氟唑帕利治療鉑敏感型復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的療效及安全性

王靈芝，范麗麗，吳向輝，薛秀珍

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,河南 洛陽(yáng) 471000)

卵巢癌發(fā)病率僅低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌,居于婦科惡性腫瘤的第3位;但卵巢癌的病死率卻超過(guò)宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌,高居?jì)D科癌癥之首,嚴(yán)重威脅女性健康[1-3]。 卵巢癌90%以上是上皮性卵巢癌,早期癥狀不明顯,70%左右的患者就診時(shí)已是晚期,治療難度大且預(yù)后不佳。雖然,近些年出現(xiàn)了一些新的、療效好、靶向性強(qiáng)的抗腫瘤藥物,但卵巢癌患者5 a生存率依舊僅有40%左右[4-5]。卵巢癌經(jīng)過(guò)初次細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化的化學(xué)治療后仍有超過(guò)2/3復(fù)發(fā),這也是導(dǎo)致卵巢癌患者預(yù)后不佳的主要原因[6]。復(fù)發(fā)性卵巢癌治愈概率很小,治療的主要目的是緩解癥狀,減少并發(fā)癥,延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。近幾年來(lái),隨著多腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadenosine diphosphate ribose polymerase,PARP)抑制劑的問(wèn)世和臨床應(yīng)用,卵巢癌的治療進(jìn)入了一個(gè)全新的模式,從以往“手術(shù)+化學(xué)治療+觀察等待”模式進(jìn)入到了“手術(shù)+化學(xué)治療+維持治療”的全程管理模式,使得卵巢癌邁入了精準(zhǔn)治療時(shí)代[7-9]。本研究旨在探討PARP抑制劑氟唑帕利治療鉑敏感型復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的療效及安全性,以期為臨床鉑敏感型復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的鉑敏感型復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者107例為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],以往接受以鉑類(lèi)為主或紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)的一線化學(xué)治療,且臨床已獲得臨床緩解,患者又出現(xiàn)下列情況中至少一項(xiàng):查體、磁共振成像或CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)包塊;胸腹水;腫瘤標(biāo)志物如CA125水平升高;不明原因的腸梗阻[11]。(2)從最后1次鉑劑量開(kāi)始至進(jìn)展期的時(shí)間間隔至少6個(gè)月。(3)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。(4)簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他惡性腫瘤者;(2)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(3)合并有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者;(4)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;(5)曾有腫瘤相關(guān)出血病史者等。根據(jù)治療方式將患者分為對(duì)照組(n=50)和觀察組(n=57)。對(duì)照組:年齡46～77(62.88±6.49)歲;組織類(lèi)型:漿液性38例,黏液性6例,子宮內(nèi)膜樣3例,透明細(xì)胞癌3例;國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期:Ⅰ期10例,Ⅱ期9例,Ⅲ期31例。觀察組:年齡45～78(63.55±6.76)歲;組織類(lèi)型:漿液性45例,黏液性4例,子宮內(nèi)膜樣6例,透明細(xì)胞癌2例;FIGO分期:Ⅰ期8例,Ⅱ期11例,Ⅲ期38例。2組患者的年齡、組織類(lèi)型及FIGO分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》,且已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)一線化學(xué)治療方案,第1 天,靜脈滴注紫杉醇注射液(北京協(xié)和藥廠,國(guó)藥準(zhǔn)字H20083786,規(guī)格:10 mL60 mg)135 mg·m-2;第1～3 天,靜脈滴注順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813,規(guī)格:6 mL30 mg)50～60 mg·m-2,順鉑在化學(xué)治療前后均予以水化; 21 d為1個(gè)化學(xué)治療周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氟唑帕利膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20200014,規(guī)格:50 mg)口服,每次150 mg,每日2次,連續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。2組患者均連續(xù)接受3個(gè)化學(xué)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效:依據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solidtumors,RECIST 1.1)[12]評(píng)估2組患者化學(xué)治療3個(gè)周期后的臨床療效,分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stability disease,SD)和疾病進(jìn)展(progression disease,PD),計(jì)算疾病控制率(disease control rate,DCR)和客觀緩解率(objective remission rate,ORR), DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%,ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)生存情況:每月進(jìn)行1次電話或微信隨訪了解患者生存情況,2組患者均隨訪至首次化學(xué)治療后2 a,統(tǒng)計(jì)2組患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期(從化學(xué)治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間)及1、2 a生存率。(3)健康狀況:采用卡氏(Karnofsky performance status,KPS)評(píng)分[13]評(píng)估化學(xué)治療前及化學(xué)治療3個(gè)周期后2組患者的健康狀況,KPS評(píng)分0～100分,分值越高代表患者健康狀況越好。(4)不良反應(yīng):按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)版本[14]評(píng)估2組患者化學(xué)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度,包括血液系統(tǒng)毒性(如貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥)和非血液系統(tǒng)毒性[如惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、血肌酐升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyruvic transaminase,ALT)升高]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床療效比較

化學(xué)治療3個(gè)周期后,觀察組患者的DCR和ORR顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.420、4.220,P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 2組患者的臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy of patients between the two groups 例(%)

2.2 2組患者2 a內(nèi)生存情況比較

隨訪至24個(gè)月,觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.702,P<0.05); 2組患者的1 a生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.415,P>0.05);觀察組患者的2 a生存率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.420,P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 2組患者生存情況比較Tab.2 Comparison of survival of patients between the two groups

2.3 2組患者化學(xué)治療前及化學(xué)治療3個(gè)周期后的KPS評(píng)分比較

化學(xué)治療前,2組患者化學(xué)治療前的KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.537,P>0.05);2組患者化學(xué)治療3個(gè)周期后的KPS評(píng)分顯著高于化學(xué)治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.604、9.378,P<0.05);化學(xué)治療3個(gè)周期后,觀察組患者的KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.608,P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 2組患者化學(xué)治療前及化學(xué)治療3個(gè)周期后KPS評(píng)分比較Tab.3 Comparison of KPS scores of patients before and after 3 cycles of chemotherapy between the two groups

2.4 2組患者化學(xué)治療期間不良反應(yīng)比較

2組患者在化學(xué)治療期間均出現(xiàn)血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)不良反應(yīng),其中血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,且多為Ⅲ°及Ⅳ°不良反應(yīng);非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能異常等,且多為Ⅰ°和Ⅱ°不良反應(yīng);2組患者均未出現(xiàn)化學(xué)治療相關(guān)性死亡病例。對(duì)照組患者化學(xué)治療期間貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、脫發(fā)、血肌酐升高、ALT升高發(fā)生率分別為68.00%(34/50)、72.00%(36/50)、58.00%(29/50)、68.00%(34/50)、22.00%(11/50)、26.00%(13/50)、24.00%(12/50)、46.00%(23/50)、30.00%(15/50)、50.00%(25/50)、20.00%(10/50)、10.00%(5/50),觀察組患者貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、脫發(fā)、血肌酐升高、ALT升高發(fā)生率分別為61.40%(35/57)、63.16%(36/57)、49.12%(28/57)、52.63%(30/57)、21.05%(12/57)、22.81%(13/57)、24.56%(14/57)、42.11%(24/57)、29.82%(17/57)、47.37%(27/57)、21.05%(12/57)、10.53%(6/57);對(duì)照組與觀察組患者化學(xué)治療期間貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、脫發(fā)、血肌酐升高、ALT升高發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.047、0.000、0.041、0.694、0.056、0.000、0.208、0.041、0.184、0.160、0.233、0.102,P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 2組患者化學(xué)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of occurrence of adverse reactions during chemotherapy of patients between the two groups 例

3 討論

近些年,以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化學(xué)治療在卵巢癌患者治療中始終占據(jù)著舉足輕重的地位,但對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)的卵巢癌患者來(lái)說(shuō),不僅可選的化學(xué)治療藥物變少,化學(xué)治療效果不佳,而且還會(huì)產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象,給患者的生命帶來(lái)極大威脅[15]。2010年婦科癌癥國(guó)際小組在溫哥華舉行了第4次國(guó)際卵巢癌共識(shí)會(huì)議中明確指出從最后一次鉑劑量開(kāi)始到疾病進(jìn)展期的時(shí)間間隔稱(chēng)為鉑類(lèi)再治的間隔,并據(jù)此,將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為鉑難治性、耐藥性、部分敏感性和完全敏感性。目前,對(duì)于鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,降低并發(fā)癥為主。目前,外科手術(shù)切除[16]及多種單抗制劑如貝伐珠單抗[17]已廣泛應(yīng)用于鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療,但患者的長(zhǎng)期生存率仍不理想。

PARP抑制劑是通過(guò)“合成致死”效應(yīng)使乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes,BRCA)突變的腫瘤細(xì)胞無(wú)法修復(fù)已損傷的DNA而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的新型抗腫瘤藥[18]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2014年批準(zhǔn)了第一個(gè)PARP抑制劑奧拉帕尼用于對(duì)鉑敏感型復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌的治療,隨后我國(guó)也上市了多個(gè)PARP抑制劑。BRCA1/2突變將導(dǎo)致DNA的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性受到影響,使細(xì)胞發(fā)生癌變的概率顯著增加[19]。氟唑帕利為小分子PARP抑制劑,其可抑制BRCA1/2功能異常細(xì)胞中的DNA修復(fù)過(guò)程,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖而產(chǎn)生抗腫瘤效果,或者說(shuō)其主要是通過(guò)參與腫瘤DNA缺陷修復(fù)途徑來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞,該藥物主要適用于鉑敏感型復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的患者[20-21]。本研究結(jié)果顯示,化學(xué)治療3個(gè)周期后,觀察組患者的DCR和ORR顯著高于對(duì)照組,KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組;隨訪至24個(gè)月,觀察組患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組,2 a生存率顯著高于對(duì)照組;提示,對(duì)于從最后1次鉑劑量開(kāi)始至疾病進(jìn)展期的時(shí)間間隔至少6個(gè)月的鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,在紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)化學(xué)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟唑帕利,可更有效地提高抗腫瘤效果,延長(zhǎng)患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期,提高患者生存率,改善其生存質(zhì)量。但本研究結(jié)果顯示,2組患者的1 a生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與本研究樣本量較小的緣故有關(guān)。FOO等[22]研究也發(fā)現(xiàn),在常規(guī)化學(xué)治療基礎(chǔ)上增加PARP抑制劑,可提高其疾病控制率,改善患者生存質(zhì)量。

化學(xué)治療藥物的安全性一直以來(lái)是腫瘤科醫(yī)師研究的焦點(diǎn)問(wèn)題,也是患者最為關(guān)注的問(wèn)題之一。本研究結(jié)果顯示,2組患者在化學(xué)治療期間均出現(xiàn)有血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)不良反應(yīng),其中血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,且多為Ⅲ°及Ⅳ°不良反應(yīng);非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能異常等,且多為Ⅰ°和Ⅱ°不良反應(yīng);2組患者均未出現(xiàn)化學(xué)治療相關(guān)性死亡病例;且2組患者化學(xué)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;提示,在紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)化學(xué)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟唑帕利治療鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,并未增加其不良反應(yīng)發(fā)生率。但是,本研究中2組患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)均有明顯的骨髓抑制,且多為 Ⅲ°及 Ⅳ°不良反應(yīng);因此,在臨床使用過(guò)程中,需要嚴(yán)密檢測(cè)患者血象,發(fā)現(xiàn)骨髓抑制后及時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子或作為預(yù)防用藥,以減輕骨髓抑制程度。

4 結(jié)論

在紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)化學(xué)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟唑帕利可以更有效地提高對(duì)鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的抗腫瘤效果,延長(zhǎng)患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期,提高生存率,改善生存質(zhì)量,且不良反應(yīng)可控,推薦臨床使用。