網(wǎng)狀黃斑病變患者視功能的改變

刁禹堯,程浩,葉素娜

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，廣東 廣州 510000)

網(wǎng)狀黃斑病變(Reticular Macular Disease,RMD)是一種以網(wǎng)狀假性玻璃膜疣(Reticular Pseudodrusen,RPD)也稱為視網(wǎng)膜下玻璃膜疣沉積物(Subretinal Drusenoid Deposit,SDD)為主要特征的新型黃斑部疾病[1]。最早在1990年Mimoun等[2]通過藍(lán)光發(fā)現(xiàn)了RPD的存在，其在黃斑區(qū)呈黃色網(wǎng)狀的改變。在頻域光學(xué)相干層析成像(Spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)上表現(xiàn)為起始于視網(wǎng)膜色素上皮層(Retinal Pigment Epithelium,RPE)上方的高反射沉積物[3]。RPD在SD-OCT、紅外成像(Infrared photographs，IR)和炫彩成像(Multi-Color Image，MC)上均有很高的靈敏性和特異性[4]。RPD與目前所熟知玻璃膜疣(Drusen)均被認(rèn)為與RPE的大量損失和光感受器的受損有著密切的關(guān)系，但兩者在發(fā)生的部位有明顯的差別，玻璃膜疣發(fā)生部位在Bruch膜脈絡(luò)膜之間，而RPD起始于RPE的上方[5]。

RMD被證實(shí)與多種眼底疾病的發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)，尤其與老年人的主要致盲疾病年齡相關(guān)性黃斑病變(Age-related Macular Disease,AMD)相關(guān)，并被認(rèn)為是促進(jìn)AMD進(jìn)入晚期的重要因素[6]，近年來因此而逐漸受到關(guān)注。但目前對RMD發(fā)病機(jī)制仍處于探索階段。RMD被認(rèn)為是一種復(fù)雜的、多因素導(dǎo)致的疾病，遺傳、環(huán)境和全身性疾病(如全身性炎癥反應(yīng)或心血管系統(tǒng)疾病)在其發(fā)生發(fā)展的過程中起著重要作用[7]。

視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram，ERG)能較為客觀地反映視網(wǎng)膜視功能，多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram，mf-ERG)可將黃斑區(qū)分為多個(gè)小的區(qū)域，對不同區(qū)域的視功能進(jìn)行檢測[8]。目前國內(nèi)尚未對RMD進(jìn)行視功能改變的研究，通過mf-ERG對視功能進(jìn)行檢測，可以了解我國RMD患者視功能的變化，以期對RMD的發(fā)病機(jī)制做進(jìn)一步的探索，對RMD的臨床表現(xiàn)進(jìn)行更客觀的描述。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性病例對照研究，選取2018年10月到2019年2月在我院就診經(jīng)檢查患有RMD的患者11例(22只眼)，年齡64(48,72)歲(21～86歲)，男12例，女10例。同期納入健康體檢者10例(20只眼)為正常對照組，年齡61(51,69)歲(25～77歲)，男14例，女6例。兩組間的年齡(P>0.05)和性別(P>0.05)無差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，屈光度在+6.0D～-6.0D之間。

對所有的納入研究對象行視力、眼壓測量、屈光檢查、裂隙燈眼前節(jié)檢查、散大瞳孔后SD-OCT、IR及炫彩成像檢查、彩色眼底照相等詳細(xì)的眼科檢查。

RMD診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)在SD-OCT上發(fā)現(xiàn)發(fā)生在RPE與嵌合體帶之間出現(xiàn)高反射沉積物，即RPD。(2)且在IR中該病灶表現(xiàn)為周圍輕度高反射背景上的低反射性病變或高反射病變，病變可連成網(wǎng)狀[9]。(3)在MC中RPD表現(xiàn)為黃綠色病變[1]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除經(jīng)結(jié)合眼底彩照、SD-OCT、IR及MC檢查后發(fā)現(xiàn)患有老年性黃斑病變、視網(wǎng)膜脫離、糖尿病視網(wǎng)膜病變、玻璃體腔出血、高度近視及病理性近視視網(wǎng)膜改變、嚴(yán)重的白內(nèi)障無法窺清眼底、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞、黃斑水腫、眼內(nèi)炎、眼外傷史、青光眼患者及眼底手術(shù)史患者。

1.2 方法

采用羅蘭電生理儀對研究對象進(jìn)行mf-ERG檢測。對后極部視角范圍為27°刺激視野，采用紅色十字交叉型固視，刺激圖形為根據(jù)視錐視桿細(xì)胞密度而確定大小分布的61個(gè)黑白交替的六邊形刺激單元，排列成一個(gè)大六邊形刺激視野，每個(gè)六邊形對應(yīng)于視網(wǎng)膜視覺刺激的各區(qū)域，且每個(gè)六邊形的刺激過程都按照相同規(guī)律做光刺激和無光刺激，應(yīng)用偽隨機(jī)二元m-序列環(huán)(m-sequnce cycle)對刺激規(guī)律做控制。大六邊形刺激視野可根據(jù)其刺激圖形采用四分法將刺激視野分為鼻上方、鼻下方、顳上方、顳下方及黃斑中心凹。愛爾凱因滴眼兩次對被測眼進(jìn)行表面麻醉后連接電極。測量每只眼每個(gè)循環(huán)的刺激時(shí)間是47 s，共4個(gè)循環(huán)。檢測時(shí)打開房間燈，光線不宜過暗，使被測眼達(dá)到明適應(yīng)狀態(tài)。測試完畢后依次取下角膜電極、皮膚電極，并為受檢者滴氧氟沙星滴眼液抗炎，擦干凈皮膚。矚患者24小時(shí)內(nèi)勿揉被測眼。

1.3 觀察指標(biāo)

采用四分法對比RMD組與對照組之間黃斑中心凹及視網(wǎng)膜的鼻上方、鼻下方、顳上方、顳下方四個(gè)象限的P1波的振幅密度及潛伏期差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 RMD組與對照組黃斑中心凹P1波的振幅密度及潛伏期對比

RMD組P1波的振幅密度為(99.00±35.43) nv/deg2，對照組黃斑中心凹的P1波的振幅密度為121.42±14.99 nv/deg2， RMD組的黃斑中心凹的P1波的振幅密度低于對照組，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P<0.05)；RMD組與正常組黃斑中心凹的P1波的潛伏期分別為(45.73±3.36) ms、(47.10±1.91) ms，兩組間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P>0.05)，見表1、圖1。

表1 RMD組與對照組組間基本情況比較

注：年齡比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，性別比較采用卡方檢驗(yàn)。

2.2 RMD組與正常組的顳下、顳上、鼻下、鼻上四個(gè)象限P1波的振幅密度及潛伏期對比

RMD組四個(gè)象限的P1波振幅密度依次為顳下(26.27±5.53) nv/deg2、顳上(27.38±4.80) nv/deg2、鼻下(25.84±8.66) nv/deg2、鼻上(25.86±5.08) nv/deg2，對照組四個(gè)象限的P1波振幅密度依次為顳下(30.49±7.47) nv/deg2、顳上(30.54±5.58) nv/deg2、鼻下(29.25±6.42) nv/deg2、鼻上(29.92±4.97)nv/deg2，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)對比分析，RMD組的顳下、顳上、鼻下、鼻上四個(gè)象限的P1波的振幅密度均低于對照組，但僅顳下與鼻上在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，其余象限在兩組間的差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，(P>0.05)，見表2。

顳上顳下鼻下鼻上中心凹實(shí)驗(yàn)組對照組150100500P1波振幅密度比較(nv/deg2)

圖1 不同部位RMD組與對照組間mf-ERG P1波振幅密度比較(nv/deg2)

2.3 不同部位RMD組與對照組間在mf-ERG P1潛伏期比較

RMD組顳下、顳上、鼻下、鼻上的P1波的潛伏期分別為 (44.79±1.86) ms、(44.50±1.89) ms、44.6(42.7,46.4) ms、44.6(43.7,45.5) ms，對照組顳下、顳上、鼻下、鼻上的P1波的潛伏期分別為(44.26±1.45) ms、(44.18±1.18) ms、43.7(42.7,45.05) ms、44.6(43.7,44.6) ms，對兩組的四個(gè)象限分別進(jìn)行差異性對比P值均大于0.05，故差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表2 不同部位RMD組與對照組間mf-ERG P1波振幅密度比較(nv/deg2)

注：兩組間比較采用t檢驗(yàn)。由上表可知，不同部位兩組間P1波振幅密度比較，結(jié)果顯示，顳下、鼻上、中心凹組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均為RMD組低于對照組，顳上、鼻下組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 不同部位RMD組與對照組間在mf-ERG P1潛伏期比較(ms)

注：*表示組間比較采用t檢驗(yàn)，#表示組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。由上表可知，不同部位兩組間P1潛伏期比較，結(jié)果顯示，不同部位組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明不同部位兩組間P1潛伏期無明顯差異。

3 討論

RMD是以RPD為主要病變特征的黃斑部疾病[1]， Curcio CA[5]指出，RPD的發(fā)生與視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞、RPE層、Müller細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮之間的物質(zhì)交換途徑密切相關(guān)，RPD的發(fā)生可能表示著視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞、RPE層、Müller細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮在代謝功能上發(fā)生了病變。為了近一步驗(yàn)證RMD患者的視功能是否發(fā)生變化，采用mf-ERG對視功能進(jìn)行研究。

國外已有學(xué)者采用f-ERG進(jìn)行了RPD對視功能的影響研究。Kong M等[10]將其所收集的RMD患者根據(jù)RPD在眼底的分布分組為局限型、中間型、彌散型三組，分別對三種不同類型的RMD眼與正常組進(jìn)行視桿細(xì)胞反應(yīng)、視錐視桿細(xì)胞最大混合反應(yīng)、震蕩電位(OP)、明視視錐細(xì)胞反應(yīng)及30Hz視錐細(xì)胞閃爍光反應(yīng)進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)三種類型的RMD眼的暗視視桿細(xì)胞反應(yīng)，視錐視桿細(xì)胞最大混合反應(yīng)，OP，明適應(yīng)視錐細(xì)胞反應(yīng)和30Hz錐閃爍光反應(yīng)的平均振幅較正常組降低。除了明適應(yīng)a波，彌散型在ERG其余檢查的視錐細(xì)胞a波波幅均低于正常對照組，擴(kuò)散型的明適應(yīng)b波平均隱含時(shí)間顯著延遲。他們因此認(rèn)為視網(wǎng)膜受RPD累及的廣泛程度越大與電生理視網(wǎng)膜功能的下降程度成正相關(guān)。Alten F等[11]對12名患有后極部RPD的患者的13只眼采用SD-OCT和cSLO和mf-ERG進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪，以期研究RPD患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與功能的相關(guān)性。通過對基線和隨訪時(shí)量化的受RPD影響的視網(wǎng)膜區(qū)域大小、RPD病變的數(shù)量和階段以及脈絡(luò)膜厚度與mf-ERG所獲得的振幅大小進(jìn)行相關(guān)聯(lián)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期RPD的眼睛功能隨時(shí)間的下降。但功能衰退不能與RPD個(gè)體形態(tài)參數(shù)的變化相關(guān)聯(lián)。

結(jié)合國外的相關(guān)研究，本課題對患有RMD的中國患者進(jìn)行相關(guān)的研究，以期探索中國RMD患者與國外RMD患者的共性和特征性表現(xiàn)。由于RMD被認(rèn)為是促進(jìn)與老年人的主要致盲疾病年齡相關(guān)性黃斑病變(AMD)進(jìn)入晚期的重要因素[6]，RMD的發(fā)生可被看作是AMD發(fā)生的前期，但AMD目前除了在影像學(xué)上有RPD的改變以外，患者無其他明顯的自覺癥狀。RPD常在AMD進(jìn)入后期，嚴(yán)重影響視力和生活質(zhì)量時(shí)前往醫(yī)院就診被發(fā)現(xiàn)。若能了解RMD早期的臨床表現(xiàn)或功能性的改變，探明其發(fā)生機(jī)制，同時(shí)結(jié)合常規(guī)體檢及早發(fā)現(xiàn)RMD的存在，可避免患者視力發(fā)生不可逆的損傷。對RMD患者的視功能研究有利于對發(fā)病機(jī)制做近一步的了解，對RMD的臨床的表現(xiàn)、臨床診治可提供一定的參考依據(jù)。

在本研究中，采用mf-ERG對黃斑中心凹的功能及根據(jù)四分法對鼻上、鼻下、顳上、顳下四個(gè)象限的視功能進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RMD組的黃斑中心凹、顳下、鼻上方的P1波振幅密度較正常對照組明顯降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。四個(gè)象限和黃斑中心凹的P1波的潛伏期與正常對照組相比無明顯差異，P>0.05。由于黃斑中心凹部因具有中央錐細(xì)胞束，是黃斑視力最為精確敏感的部位[12]。P1波的振幅密度表示降低反映了黃斑中心凹視錐細(xì)胞的密度及功能的降低。故RMD可以導(dǎo)致視錐細(xì)胞在功能上的受損。因RPD的發(fā)生與視錐細(xì)胞的代謝相關(guān)，可以推測，由于視錐細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮之間的物質(zhì)交換途徑發(fā)生了改變[5]，導(dǎo)致RPD的沉積，因代謝受損進(jìn)一步影響視錐細(xì)胞的功能。顳下方與鼻上方的P1波振幅密度也較正常組有一定程度的降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。鼻下及顳上方的P1波振幅密度雖較正常對照組低，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。RMD與后極部血流的減少和脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)的改變密切相關(guān)[13]，因此我們推測可因不同象限的脈絡(luò)膜血管的血流分布情況和受損情況，導(dǎo)致RMD患者不同象限的視錐細(xì)胞的功能改變不同。四個(gè)象限及黃斑中心凹的P1波潛伏期較對照組均延長，但無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05?？赡芘cP1波潛伏期延長比振幅密度下降的敏感度低有關(guān)[9]。由此推斷RMD可能可以一定程度上也使視錐細(xì)胞的反應(yīng)靈敏性降低降低，但可能由于本研究所采用的樣本量較少，導(dǎo)致兩組間的差異不明顯，可后續(xù)做進(jìn)一步的樣本搜集以完善實(shí)驗(yàn)。

綜上所述，通過mf-ERG對RMD患者的視功能進(jìn)行檢測，與正常組對比發(fā)現(xiàn)RMD患者的黃斑中心凹、顳下、鼻上方的視功能降低。該發(fā)現(xiàn)有利于為RMD的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)的研究做進(jìn)一步的鋪墊。