COVID-19患者使用靶向IL-6藥物的不良事件分析
——基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)

卞葉萍,鄧曉靜,吳 玲,徐 劍

0 引言

白介素-6(Interleukin 6,IL-6)是一種功能廣泛的細(xì)胞因子,通過與膜結(jié)合型或可溶性受體結(jié)合,激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑,將多種生物信號(hào)傳給不同的組織和細(xì)胞,參與多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和功能調(diào)節(jié),在免疫和炎癥反應(yīng)中具有重要作用,與多種疾病的病理生理過程密切相關(guān)[1]。研究顯示,IL-6的臨床適應(yīng)證從關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊⊙由斓骄藜?xì)胞動(dòng)脈炎、細(xì)胞因子釋放綜合征等其他多種疾病[2]。有報(bào)道,病毒感染導(dǎo)致機(jī)體過度炎癥反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是新型冠狀病毒感染(COVID-19)出現(xiàn)嚴(yán)重病理表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)惡化的原因[3]。COVID-19患者產(chǎn)生IL-6和巨噬細(xì)胞集落刺激因子,激活免疫細(xì)胞,以級(jí)聯(lián)放大方式產(chǎn)生和分泌IL-6,形成嚴(yán)重的過度炎癥反應(yīng);免疫細(xì)胞在殺死病毒的同時(shí),也猛烈攻擊肺泡組織中的正常細(xì)胞,導(dǎo)致極端的“自殺式攻擊”,從而形成細(xì)胞因子風(fēng)暴[4-6]。

靶向IL-6藥物通過阻斷IL-6相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo),調(diào)控炎癥反應(yīng),從而改善預(yù)后[7-9]。截至2022年底,FDA批準(zhǔn)上市4種靶向IL-6藥物:托珠單抗(Tocilizumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)、薩瑞魯單抗(Sarilumab)、薩特利珠單抗(Satralizumab)。托珠單抗為首個(gè)上市的靶向IL-6藥物,為免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體注射液,也是目前在FDA獲批適應(yīng)證最多的靶向IL-6藥物[10-11],相繼獲批類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、細(xì)胞因子釋放綜合征及新型冠狀病毒感染7項(xiàng)適應(yīng)證。薩瑞魯單抗是2017年FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)直接靶向IL-6受體復(fù)合物α亞基(IL-6Rα)的全人源化單克隆抗體,免疫原性更低,但是在國(guó)內(nèi)尚未上市使用[12]。薩特利珠單抗是一種pH值依賴性的人源化抗IL-6受體的單克隆抗體,于2020年由FDA批準(zhǔn)上市。其采用再循環(huán)抗體技術(shù),內(nèi)吞入胞后在酸性條件下結(jié)合新生兒受體,使抗體免于被溶酶體降解,可再次循環(huán)使用,從而延長(zhǎng)了藥物半衰期[13]。司妥昔單抗于2014年上市,是目前FDA批準(zhǔn)上市的唯一直接靶向作用于IL-6的拮抗劑,通過與IL-6結(jié)合,阻斷IL-6與可溶性及膜結(jié)合型IL-6受體結(jié)合,從而發(fā)揮藥理作用[14]。我國(guó)關(guān)于靶向IL-6藥物的臨床研究顯示,該類藥物已取得較好的治療效果[15]。因此,在2020年3月,國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第七版)》納入托珠單抗[16];2021年6月FDA緊急授權(quán)托珠單抗用于治療COVID-19;2022年12月,FDA正式批準(zhǔn)托珠單抗用于治療COVID-19的成人住院患者。然而,針對(duì)靶向IL-6藥物治療COVID-19患者的研究以臨床觀察性研究為主,且因應(yīng)用時(shí)間較短,其不良反應(yīng)尚不明確。FAERS是藥物上市后實(shí)際使用過程中的不良事件上報(bào)的公共數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析可以為臨床安全用藥提供重要的參考和指引。因此,本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)COVID-19患者應(yīng)用靶向IL-6藥物的不良事件進(jìn)行挖掘和探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選 應(yīng)用靶向IL-6藥物治療COVID-19基本上集中在2020年以后,因此限定研究時(shí)間區(qū)間為2020年第1季度至2022年第4季度。從FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)下載這12個(gè)季度的ASCⅡ數(shù)據(jù)包,將數(shù)據(jù)導(dǎo)入到SAS 9.4軟件中。先限定用藥適應(yīng)證為國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典(Medical Dictionary for Regular Activities,MedDRA 25.1)編碼10084268(COVID-19)、10084380(COVID-19 pneumonia)、10084451(Suspected COVID-19)、10084459(Asymptomatic COVID-19)、10084460(COVID-19 treatment)、10085503(Post-COVID syndrome),后將目標(biāo)藥物篩選觀測(cè)詞選定為“Actemra”“Atlizumab”“Tocilizumab”“Roactemra”“Siltuximab”“Sylvant”“Sarilumab”“Kevzara”“Sar153191”“Satralizumab”“Enspryng”,最后按照FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中推薦的去除重復(fù)報(bào)告方法規(guī)則進(jìn)行數(shù)據(jù)清理,刪除重復(fù)數(shù)據(jù)和存疑數(shù)據(jù)后得到本研究的原始研究數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)整理及標(biāo)準(zhǔn)化 本研究選用MedDRA 25.1的系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)及首選術(shù)語(Preferred term,PT)對(duì)藥物不良事件(Adverse drug event,ADE)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化闡述和分類。

1.2.2 信號(hào)強(qiáng)度計(jì)算及分析 目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)需要通過ADE的信號(hào)強(qiáng)度來體現(xiàn),為減少偏倚,保證敏感度和特異度,本研究采用比例失衡法中的報(bào)告比值比(Reporting odds ratio,ROR)法和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)法挖掘ADE信號(hào)強(qiáng)度[17],這2種計(jì)算方法均將生成1個(gè)信號(hào)確認(rèn)為產(chǎn)生1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。通過公式分別計(jì)算出ROR值和信號(hào)指標(biāo)信息成分值(Information component,IC),該數(shù)值越大,信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng),表明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19患者使用靶向IL-6藥物不良事件上報(bào)基本情況 提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2020年第1季度至2022年第4季度共12個(gè)季度的數(shù)據(jù)限定適應(yīng)證為COVID-19相關(guān)診斷,在進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗剔除重復(fù)無效數(shù)據(jù)后,得到以4種靶向IL-6藥物為首要懷疑藥物的ADE共3 387例。4種靶向IL-6藥物ADE的性別、年齡、報(bào)告者、報(bào)告國(guó)家及報(bào)告年份等基本信息見表1。結(jié)果顯示,FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中存在報(bào)告信息填寫不完善的情況,出現(xiàn)較多未知數(shù)據(jù);報(bào)告涉及的患者中,男性居多,年齡集中于45～65歲,上報(bào)事件來源以美國(guó)及歐洲國(guó)家為主,且呈逐年遞增的趨勢(shì)。

表1 靶向IL-6藥物ADE報(bào)告的基本信息

2.2 COVID-19患者使用靶向IL-6藥物ADE累及的SOC分析 經(jīng)ROR法和BCPNN法挖掘,得到COVID-19患者使用靶向IL-6藥物的ADE信號(hào)139個(gè),涉及的ADE信號(hào)共累及15個(gè)SOC,其中含有信號(hào)個(gè)數(shù)最多的3個(gè)SOC分別為“感染及侵染類疾病”、“各類檢查”及“呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病”。見表2。

表2 靶向IL-6藥物ADE累及的SOC信號(hào)數(shù)及構(gòu)成比

由于FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證中包括COVID-19的僅有托珠單抗,其他靶向IL-6藥物還在臨床觀察性研究階段,因此,本文主要參考托珠單抗的說明書。托珠單抗說明書中,COVID-19患者與安慰劑相比,主要不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高、便秘、尿路感染、高血壓、低鉀血癥、焦慮、腹瀉、失眠癥及惡心。將本研究挖掘篩選出的ADE累及的SOC信號(hào)與說明書對(duì)照(可能與目標(biāo)藥物本身關(guān)系不大的“各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥”、“各種手術(shù)及醫(yī)療操作”等不做進(jìn)一步討論),結(jié)果表明,有一些SOC信號(hào)在說明書中尚未提及,包括“感染及侵染類疾病”“呼吸系統(tǒng)”“胸及縱隔疾病”“血液及淋巴系統(tǒng)疾病”“全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”“心臟器官疾病”“產(chǎn)品問題”。

對(duì)挖掘出的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行排序,篩選出報(bào)告例數(shù)前40位以及信號(hào)強(qiáng)度前40位的ADE,見表3及表4。其中信號(hào)強(qiáng)度排名前40位的ADE:①感染及侵染性疾病:感染部位涉及全身感染、肺部感染、血流感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、裝置相關(guān)感染、傷口感染以及消化道相關(guān)感染等;病原學(xué)涉及真菌、細(xì)菌及病毒,細(xì)菌性以腸桿菌、變形桿菌、腸球菌、沙雷菌、葡萄球菌、不動(dòng)桿菌、假單胞菌、埃希菌等為主,真菌主要為念珠菌,病毒有巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒。②各類檢查:主要為病原學(xué)檢查陽(yáng)性,這部分與感染及侵染類疾病有所重合。 ③其他:低纖維蛋白原血癥及中性粒細(xì)胞減少有較強(qiáng)信號(hào),消化道穿孔、肝臟毒性也有較強(qiáng)信號(hào)。報(bào)告例數(shù)排名前40位的ADE與上述信號(hào)強(qiáng)度排名前40位的ADE相比:①超說明書使用報(bào)告例數(shù)多;②報(bào)告的死亡事件例數(shù)較多,呼吸衰竭、膿毒癥、感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征、心臟停搏、多器官功能不全綜合征等危重疾病報(bào)告例數(shù)也較多;③“各類檢查”中以肝功能檢查結(jié)果異常報(bào)告為主;④粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少等各種血細(xì)胞減少等為“血液及淋巴系統(tǒng)疾病”最常見的ADE;⑤肺栓塞的報(bào)告例數(shù)在“呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病”中僅少于呼吸衰竭。

表3 信號(hào)強(qiáng)度排名前40位的PT及其所屬SOC

3 討論

研究表明,細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致COVID-19患者急性呼吸衰竭甚至死亡的原因之一,而IL-6是引發(fā)COVID-19患者細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵炎癥因子之一,因此,阻斷IL-6相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)可能用于阻斷COVID-19患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴。國(guó)內(nèi)外多個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究也證實(shí)了該治療手段的有效性[18-20]。然而,COVID-19患者使用靶向IL-6藥物的不良反應(yīng)尚不明確,且目前只有托珠單抗將COVID-19納入說明書適應(yīng)證,其他藥物尚在臨床試驗(yàn)階段,因此,需要在真實(shí)世界中對(duì)COVID-19患者使用靶向IL-6藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步探討。

本研究收集了FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中COVID-19患者使用靶向IL-6藥物的不良事件報(bào)告,并進(jìn)行真實(shí)世界研究,結(jié)果顯示,ADE上報(bào)目標(biāo)人群以男性患者居多,年齡主要集中于45～65歲,提示在臨床應(yīng)用過程中,對(duì)于這部分人群可能需要重點(diǎn)關(guān)注其不良反應(yīng)的發(fā)生。上報(bào)事件來源以美國(guó)及歐洲國(guó)家為主,這與FAERS系統(tǒng)在歐美國(guó)家的使用率較高有關(guān)。上報(bào)數(shù)量逐年遞增,這與靶向IL-6藥物治療逐步推廣應(yīng)用有關(guān)。另外,從基本信息來看,FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中較多ADE報(bào)告存在信息填寫不完整以及錯(cuò)誤的情況,導(dǎo)致出現(xiàn)未知數(shù)據(jù)的量較大,影響分析結(jié)果。這點(diǎn)也為國(guó)內(nèi)藥物不良事件上報(bào)工作提供了一些經(jīng)驗(yàn),如何更好地優(yōu)化上報(bào)系統(tǒng)、提供給用戶更優(yōu)的框架數(shù)據(jù)填寫是不容忽視的問題。

托珠單抗說明書中,針對(duì)COVID-19應(yīng)用的主要不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高、便秘、尿路感染、高血壓、低鉀血癥、焦慮、腹瀉、失眠癥及惡心[21]。本研究挖掘得到COVID-19患者使用靶向IL-6藥物的ADE信號(hào)139個(gè),涉及的ADE信號(hào)共累及15個(gè)SOC,其中含有信號(hào)個(gè)數(shù)最多的3個(gè)SOC分別為“感染及侵染類疾病”“各類檢查”及“呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病”,除去可能與目標(biāo)藥物本身關(guān)系不大的“各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥”“各種手術(shù)及醫(yī)療操作”等不做進(jìn)一步討論。結(jié)果表明,有一些SOC信號(hào)是說明書中尚未提及的,包括“感染及侵染類疾病”“呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病”“血液及淋巴系統(tǒng)疾病”“全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”“心臟器官疾病”“產(chǎn)品問題”。雖然在說明書中未在COVID-19患者相關(guān)事項(xiàng)中提及這些累及的SOC,但在其他適應(yīng)證如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中已有闡述,可能因?yàn)镃OVID-19應(yīng)用時(shí)間較短,且COVID-19本身就是感染性肺部疾病,全身炎癥反應(yīng)重,累及的器官功能較多,部分臨床表現(xiàn)可能與不良反應(yīng)重疊,無法有效鑒別出是藥物不良反應(yīng)還是疾病本身的表現(xiàn)。因此,這部分結(jié)果僅能作為風(fēng)險(xiǎn)提示,無法說明藥物使用與不良事件的因果關(guān)系,需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

對(duì)報(bào)告例數(shù)前40位以及信號(hào)強(qiáng)度前40位的ADE進(jìn)行分析,結(jié)果顯示:①感染及侵染類疾病信號(hào)強(qiáng)度強(qiáng)、報(bào)告例數(shù)多,這與4種靶向IL-6藥物的說明書不良反應(yīng)的描述是一致的,也間接證實(shí)了本研究的可信度。這類藥物不良反應(yīng)可能與IL-6相關(guān)信號(hào)通路導(dǎo)致的免疫抑制和機(jī)會(huì)性感染有關(guān)。本研究目標(biāo)人群是COVID-19患者,容易出現(xiàn)多部位及多種病原體感染,提示臨床醫(yī)生在使用靶向IL-6藥物抑制過度炎癥反應(yīng)時(shí),需要警惕二重感染的可能性。②超說明書使用報(bào)告例數(shù)較多,這與COVID-19暴發(fā)后臨床研究推進(jìn)和適應(yīng)證的批準(zhǔn)之間的時(shí)間差有關(guān)[18],此類報(bào)告例數(shù)隨著適應(yīng)證寫入說明書將逐漸減少。③報(bào)告的死亡事件例數(shù)較多,呼吸衰竭、膿毒癥、感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征、心臟停搏、多器官功能不全綜合征等危重疾病報(bào)告例數(shù)也較多,但這部分信號(hào)強(qiáng)度排名較后,考慮可能與COVID-19本身導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān),僅通過本研究的結(jié)果并不能完全說明是藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的,需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步說明因果關(guān)系。④血液系統(tǒng)相關(guān)的血細(xì)胞減少較為常見,報(bào)告例數(shù)較多。中性粒細(xì)胞減少的信號(hào)強(qiáng)度排名在前列,除了病毒感染本身導(dǎo)致的嚴(yán)重骨髓抑制外,需要警惕與藥物的相關(guān)性,因?yàn)樵诎邢騃L-6藥物治療其他疾病的過程中觀察到此類不良反應(yīng)。⑤肝功能異常以及肺栓塞的報(bào)告例數(shù)較多,肝臟毒性及低纖維蛋白原血癥的信號(hào)強(qiáng)度排名在前列,因此,在COVID-19患者使用此類藥物過程中需要密切監(jiān)測(cè)肝功能變化。另外,低纖維蛋白原血癥和肺栓塞之間存在關(guān)聯(lián),信號(hào)強(qiáng)度及報(bào)告例數(shù)均提示其為風(fēng)險(xiǎn)程度較高的ADE,無法直接說明是藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的結(jié)果,未來需要進(jìn)一步臨床研究證實(shí),但在臨床使用過程中需要警惕這些情況。

本研究的局限性:FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的上報(bào)數(shù)據(jù)本身存在填報(bào)信息不完善情況,因此,可能導(dǎo)致挖掘出的信號(hào)存在信息偏倚,結(jié)果對(duì)照部分僅選用托珠單抗的說明書也可能導(dǎo)致信息偏倚。另外,報(bào)告來源以美國(guó)為首的歐美國(guó)家占大多數(shù),種族偏倚可能較大。本研究采用的比例失衡法只能從統(tǒng)計(jì)學(xué)上反映出目標(biāo)藥物與ADE的關(guān)聯(lián)程度,并不能說明目標(biāo)藥物與ADE的因果關(guān)系,需要進(jìn)一步的臨床隨機(jī)對(duì)照研究以及分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)因果關(guān)系。此外,本研究尚未對(duì)風(fēng)險(xiǎn)ADE出現(xiàn)的原因和機(jī)制進(jìn)行深入探討。

綜上所述,本研究通過對(duì)FARES數(shù)據(jù)庫(kù)的挖掘分析,研究了真實(shí)世界中COVID-19患者臨床使用靶向IL-6藥物過程中發(fā)生的各系統(tǒng)ADE信號(hào),結(jié)果發(fā)現(xiàn)了部分說明書尚未提及的ADE,在臨床應(yīng)用時(shí),應(yīng)對(duì)發(fā)生率高且信號(hào)強(qiáng)的ADE給予重點(diǎn)關(guān)注,密切監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)變化,及時(shí)進(jìn)行干預(yù),減少不良反應(yīng)的發(fā)生,保證用藥安全。