血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3和胱抑素C水平對早發(fā)型子癇前期患者妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

王 倩，杜丹麗

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,安徽 蚌埠 233000)

子癇前期是一種危及母胎健康的妊娠期特有的疾病,它可使孕產(chǎn)婦和新生兒病死率顯著增加[1]。據(jù)統(tǒng)計,這種疾病對全球占比2%～8%的孕婦[2]構(gòu)成了嚴重威脅,特別是孕34周之前發(fā)病的早發(fā)型子癇前期對孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的威脅極大,病死率高,但早發(fā)型子癇前期具體的發(fā)病原因和發(fā)病機制目前尚未明確[3],這影響著對早發(fā)型子癇前期的及時預(yù)防、診斷和治療[4]。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一類水解酶,可以影響細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能,使子宮螺旋小動脈的重鑄過程受到影響,而子宮螺旋小動脈重鑄受阻又與子癇前期的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來,有研究將MMP-3用于子癇前期的產(chǎn)前診斷中,但不同研究的結(jié)果有所不同,因此,關(guān)于血清MMP-3水平與早發(fā)型子癇前期及其妊娠結(jié)局間的關(guān)系有待進一步研究。胱抑素C(cystatin C,Cys C)是人體內(nèi)胱氨酸的代謝產(chǎn)物,可由機體內(nèi)所有有核細胞產(chǎn)生,循環(huán)中的Cys C僅經(jīng)腎小球濾過而被清除,在近曲小管被再次吸收并完全代謝,不返回血液;因此,Cys C是一種反映腎小球濾過率的理想標(biāo)志物。子癇前期可能會引起腎小球功能障礙,故可將Cys C用于評判早發(fā)型子癇前期患者腎功能變化情況?；诖?本研究旨在探討血清MMP-3和Cys C水平與早發(fā)型子癇前期及其妊娠結(jié)局的關(guān)系,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年11月至2022年8月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科收治的早發(fā)型子癇前期患者31例為早發(fā)型子癇前期組,其中妊娠結(jié)局良好組13例,妊娠結(jié)局不良組18例(不良妊娠結(jié)局包括新生兒Apgar評分≤7分、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長受限、子癇發(fā)作、胎盤早剝等[5-7])。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合早發(fā)型子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];(2)單胎妊娠;(3)孕晚期( ≥28周);(4)患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)宮內(nèi)感染、胎膜早破等;(2)胎兒畸形或多胎妊娠;(3)心血管疾病、自身免疫性疾病等;(4)各種良惡性腫瘤;(5)精神疾病者。早發(fā)型子癇前期組患者年齡19～43( 30.55±5.37)歲,采血孕周30～34(32.48±1.10)周,孕次1～7 (2.58±1.54)次,產(chǎn)次1～4 (1.84±0.78) 次;早發(fā)型子癇前期妊娠結(jié)局良好組患者年齡19～38 (28.62±5.59)歲,采血孕周30～34(32.78±1.04)周,孕次1～4 (2.08±1.12)次,產(chǎn)次1～4 (1.77±0.93)次;早發(fā)型子癇前期妊娠結(jié)局不良組患者年齡24～43 (31.94±4.88)歲,采血孕周30～34(32.27±1.11)周,孕次1～7 (2.94±1.73)次,產(chǎn)次1～3 (1.89±0.68)次。妊娠結(jié)局良好組與妊娠結(jié)局不良組早發(fā)型子癇前期患者的年齡、采血孕周、孕次、產(chǎn)次等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05),具有可比性。選擇同時期于本院產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的正常妊娠孕婦44例為正常妊娠組。正常妊娠組孕婦年齡18～39 (30.11±4.62)歲,采血孕周30～34(32.34±1.24)周,孕次1～6 (2.07±1.35)次,產(chǎn)次1～3 (1.57±0.73)次。早發(fā)型子癇前期組與正常妊娠組受試者的年齡、孕周、孕次和產(chǎn)次等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究由蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)(倫理編號:2023YJS066)。

1.2 血清MMP-3和Cys C水平測定

早發(fā)型子癇前期組和正常妊娠組孕婦均抽取肘靜脈血 3～5 mL,4 ℃、1 000 ×g離心 20 min后分離上層血清;采用酶聯(lián)免疫吸附法( enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測血清MMP-3和Cys C水平,試劑盒均購自武漢Elabscience 公司,嚴格依據(jù)試劑盒說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 早發(fā)型子癇前期組與正常妊娠組受試者血清MMP-3和Cys C水平比較

早發(fā)型子癇前期組患者血清MMP-3和Cys C水平均高于正常妊娠組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表 1。

表1 早發(fā)型子癇前期組和正常妊娠組受試者血清MMP-3和Cys C水平比較Tab.1 Comparison of serum MMP-3 and Cys C levels of subjects between the early-onset preeclampsia group and normal pregnancy group (

2.2 妊娠結(jié)局良好組與妊娠結(jié)局不良組患者血清MMP-3和Cys C水平比較

結(jié)局不良組患者血清MMP-3和Cys C水平均高于妊娠結(jié)局良好組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表 2。

表2 妊娠結(jié)局良好組和妊娠結(jié)局不良組患者血清MMP-3和Cys C水平比較Tab.2 Comparison of serum MMP-3 and Cys C levels of patients between the good pregnancy outcome group and the poor pregnancy outcome group

2.3 血清MMP-3、Cys C及二者聯(lián)合對早發(fā)型子癇前期不良妊娠結(jié)局患者的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示,血清MMP-3預(yù)測早發(fā)型子癇前期患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的AUC、靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為0.885、83.3%、84.6%、0.679,血清Cys C預(yù)測早發(fā)型子癇前期患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的AUC、靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為0.859、83.3%、76.9%、0.603,二者聯(lián)合檢測預(yù)測早發(fā)型子癇前期患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的AUC、靈敏度、特異度、約登指數(shù)分別為0.923、72.2%、100.0%、0.722。

圖1 血清MMP-3、Cys C水平單獨及二者聯(lián)合預(yù)測早發(fā)型子癇前期患者發(fā)生不良結(jié)局的ROC曲線Fig.1 ROC curves of serum MMP-3,Cys C levels alone and combination index in predicting adverse pregnancy outcome in patients with early-onset preeclampsia

3 討論

以妊娠34周為界,子癇前期可分為早發(fā)型子癇前期(發(fā)病時間<34周)和晚發(fā)型子癇前期(發(fā)病時間≥34周)[9],與晚發(fā)型子癇前期孕婦相比,早發(fā)型子癇前期孕婦在妊娠早中期更易發(fā)生高血壓、蛋白尿,并且隨妊娠進展,血壓大幅增高,胎兒出現(xiàn)生長受限較多且圍生期結(jié)局較差,且再次妊娠時較易復(fù)發(fā)。多年來,國內(nèi)外眾多學(xué)者從不同方面對早發(fā)型子癇前期的發(fā)病機制進行研究和探討,但其確切病因和發(fā)病機制目前尚未完全了解[10-11]。研究表明,子癇前期是一種復(fù)雜的疾病,由多種因素、多種機制以及多個通路相互作用引起,包括:子宮螺旋小動脈重鑄功能缺陷、炎癥免疫性反應(yīng)過分活躍、血管內(nèi)皮細胞損傷、家族遺傳因素、多種營養(yǎng)因素缺乏以及其他尚未被完全闡明的因素[12-14]。子癇前期發(fā)病機制“兩階段”理論[15]則是目前最為廣泛認可的疾病發(fā)生機制。在子癇前期發(fā)病機制的第一階段,由于子宮螺旋小動脈滋養(yǎng)細胞重鑄功能受損[16],胎盤血流呈低灌注,引起胎盤缺血缺氧,使患者血液中釋放出多種胎盤因子;第二階段,即出現(xiàn)臨床癥狀之后,多種胎盤因子入侵患者的血液循環(huán)系統(tǒng),激發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),引起血管內(nèi)皮損傷,進一步引發(fā)子癇前期多種不同的臨床表現(xiàn)[17]。

細胞外基質(zhì)作為細胞間的關(guān)鍵組成部分,組合在一起形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),具有多種功能,能夠有效地抑制細胞的浸潤性增殖,從而保護細胞免受損傷,并且具有重要的生物學(xué)功能,是細胞生長和發(fā)育的關(guān)鍵屏障[18]。研究表明,細胞外基質(zhì)降解在子宮螺旋小動脈重鑄過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,特別是在子宮螺旋小動脈重鑄的后期,細胞外基質(zhì)的降解持續(xù)存在,而MMPs是這一過程的主要驅(qū)動力[19-20]。有研究表明,MMPs與子癇前期的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。MMP-3是MMPs家族中的重要成員,可以降解細胞外基質(zhì)中的多種蛋白成分,并可重塑細胞外基質(zhì),同時可完全激活多種MMPs前體,使MMP-3成為臨床許多疾病病理過程研究的重要環(huán)節(jié)。近年來,有研究將MMP-3用于子癇前期患者的產(chǎn)前診斷中,但結(jié)果仍存在爭議。有研究顯示,MMP-3基因多態(tài)性在子癇前期孕婦和健康孕婦血液中相似[21],但也有研究認為早發(fā)型子癇前期患者血清中MMP-3水平顯著升高[22]。本研究結(jié)果顯示,早發(fā)型子癇前期組孕婦血清MMP-3水平高于正常妊娠組,并且妊娠結(jié)局不良組孕婦血清MMP-3水平明顯高于妊娠結(jié)局良好組;表明,MMP-3可能參與了早發(fā)型子癇前期的發(fā)生發(fā)展,并且對早發(fā)型子癇前期患者不良妊娠結(jié)局可能有一定的預(yù)測價值。

Cys C也稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑,廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中,是一種相對分子質(zhì)量較小的堿性非糖化蛋白質(zhì),可經(jīng)腎臟自由濾過,在近曲小管被重吸收并完全降解,被腎小管排出,且腎臟是清除血清Cys C的唯一器官,一般不受肝功能、腫瘤、炎癥等因素的影響,飲食、情緒、性別、年齡等因素對其的影響也微乎其微,故其在血液中的水平相對穩(wěn)定[23]。因此,近年來臨床將Cys C作為腎功能早期評價指標(biāo)[24],具有較高的特異度和靈敏度。子癇前期的病理生理變化是全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷,內(nèi)皮功能障礙可能影響所有器官系統(tǒng),但更常見的是引起全身性動脈高血壓和腎小球功能障礙[25]。而妊娠期Cys C不能通過胎盤,胎兒體內(nèi)的Cys C水平也不會影響母體外周血Cys C水平[26-27]。國內(nèi)外均有相關(guān)研究報道顯示,子癇前期的發(fā)生發(fā)展與血清Cys C水平升高密切相關(guān)[28-29]。本研究結(jié)果表明,早發(fā)型子癇前期組孕婦血清Cys C水平高于正常妊娠組,并且妊娠結(jié)局不良組患者血清Cys C水平高于妊娠結(jié)局良好組,提示血清Cys C參與早發(fā)型子癇前期的發(fā)生發(fā)展,并且對早發(fā)型子癇前期患者不良妊娠結(jié)局可能有一定的預(yù)測價值。

本研究ROC曲線顯示,血清MMP-3單獨預(yù)測早發(fā)型子癇前期不良妊娠結(jié)局的AUC為0.885、約登指數(shù)為0.679;血清Cys C單獨預(yù)測早發(fā)型子癇前期不良妊娠結(jié)局的AUC為0.859,約登指數(shù)為0.603;二者聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.923,約登指標(biāo)為0.722;這表明血清MMP-3和Cys C水平對早發(fā)型子癇前期不良妊娠結(jié)局均有預(yù)測價值,二者聯(lián)合對早發(fā)型子癇前期患者不良妊娠結(jié)局具有較高的預(yù)測價值。

4 結(jié)論

早發(fā)型子癇前期患者的血清MMP-3、Cys C水平高于正常妊娠孕婦,且血清MMP-3、Cys C水平與早發(fā)型子癇前期患者的妊娠結(jié)局有關(guān),二者聯(lián)合對早發(fā)型子癇前期患者不良妊娠結(jié)局具有較好的預(yù)測價值。