥3個月后,ISI評分為3(1,4.5)分,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.002)?；颊呋€ESS情況評分為8(4.5,11.5)分,PER單藥服用3個月后,評分為5(4,9)分,患者的日間嗜睡評分顯著改善(P=0.045)。結(jié)果見表2。

表2 PER治療前后患者睡眠量表評分變化情況

2.2.2 用藥前后睡眠質(zhì)量下降的患者所占比例的變化 PSQI評分>5分表示患者出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降,結(jié)果顯示,PER單藥治療顯著提升了患者的睡眠質(zhì)量,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。ISI>7分表示患者出現(xiàn)了有意義的失眠,結(jié)果顯示,失眠改善情況差異無統(tǒng)計學意義(P=0.064)。當ESS評分>5時,表示患者出現(xiàn)嗜睡情況,比較用藥前后日間嗜睡患者的比例,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.135)。結(jié)果見表3。

表3 PER治療前后臨床改善患者比例變化情況

2.2.3 用藥前后患者焦慮抑郁情況比較 33例患者PER單藥治療3個月,治療前后焦慮及抑郁情緒變化差異無統(tǒng)計學意義(PHQ-9:P=0.173;GAD-7:P=0.108)。見表4。

表4 PER治療前后患者情緒改變情況

2.2.4 用藥前后患者認知情況比較 33例患者用藥后認知情況顯著改善,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。見表5。

表5 PER治療前后患者認知變化情況

3 討論

本研究觀察了33例局灶性癲癇患者單藥服用PER后相關(guān)量表的變化,用藥后患者PSQI、ISI、ESS評分均有了顯著改善,睡眠質(zhì)量提高患者的比例增加,但臨床失眠及嗜睡患者的比例差異無統(tǒng)計學意義。此外,患者用藥后焦慮抑郁情緒無顯著變化,但是MoCA評分較用藥前顯著改善。

PER對睡眠影響的機制目前尚不明確,并且關(guān)于谷氨酸拮抗劑對人類睡眠生理影響的數(shù)據(jù)很少。Monti等[15]報道,在大鼠模型中,使用AMPA受體拮抗劑可以增加慢波睡眠和預防快速眼動期(Rapid eye movement,REM)抑制。Toledo等[16]評估了PER輔助治療局灶性癲癇患者3個月和6個月時的主觀睡眠質(zhì)量和白天嗜睡情況,結(jié)果顯示,PER輔助治療沒有增加白天嗜睡,使用PER 6個月時,患者白天嗜睡減少,睡眠質(zhì)量從3個月開始總體改善,特別是睡眠效率(主觀總睡眠時間占總睡眠時間的百分比)。Lee等[17]報道,PER輔助治療后,癲癇患者失眠的發(fā)病率減低,嚴重程度減輕。Romigi等[18]研究了難治性局灶性癲癇的成年患者應用PER輔助治療(平均8 mg/d)后睡眠質(zhì)量和白天嗜睡的變化。結(jié)果顯示,ESS評分沒有變化,但PSQI評分有顯著改善。因此,PER可能是睡眠質(zhì)量下降的癲癇患者的新選擇。González-Cuevas等[19]的研究顯示,小劑量(4 mg/d,共3個月)PER輔助治療減少了患者癲癇發(fā)作的次數(shù),但對睡眠特征、睡眠潛伏期、睡眠質(zhì)量和嗜睡的客觀和主觀評估沒有顯著改變。Rocamora等[11]的研究納入了17例難治性癲癇患者,結(jié)果顯示,PER顯著改善了患者的睡眠參數(shù),包括總睡眠時間、睡眠潛伏期、睡眠效率、睡眠維持率(總睡眠時間占睡眠開始后總臥床時間的比例)、睡眠開始后的覺醒時間和N3睡眠階段的持續(xù)時間,而且不會加重白天嗜睡。

關(guān)于ESS的研究表明,與健康受試者相比,癲癇患者白天過度嗜睡更為常見[2]。嗜睡是PER最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應之一,并且均存在劑量-反應關(guān)系。一項研究共納入1 478例研究對象,服用4 mg、8 mg、12 mg PER時,分別有64.5%、81.2%、89%的受試者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應。患者服用4 mg、8 mg、12 mg PER時,出現(xiàn)嗜睡的比例分別為9%、16%和18%,安慰劑組為7%[20]。但是,本研究中僅2例患者訴嗜睡加重,并沒有患者因為嗜睡而減藥停藥。PER可能不增加白天的睡意。而且Toledo等[16]認為,被報告為PER副作用的嗜睡不一定等同于真實的白天嗜睡。嗜睡的副作用與AMPA受體的峰值劑量效應有關(guān),如果使用睡前劑量,那么白天嗜睡的問題可能不會發(fā)生。本研究中,ISI及ESS評分均在治療結(jié)束時得到改善,但是用藥前后臨床失眠與嗜睡的患者比例差異無統(tǒng)計學意義,這可能與患者的年齡存在一定關(guān)系。本研究表明,單藥使用PER不會加重失眠及日間嗜睡的情況,這與目前相關(guān)的研究結(jié)果相符合。

有研究尚不能確認PER對于睡眠的改善作用是藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的直接影響,還是通過治療癲癇發(fā)作而造成的間接影響。本研究中,患者服藥后的未再次發(fā)作癲癇,因此,沒有觀察到睡眠和癲癇控制之間潛在的有益相互作用,即通過更好的睡眠質(zhì)量改善癲癇控制和通過更好的癲癇控制改善睡眠。

Deleo等[21]對56例耐藥局灶性癲癇患者的研究顯示,在PER輔助治療6個月后,抑郁(Beck抑郁量表II)或焦慮(狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表)水平?jīng)]有顯著變化。韓國的一項研究同樣顯示,根據(jù)醫(yī)院焦慮-抑郁量表,6個月后加用PER治療不會改變抑郁癥狀或焦慮[22]。但日本的一項研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)癲癇神經(jīng)疾病抑郁量表,在3個月的時間里,PER可顯著加重抑郁情緒[23]。焦慮及抑郁是睡眠障礙的危險因素,本研究對患者進行了簡單的焦慮與抑郁情緒評估,結(jié)果顯示,PER對患者焦慮抑郁情緒無顯著影響,可以除外情緒對患者睡眠的影響。

睡眠不足對日常認知功能有負面影響。同時,與認知功能正常的患者相比,認知障礙患者的PSQI評分明顯較高。但是由于多種因素影響睡眠和認知功能之間的關(guān)系,無法在二者之間建立顯著的獨立聯(lián)系[24]。AMPA受體功能改變的潛在機制可能是睡眠剝奪,這種受體介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大部分快速興奮性傳遞,并與記憶過程和海馬突觸可塑性密切相關(guān)[25]?；颊進oCA評分的改善可能與PER提升患者的睡眠質(zhì)量之間存在一定關(guān)系,但是還需要對MoCA評分改善具體方向進行細化分析,以及進一步的動物及臨床研究來證實。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),PER單藥治療有助于提高患者服藥的依從性,對患者睡眠質(zhì)量有顯著的改善作用,甚至改善了患者的認知,為診治癲癇相關(guān)的共患病提供了新的思路。但本研究還存在一些不足之處:樣本量不夠大,不能反映整體癲癇人群的情況;受新冠期間疫情及就醫(yī)不便的影響,沒有設計相關(guān)的安慰劑對照組;沒有對每1例患者進行專業(yè)的多導睡眠監(jiān)測(PSG)來精準地分析患者睡眠結(jié)構(gòu)的變化;無法分析患者認識評分的改善與睡眠質(zhì)量的改善或者癲癇發(fā)作的控制之間是否存在必然的聯(lián)系。

因此,在未來的研究中,應該擴大樣本量,納入更多年齡層次以及不同類型的癲癇患者,進行全方位和多中心的研究,應用更加專業(yè)的PSG監(jiān)測手段,來細化患者的睡眠分期,更加細致地研究PER對每一個睡眠階段的影響,從而為患者的臨床用藥提供更多的選擇。