洛拉替尼相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

劉中秋,展冠軍,蒙鐘經(jīng)

0 引言

洛拉替尼(Lorlatinib)是第三代口服小分子ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI),具有高效性和腦滲透性,于2018年11月2日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)的二線或三線治療[1],并于2022年4月29日獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于復(fù)發(fā)或?qū)LK抑制劑難治的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC[2]。目前,國(guó)內(nèi)鮮有洛拉替尼所致ADR的相關(guān)分析,本文采用回顧性研究方法,通過(guò)檢索洛拉替尼所致ADR的個(gè)案報(bào)道并分析其發(fā)生情況及臨床特點(diǎn),以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限為2018年11月至2022年12月,以“洛拉替尼”“不良反應(yīng)”“病例”“Lorlatinib”“Lorbrena”“case report”“case”“induced”“adverse reactions”為檢索詞,逐篇查閱有關(guān)洛拉替尼相關(guān)ADR的案例報(bào)道。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的病例報(bào)告或系列個(gè)案報(bào)道;②不良反應(yīng)的發(fā)生與使用洛拉替尼有關(guān);③臨床資料相對(duì)完整。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②缺少重要臨床資料;③非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)分析及數(shù)據(jù)處理 根據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn),共收集15篇有效文獻(xiàn)[3-17],納入17例患者。根據(jù)納入文獻(xiàn)的有效信息,對(duì)患者的性別、年齡、用藥劑量和時(shí)間、合并用藥及不良反應(yīng)發(fā)生情況等應(yīng)用Excel 2015軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息 17例患者中,男性9例(52.94%),女性8例(47.06%)?；颊吣挲g范圍36～82歲?；颊咴技膊≈饕獮锳LK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(16例,94.12%),1例原患疾病為ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤,為超適應(yīng)證用藥。10例患者給藥劑量為100 mg qd,符合藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定用量,2例患者給藥劑量為50 mg bid,為超說(shuō)明書(shū)劑量用藥,其他5例用藥劑量不詳。5例患者合并基礎(chǔ)疾病,包括2型糖尿病、高血壓、心力衰竭、抑郁癥等,見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)患者的基本信息

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度分級(jí)

2.2 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 對(duì)17例患者發(fā)生的洛拉替尼相關(guān)ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),原文中提及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果的沿用原文結(jié)果,文中未提及的參照Naranjo′s評(píng)估量表進(jìn)行判斷,結(jié)果顯示,關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”(≥9分)2例,“很可能”(5～8分)15例,見(jiàn)表1。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間及類型 17例患者中,洛拉替尼致 ADR 發(fā)生時(shí)間范圍為1～120 d,其中ADR發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥后90 d內(nèi)(11例,64.71%)。皮膚結(jié)節(jié)樣反應(yīng)、放射性壞死、肺動(dòng)脈高壓、非心源性肺水腫、急性胰腺炎未在說(shuō)明書(shū)中記載,屬于新的不良反應(yīng),見(jiàn)表1。

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及嚴(yán)重程度分級(jí) 17例患者共發(fā)生28例次ADR,參照MedDRA 25.0版對(duì)累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類,結(jié)果顯示,ADR致各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病損害最多見(jiàn),其次為代謝和營(yíng)養(yǎng)類疾病、血管與淋巴管類疾病。參照CTCAE 4.0版本對(duì)患者發(fā)生的ADR進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí),結(jié)果顯示,4級(jí)不良反應(yīng)8例次(28.57%)。見(jiàn)表 2。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 發(fā)生ADR后,8例患者徹底停藥并對(duì)癥處理,其中7例患者好轉(zhuǎn),1例致肺水腫的患者死亡[17];6例患者暫停用藥,其中4例患者對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后予減量使用(50 mg qd),2例好轉(zhuǎn)后繼續(xù)原劑量治療;3例患者未停藥,其中1例患者發(fā)生ADR后直接減少給藥劑量至50 mg/d,1例患者減量劑量不詳,1例在對(duì)癥處理的同時(shí)繼續(xù)原劑量治療。

3 討論

3.1 年齡與性別 納入患者的男女比例為1.125∶1,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生ADR的患者年齡60歲以下(8 例,47.06%)與60歲以上(9例,52.94%)接近,故應(yīng)對(duì)各個(gè)年齡段患者進(jìn)行管理。但由于公開(kāi)發(fā)表的ADR個(gè)案報(bào)道并不能反映真實(shí)世界中患者年齡與性別特征,故尚需要更多的數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

3.2 用藥情況 FDA批準(zhǔn)洛拉替尼用于ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的推薦劑量為100 mg qd,根據(jù)不良反應(yīng)及耐受情況進(jìn)行用藥調(diào)整。本研究中,1例用于治療ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤[4],2例給藥方式為50 mg bid[16],均屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。洛拉替尼在ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募中,目前未查到相關(guān)結(jié)果發(fā)表。洛拉替尼的安全性是基于I / II期研究[18],根據(jù)所有劑量的安全性,推薦使用100 mg qd的給藥方法。在bid劑量組僅設(shè)置35 mg bid、75 mg bid和100 mg bid,35 mg bid隊(duì)列中的所有患者都耐受該研究藥物,在第一次療效評(píng)估時(shí),疾病出現(xiàn)進(jìn)展而停藥。75 mg和100 mg bid劑量組患者的耐受性較差。故建議臨床遵循藥品說(shuō)明書(shū)給藥,如需超說(shuō)明書(shū)用藥,需要有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間 洛拉替尼ADR的發(fā)生時(shí)間多集中在3個(gè)月內(nèi),不同系統(tǒng) ADR 發(fā)生時(shí)間有差異。神經(jīng)系統(tǒng)ADR多發(fā)生在用藥早期(30 d 內(nèi)),可能與藥物的高效性、腦滲透性有關(guān)。皮膚及皮下組織類、胃腸道系統(tǒng)、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織ADR多發(fā)生在長(zhǎng)期用藥期間(>90 d)。因此,建議在用藥的整個(gè)階段,密切監(jiān)護(hù)患者可能發(fā)生的ADR。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 本研究納入洛拉替尼致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR共9例次。洛拉替尼可高度透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理屏障,強(qiáng)有效地抑制ALK活性,抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的腫瘤生長(zhǎng),進(jìn)一步引發(fā)腫瘤壞死,這可能是洛拉替尼常導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的原因。通常此類ADR多為3級(jí)以下,通過(guò)減少給藥量至50 mg可緩解。Zhu等[12]報(bào)道了2例在洛拉替尼治療期間需要神經(jīng)外科切除的放射性壞死病例,其中1例減量至50 mg qd,1例接受手術(shù)后并未恢復(fù)治療,達(dá)到部分緩解。Zhu等[12]建議,即使在未經(jīng)治療的廣泛或有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中,也應(yīng)在放療前預(yù)先使用能透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理屏障的ALK酪氨酸激酶抑制劑?；贔AERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)洛拉替尼不良事件的挖掘顯示,放射性壞死的信號(hào)強(qiáng)度位列第3位[PRR=143.606(χ2=288.457),ROR=143.942(95%CI:45.846～451.929)],幻覺(jué)在數(shù)據(jù)挖掘中位列頻次第10位[19]。臨床試驗(yàn)顯示,中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為52%[18],可見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率高,表現(xiàn)各異,應(yīng)予以關(guān)注。

本研究中,各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病ADR中,重癥肌無(wú)力為3級(jí)、腕管綜合征為1級(jí),這在洛拉替尼臨床研究中未曾見(jiàn)報(bào)道。針對(duì)重癥肌無(wú)力的治療,仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除為主[20-21]。腕管綜合征是指正中神經(jīng)在腕管內(nèi)受壓引起的一系列癥狀和體征[22-23]?；颊叱Ｓ姓猩窠?jīng)支配區(qū)域的疼痛、感覺(jué)異常,少數(shù)還有肌無(wú)力。腕管綜合征是臨床上最常見(jiàn)的壓迫性局灶單神經(jīng)病,夾板療法、注射糖皮質(zhì)激素和口服糖皮質(zhì)激素可有效緩解癥狀,但有持續(xù)神經(jīng)損傷且病因不可逆的患者首選手術(shù)。

洛拉替尼還可導(dǎo)致新的嚴(yán)重ADR,如急性胰腺炎[9]。當(dāng)患者發(fā)生急性胰腺炎時(shí),應(yīng)及時(shí)給予支持治療,包括液體復(fù)蘇、疼痛控制和營(yíng)養(yǎng)支持等,避免進(jìn)展為多器官衰竭而造成嚴(yán)重后果。洛拉替尼所致皮膚及皮下組織類疾病常表現(xiàn)為皮疹,發(fā)生率約為14%,而本研究中多報(bào)告為皮膚結(jié)節(jié)樣反應(yīng)[8],屬于新的一般ADR,給予停藥并對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。這提示臨床洛拉替尼在實(shí)際使用過(guò)程中可發(fā)生新的ADR,臨床應(yīng)及時(shí)關(guān)注并更新對(duì)藥品ADR的認(rèn)知,采用正確的處理方式。

綜上,在使用洛拉替尼治療期間,患者常發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),多數(shù)為輕中度,經(jīng)對(duì)癥治療后轉(zhuǎn)歸良好。隨著該藥在臨床中的應(yīng)用,部分新的/嚴(yán)重不良反應(yīng)陸續(xù)被報(bào)道,其可對(duì)患者造成嚴(yán)重?fù)p傷,致使治療中斷,甚至死亡,應(yīng)引起臨床的關(guān)注。在洛拉替尼治療前期監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)代謝情況,盡早管理,后期則需全程管理,警惕合并基礎(chǔ)疾病的患者,避免基礎(chǔ)疾病惡化而發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),保障患者用藥安全。