基于真實世界數(shù)據(jù)的ALK抑制劑藥物不良事件信號挖掘與分析

張婧靚,胡 燕,彭云云,趙迎春

0 引言

肺癌是全球癌癥死亡相關(guān)的主要原因,占癌癥死亡總數(shù)的18.0%,約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)[1-3]。其中,5%的患者存在間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排[4]。ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶,它與其他基因產(chǎn)生融合,生成ALK融合蛋白,從而促進(jìn)腫瘤生長。ALK基因融合由于其低突變和長生存的特點,被稱為“鉆石突變”。從2007年日本學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)ALK融合[5],到第一代ALK抑制劑克唑替尼被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市,僅僅用了4年時間。此后,ALK抑制劑不斷迭代,造福了無數(shù)的ALK融合基因陽性NSCLC患者。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布的臨床實踐指南,二代ALK抑制劑中的阿來替尼和布格替尼已成為ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療首選方案[6]。在應(yīng)用二代ALK抑制劑治療疾病進(jìn)展后,臨床醫(yī)生普遍將三代洛拉替尼用于后續(xù)治療[7-8]。隨著ALK抑制劑在臨床上的推廣應(yīng)用,其所致的不良反應(yīng)引起了臨床醫(yī)生和藥師的關(guān)注。美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)(Food and Drug Administration Adverse Events Reporting System,FAERS)是一個公開的藥品不良事件(Adverse drug event,ADE)報告數(shù)據(jù)庫,可獲取藥品上市后的安全性數(shù)據(jù)。本研究通過FAERS數(shù)據(jù)庫,對5種國內(nèi)外均已上市的ALK抑制劑(克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼)的ADE數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與分析,為國內(nèi)藥物臨床應(yīng)用提供真實世界數(shù)據(jù)的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取 本研究使用OpenVigil 2.1工具,對來自FAERS數(shù)據(jù)庫的ADE數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗和標(biāo)準(zhǔn)化,該工具是一個用于藥物警戒數(shù)據(jù)挖掘和分析的開放工具[9],通過該工具,以“crizotinib”“ceritinib”“alectinib”“brigatinib”“l(fā)orlatinib”為檢索詞進(jìn)行檢索,分別提取FAERS數(shù)據(jù)庫中以克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼為“首要懷疑藥物”的ADE報告數(shù)據(jù),檢索時間設(shè)為FDA批準(zhǔn)上市以來(克唑替尼:2011年8月;塞瑞替尼:2014年4月;阿來替尼:2015年12月;布格替尼:2017年4月;洛拉替尼:2018年11月)至2022年第3季度。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 根據(jù)《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)25.1 版中的首選術(shù)語(Preferred term,PT)和系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)對ADE進(jìn)行整理[10],并排除產(chǎn)品問題、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、各種手術(shù)及醫(yī)療操作等與藥品本身不良反應(yīng)無關(guān)的PT。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘 采用報告比值比法(ROR)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA)對檢索到的數(shù)據(jù)進(jìn)行信號挖掘,具體計算公式見表1[11]。根據(jù)表1中的閾值對每一個PT進(jìn)行判定,同時滿足2種方法的判定標(biāo)準(zhǔn),才生成一個 ADE信號。ADE信號的生成提示了與目標(biāo)藥物間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),信號值越強,表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系越強[12]。

表1 ROR法與MHRA法公式及閾值

2 結(jié)果

2.1 ADE報告基本情況 本研究共獲得18 200個以5種ALK抑制劑為首要懷疑藥物的ADE報告,其中克唑替尼8 669例,塞瑞替尼1 918例,阿來替尼3 756例,布格替尼1 917例,洛拉替尼1 940例。從患者性別來看,男女比例分別為克唑替尼0.80、塞瑞替尼0.89、阿來替尼0.68、布格替尼0.77、洛拉替尼0.81,女性占多數(shù);從年齡段來看,50～69歲的患者占比最大。具體人口學(xué)特征見表2。

表2 ADE報告基本情況

2.2 ADE信號的SOC分類 本研究共挖掘得到5種ALK抑制劑的ADE信號699個,累計19個SOC,其中克唑替尼205個,塞瑞替尼154個,阿來替尼114個,布格替尼103個,洛拉替尼123個,見表3。ALK抑制劑屬于同類藥物,其不良事件有共同特點,5種ALK抑制劑報告數(shù)均較多的SOC為實驗室檢查、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病以及全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)等。

表3 5種ALK抑制劑ADE報告涉及系統(tǒng)器官分類

2.3 ADE發(fā)生頻次及信號強度 將5種ALK抑制劑的ADE信號分別按照發(fā)生頻次和ROR值的95%CI下限排序,表4～6展示了前10位的ADE信號。克唑替尼、塞瑞替尼和布格替尼胃腸系統(tǒng)不良事件信號顯著高于阿來替尼和洛拉替尼?？诉蛱婺釋?dǎo)致的腎臟系統(tǒng)損害信號強度較高,阿來替尼溶血相關(guān)的信號較強,洛拉替尼在神經(jīng)系統(tǒng)方面有特異性不良事件。本研究挖掘到的ADE信號絕大部分是說明書已提及的,但仍有部分未提及的ADE需要在臨床使用中加以關(guān)注。

表4 發(fā)生頻次排名前10位的ADE信號

表5 克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼信號強度排名前10位的ADE信號

表6 布格替尼、洛拉替尼信號強度排名前10位的ADE信號

3 討論

3.1 ADE信號分析 本研究共納入以克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼為首要懷疑藥物的ADE報告18 200例,通過ROR法及MHRA法挖掘到5種ALK抑制劑的ADE信號共699個,主要涉及實驗室檢查、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病以及全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)等。不同ALK抑制劑涉及的系統(tǒng)報告數(shù)存在區(qū)別,如克唑替尼在胃腸疾病系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、眼器官疾病系統(tǒng)報告數(shù)較多,塞瑞替尼在胃腸疾病系統(tǒng)報告數(shù)較多,需注意洛拉替尼神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。

胃腸道毒性方面,克唑替尼、塞瑞替尼和布格替尼ADE發(fā)生率(34%,37%,25.9%)較高,而阿來替尼和洛拉替尼的發(fā)生率(11.6%,1.7%)較低。5種ALK抑制劑中,塞瑞替尼的胃腸道毒性最強。相比于750 mg/d空腹給藥,塞瑞替尼以450 mg/d的劑量與低脂餐一起給藥,有更高的臨床療效和更低的胃腸道毒性[13],因此臨床推薦塞瑞替尼以450 mg/d與低脂餐同服。

克唑替尼常見的不良事件是眼器官系統(tǒng)不良事件,雖然這些不良事件(閃光幻覺、玻璃體飛蛾癥、結(jié)膜水腫、視物模糊、畏光等)大多為1～2級,無需停藥,但其他不良事件(視神經(jīng)萎縮、黃斑裂孔等)嚴(yán)重程度較高,需要進(jìn)行密切隨訪,并可能需要中斷治療。克唑替尼所導(dǎo)致的腎臟系統(tǒng)損害信號強度較高,其中PRR值最高的是腎囊腫感染和腎膿腫。克唑替尼可抑制間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(c-Mesenchymal epithelial transition factor,c-Met)的活性而發(fā)生外周水腫[14],這可能是克唑替尼的腎毒性遲發(fā)累積效應(yīng)之一[15]。國外關(guān)于克唑替尼對肌酐清除率和腎血流動力學(xué)影響的一項研究發(fā)現(xiàn),克唑替尼會增加腎小球壓力,并且可能出現(xiàn)蛋白尿,這兩者都是腎損害發(fā)生的重要因素[16]。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注克唑替尼可能對腎臟產(chǎn)生的不良影響,謹(jǐn)慎合用其他對腎血流動力學(xué)有影響的藥物,如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑和非甾體抗炎藥等。

與化療相比,ALK抑制劑顯著增加了肝毒性的風(fēng)險,3～4級丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase,AST)升高的發(fā)生率分別為8.4% (95%CI:5.1%～13.4%)和7.0% (95%CI:5.4%～9.0%)[17]。結(jié)合發(fā)生頻率和信號強度分析,塞瑞替尼的ALT和AST升高風(fēng)險較其他ALK抑制劑更大,而阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼ALT和AST升高的風(fēng)險較低。Costa等[18]的報道顯示,塞瑞替尼引起22.8%的3～4級ALT升高,而阿來替尼為4%,克唑替尼為9.1%。密切監(jiān)測此類風(fēng)險可幫助醫(yī)生和臨床藥師早期適當(dāng)干預(yù),避免嚴(yán)重不良事件發(fā)生。ALK抑制劑在肝臟中主要通過肝細(xì)胞色素P450酶(CYP),尤其是CYP3A酶系進(jìn)行代謝,因此CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑可能會影響血藥濃度,應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用強效CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑,以防發(fā)生嚴(yán)重肝損傷。

阿來替尼常見疲勞、肌痛和皮疹等不良事件,疲勞的發(fā)生頻次最高,但說明書尚未收載,建議及時對說明書進(jìn)行維護(hù)。有研究發(fā)現(xiàn),阿來替尼致肌痛發(fā)作的中位時間為1.1個月,消退的中位時間為8.1個月,嚴(yán)重程度通常為1～2級[19]。醫(yī)生應(yīng)告知患者在開始接受阿來替尼治療時,有發(fā)生肌痛的可能性,可能需要減少日?；顒?。此外,阿來替尼信號強度較強的不良事件有棘紅細(xì)胞檢出、棘細(xì)胞性貧血等,提示發(fā)生溶血性貧血,這在其他幾種ALK抑制劑中極少發(fā)生,可能是阿來替尼的特異性不良事件。既往研究表明,阿來替尼可誘導(dǎo)幾乎所有接受治療的患者亞臨床溶血,這可能是由棘細(xì)胞變化和循環(huán)紅細(xì)胞被脾臟捕獲所引起的,并且可能帶來目前尚不明確的長期風(fēng)險[20]。此外,阿來替尼有引起心動過緩的可能性,應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑等會導(dǎo)致心動過緩的降壓藥物。

本研究顯示,洛拉替尼存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性不良事件,發(fā)生率達(dá)21.6%。患者在治療期間可能出現(xiàn)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),如認(rèn)知障礙、言語障礙等,一般通過調(diào)整洛拉替尼的劑量可緩解,其中很多患者無需干預(yù)也能緩解[21]。此外,高脂血癥的發(fā)生頻次也較多,這在其他ALK抑制劑中很少發(fā)現(xiàn)。洛拉替尼影響脂質(zhì)代謝的機制尚不明確,可以選用很少經(jīng)CYP450酶代謝的瑞舒伐他汀等降脂藥進(jìn)行對癥治療。

3.2 局限性 本研究使用OpenVigil 2.1工具提取FAERS數(shù)據(jù)庫的ADE數(shù)據(jù),其藥物信息來自Drugbank和Drugs@FDA。FAERS的數(shù)據(jù)由于其自發(fā)呈報的特點,很多報告信息是不完整或不規(guī)范的。OpenVigil 2.1只提取病例信息完整的報告,大約67.5%的報告被納入[9]。雖然該方法獲得的報告數(shù)可能少于其他分析工具,但是數(shù)據(jù)質(zhì)量更高,分析結(jié)果更加可靠。由于本研究數(shù)據(jù)主要來源于美國的上報情況,中國人群上報數(shù)較少,因此存在一定的局限性,有待臨床進(jìn)一步驗證。

綜上所述,本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘5種ALK抑制劑藥物的不良事件信號,全面深入地分析了其上市之后的安全性數(shù)據(jù),為臨床安全合理用藥提供大量真實世界數(shù)據(jù)參考。ALK抑制劑的各種毒性會影響患者的生活質(zhì)量,導(dǎo)致用藥劑量減少甚至停藥,影響患者的治療甚至危及生命。因此,醫(yī)生和臨床藥師需要全面了解ALK抑制劑的毒性特點,治療期間定期監(jiān)測,以便及早干預(yù)。