基于美國FAERS的ALK抑制劑致心臟毒性不良事件的風險分析

楊柱梅,鄧 杰,李 娜,李 琳,潘 欣,龍 霞,張紅銀*

0 引言

晚期非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)病例中,大約有3%～7%的患者(超過6萬例)會發(fā)生間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)重排[1-3]。幾種ALK抑制劑在晚期ALK陽性的NSCLC患者中顯示出良好的療效[4]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市的ALK抑制劑包括一代“克唑替尼”,二代“塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼”,三代“洛拉替尼”[5]。有研究顯示,ALK抑制劑會產生心臟毒性,一旦發(fā)生,容易造成嚴重后果。因此在使用ALK抑制劑的過程中,應提高警惕,時刻關注心臟異常的[5-6]。不同ALK抑制劑的不良反應不盡相同。盡早發(fā)現ALK抑制劑與心臟毒性的相關性,早期認識并正確處理這些心臟毒性不良反應,對于改善患者預后和防范藥物不良反應風險有重要意義。本研究通過對FDA不良事件報告系統(FAERS)收集的數據進行處理,對5種常用的ALK抑制劑產生的可疑心臟毒性(代碼10007541)的藥品不良事件(Adverse drug events,ADEs)進行信號挖掘分析,為國內臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究資料來源于FAERS系統。采用《ICH國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)(25.0版)中的藥品不良反應術語集的首選術語(Preferred terms,PT)、高位組語(High level group term,HLGT)、系統/器官分類(System organ class,SOC)對ADE進行編碼并語言漢化[7]。本研究納入5種常用的ALK抑制劑(克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼),對其從上市至2022年4季度的ADE報告進行分析,具體時段為克唑替尼2011Q3-2022Q4,塞瑞替尼2014Q2-2022Q4,阿來替尼2015Q4-2022Q4,布格替尼2017Q2-2022Q4,洛拉替尼2018Q4-2022Q4。

1.2 數據處理 去除重復報告,得到總的藥品ADE報告數。通過PubMed對5種藥品的主題詞和自由詞進行查詢,分別以“Crizotinib”“Xalkori”“Ceritinib”“Zykadia”“LDK378”“Alectinib”“Alecensa”“Brigatinib”“Alunbrig”“AP26113”“Lorlatinib”“Lorbrena”“PF-06463922”和藥品為首要懷疑“PS(Primary suspect drug)”進行檢索,得到首要懷疑藥品為5種常用的ALK抑制劑的報告數。

1.3 信號檢測方法 目前國際常用的ADE信號檢測方法是非均衡性測量法,也稱比例失衡法。比例失衡法主要包括報告比值比法(Reporting odds ratio, ROR)、比例報告比值法(Proportional reporting ratio, PRR)、英國藥品和保健品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA)綜合標準法和貝葉斯可信區(qū)間遞進神經網絡法(Bayesian confidence propagation neural network, BCPNN)等[8]。ROR法是最常用的藥品不良事件信號挖掘方法。BCPNN法的檢測指標IC(Information component,IC),是一種強有力的信號檢測技術,具有避免假陽性的能力(特別是在某些少數情況下)[9]。因此,本研究采用報告比值比和信息成分作為統計度量。這2種方法均建立在四格表(表1)的基礎上,其具體的測量指標、計算公式、信號生成條件如表2所示。ROR及其95%CI下限的數值越大,說明信號強度越大[10]。

表1 比值失衡四格法

表2 2種信號檢測方法的檢測指標和計算公式

2 結果

2.1 ADE報告的基本情況 將從FAERS數據庫獲得的數據經過處理后,得到以克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼為首要懷疑藥品的ADE報告數分別為32 625、10 672、8 319、6 918、10 848份,其中與心臟器官疾病相關的ADE報告數分別為2 707、670、853、387、510份。

2.2 信號檢測情況

2.2.1 主要SOC檢測結果 ALK抑制劑在心臟器官疾病相對于其他背景藥物具有信號[ROR 1.74(95%CI:1.69～1.79),IC 0.75(IC025:0.65)]。5種ALK抑制劑中,主要SOC為心臟器官疾病(代碼10007541)的ADE有4種生成信號,信號強度度阿來替尼>洛拉替尼>克唑替尼>塞瑞替尼,見表3。

表3 5種ALK抑制劑在心臟器官疾病ADEs的信號檢測結果

2.2.2 HLGT分組檢測結果 基于HLGT對心臟相關的不良事件進行信號挖掘,共涉及9個HLGT。其中冠狀動脈類疾病(代碼10011082),5種藥物均未形成信號,而心包類疾病(代碼10034468),5種藥物均形成了信號。見表4。

表5 5種ALK抑制劑相關心臟疾病的PT信號檢測

2.2.3 PT檢測結果 基于PT對心臟相關的不良事件進行信號挖掘,有信號的一共涉及26個PT。其中心包積液5種藥物均形成信號,有16個PT只有1種藥物形成信號。此外,塞瑞替尼在惡性心包炎、病毒性心包炎、心包纖維化中信號強度最強。

3 討論

肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌2種常見類型,其中非小細胞肺癌占大多數,占比約85%[11-12]。間變性淋巴瘤激酶是 NSCLC 常見突變靶點之一,其作為一種與腫瘤密切相關的酪氨酸激酶,可被易位或突變激活,出現異常表達,如基因突變、重排及擴增等,激活體內的細胞信號轉導通路,調控腫瘤的生長、分化、遷移[13]。ALK抑制劑的上市徹底改變了ALK陽性 NSCLC患者的治療模式,成為晚期 ALK 陽性 NSCLC 的首選一線治療藥物[14]。

本研究顯示,首先,ALK抑制劑在心臟器官疾病相對于其他背景藥物具有信號。5種ALK抑制劑中,有4種生成信號,信號強度:阿來替尼>洛拉替尼>克唑替尼>塞瑞替尼。布格替尼有387例報告了心臟器官疾病,未形成不良事件信號。但ROR提示生成信號。由于該方法敏感性高,特異性低[15],可能存在假陽性。因此,布格替尼與心臟毒性的相關性需要后續(xù)更多的數據來研究。其次,基于HLGT對心臟相關的不良事件的信號挖掘,5種ALK抑制劑與心包類疾病具有相關性,形成了不良事件信號,而對冠狀動脈類疾病均未形成信號。阿來替尼在各類心臟衰竭、心包類疾病、心律失常類疾病、心臟類腫瘤和心臟相關疾病、癥狀和體征均具有信號,在使用阿來替尼過程中,要警惕相關不良事件的發(fā)生?；贖LGT對心臟相關的不良事件進行信號挖掘,共涉及9個HLGT,阿來替尼有5個生成信號,信號個數排序依次為阿來替尼>克唑替尼>洛拉替尼>塞瑞替尼>布格替尼。再次,基于PT對心臟相關的不良事件進行信號挖掘,信號數最多的不良事件依次是心包積液>肺水腫>呼吸困難>咯血>外周水腫。5種ALK抑制劑基于PT進行信號挖掘,信號數分別為克唑替尼15個,阿來替尼11個,塞瑞替尼10個,洛拉替尼8個,布格替尼3個。從信號強度來看,塞瑞替尼在惡性心包炎、病毒性心包炎、心包纖維化信號強度最強。表明在使用塞瑞替尼時,一定要注意其可能導致的心包類疾病。對于心動過緩,克唑替尼報告數多于阿來替尼,但信號強度阿來替尼高于克唑替尼。有報道,克唑替尼致心律失常最為常見,多為心動過緩,這可能與克唑替尼上市最早、應用最為廣泛有關[5]。

綜上所述,與其他藥物相比,ALK抑制劑在心臟毒性不良事件方面具有信號,提示ALK抑制劑與心臟毒性風險具有相關性,其中阿來替尼信號強度最大。洛拉替尼引起的心肌類疾病、塞瑞替尼引起的心臟瓣膜類疾病和阿來替尼引起的心臟類腫瘤疾病可能是藥物潛在的特異性不良反應。對于具有高心血管疾病風險的患者,建議使用ALK抑制劑時,盡量避免選用信號強度最高的阿來替尼,在治療允許的情況下,可選用布格替尼。若確需選用心臟毒性信號強度較高的藥物時,要做好監(jiān)測,及時識別不良反應并及時處理。