類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎頸椎黃韌帶鈣化：1例報(bào)告及綜述△

曲新田，李念虎，管華鵬，魏傳付

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南 250014）

頸椎黃韌帶鈣化屬于二羥焦磷酸鈣晶體沉積癥（calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease,CPPD-CDD），CPPD-CDD 是易發(fā)生在四肢關(guān)節(jié)、韌帶等部位的炎性關(guān)節(jié)病［1］，最早由McCarty等［2］在1962年提出，后于1977年進(jìn)一步闡述，其很少發(fā)生在脊柱，以前曾報(bào)道過(guò)腰椎黃韌帶鈣化的病例［3，4］，但近來(lái)發(fā)現(xiàn)脊柱受累多在頸椎的C4/5、C5/6水平，其次是C6/7水平，且常累及多個(gè)節(jié)段［5］。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是另一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，它以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征、滑膜炎為病理基礎(chǔ)，頸椎是第二大受累的部位［6］。但二者同時(shí)發(fā)病可能會(huì)加速頸椎管狹窄，從而出現(xiàn)四肢及軀干的感覺或運(yùn)動(dòng)障礙，甚至癱瘓的嚴(yán)重后果，所以進(jìn)一步探討二者的關(guān)系是非常必要的。

1 病例報(bào)告

患者，男，62 歲。頸部酸脹伴雙上肢麻木8 個(gè)月，加重2 個(gè)月。入院見：頸部酸脹不適，以下頸椎、雙肩部明顯，雙上臂遠(yuǎn)端、前臂輕度麻木感，雙手麻木感較重，雙手不靈活，無(wú)胸腹部束帶感及行走踩棉感。既往類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史42年，口服來(lái)氟米特治療。查體：雙前臂皮膚干燥，雙手掌指關(guān)節(jié)見梭形改變。專科檢查：頸椎生理曲度欠佳，C5及以下水平關(guān)鍵肌肌力略減弱，雙側(cè)Hoffmann 征（+），其他檢查無(wú)異常。輔助檢查：頸椎CT 見頸椎退行性變，C4/5椎間盤突出并椎管狹窄，C4/5水平黃韌帶鈣化可能（圖1a,1b）；頸椎MRI 見C4/5水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)，考慮變性，C6椎體內(nèi)異常信號(hào)，考慮血管瘤或脂肪堆積（圖1c,1d）。實(shí)驗(yàn)室檢查，類風(fēng)濕因子：60.3 IU/ml；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體：436.2 RU/ml。入院診斷：（1）神經(jīng)根型頸椎?。–4/5）；（2）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。手術(shù)治療：行頸前路C4/5ACDF+頸后路C4/5全椎板切除椎管減壓、C3～6后外側(cè)植骨融合側(cè)塊螺釘內(nèi)固定術(shù)?；颊呗樽沓晒?，先行頸后路手術(shù)，逐層暴露并充分止血，清楚顯露C3～C6側(cè)塊并定位釘?shù)溃С鼵4椎板，見C4/5椎板間-黃韌帶處病灶呈顆粒狀分布、色黃白、觸之細(xì)膩、如細(xì)沙（圖1e），立即送病理檢查，繼續(xù)充分減壓，絲攻、置釘，連接預(yù)彎鈦棒，逐層縫合切口；改變患者體位為仰臥位，C 形臂X 線機(jī)定位C4/5間隙，進(jìn)行髓核徹底清除，并行椎間植骨融合，選擇合適長(zhǎng)度鈦板固定，逐層縫合切口；術(shù)后患者四肢感覺、活動(dòng)可，安返病房。

病理結(jié)果：纖維組織增生、膠原化，伴廣泛泥沙樣鈣化及粘液變性，少量軟骨細(xì)胞（圖1f）。

術(shù)后隨訪：術(shù)后第2 d 復(fù)查頸椎X 線（圖1g）示內(nèi)固定位置良好；拔出前后引流管，患者覺頸后切口疼痛較重，對(duì)癥治療后緩解。術(shù)后第5 d 患者覺雙手麻木明顯緩解，雙手靈活度改善，頸部切口疼痛減輕。術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查頸椎X 線（圖1h），見內(nèi)固定物位置良好，較前復(fù)查未見明顯變化；患者神清語(yǔ)利，雙上肢麻木感明顯減輕，頸部無(wú)酸脹感，查體見肌力較術(shù)前增強(qiáng)，雙手精細(xì)度提高，雙側(cè)Hoffmann 征弱陽(yáng)性，患者自述雙前臂皮膚干燥也得到明顯改善。術(shù)后3 個(gè)月電話隨訪：患者雙上肢麻木感較1 個(gè)月時(shí)進(jìn)一步減輕，頸部無(wú)酸脹感，雙手靈活、有力，對(duì)治療滿意。

2 討論與綜述

2.1 頸椎黃韌帶鈣化與CPPD 的關(guān)系以及CPPD 的形成機(jī)制

頸椎黃韌帶鈣化和黃韌帶骨化也是不同的［7］，鈣化沒有成熟的骨形成，鈣化組織多由CPPD 和碳羥磷灰石構(gòu)成，前者能向后者轉(zhuǎn)變，并逐漸形成較大的球狀鈣化顆粒［1］，正如本例患者術(shù)中所見（圖1e），鈣化灶呈現(xiàn)細(xì)膩、如細(xì)沙般的顆粒形態(tài)，證明該鈣化過(guò)程已進(jìn)展到后期。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)報(bào)道過(guò)不少由CPPD 沉積引起的頸椎病的案例［8～10］，但目前，CPPD 沉積形成的機(jī)制始終沒有成系統(tǒng)，筆者經(jīng)查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞可能在CPPD 沉積中扮演重要角色，本例病理結(jié)果證實(shí)了軟骨細(xì)胞的存在（圖1f）；Yamakawa等［11］的研究說(shuō)明軟骨細(xì)胞可能直接參與CPPD 晶體的形成，軟骨中間層蛋白與CPPD-CDD 相關(guān)，其表達(dá)會(huì)促進(jìn)CPPD 晶體形成；Mwaka 等［12］的研究發(fā)現(xiàn)CPPD 沉積的周圍存在豐富的TUNEL 陽(yáng)性肥大性軟骨細(xì)胞，說(shuō)明凋亡的細(xì)胞成分在CPPD 晶體形成中起到一定作用；Uzuki 等［13］發(fā)現(xiàn)與軟骨細(xì)胞肥大標(biāo)志物相關(guān)聯(lián)的ANK 蛋白主要分布在晶體沉積的周圍，并且CPPD 沉積患者的ANK 水平較高，說(shuō)明軟骨細(xì)胞可通過(guò)ANK 蛋白在CPPD 晶體形成中發(fā)揮作用；也有論述認(rèn)為CPPD 晶體的產(chǎn)生受到軟骨細(xì)胞功能的影響，如軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的囊泡、軟骨細(xì)胞外無(wú)機(jī)磷酸鹽的水平等［14］，但其他研究發(fā)現(xiàn)囊泡分泌的晶體所導(dǎo)致的不平衡硬度也會(huì)反過(guò)來(lái)改變軟骨細(xì)胞的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)以及關(guān)節(jié)軟骨的宏觀生物力學(xué)［15］。在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，CPPD 的沉積與軟骨細(xì)胞衰老也存在一定關(guān)系［16］；在關(guān)于黃韌帶鈣晶體和腰椎管狹窄的相關(guān)研究中，證實(shí)了肥大的軟骨細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)晶體形成和組織重建［17］。另外，Chang 等［18］的研究闡釋了組蛋白乙?；种苿┩ㄟ^(guò)下調(diào)ANKH 和ENPP1 并上調(diào)TNAP 來(lái)阻止軟骨細(xì)胞的CPPD 晶體形成；Zhang 等［19］的研究發(fā)現(xiàn)在黃韌帶衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞中，下調(diào)抗分化非編碼RNA（ANCR）可促進(jìn)軟骨細(xì)胞樣細(xì)胞增加和鈣沉積，提示ANCR 可以作為治療靶點(diǎn)之一。

2.2 CPPD 沉積引起的頸椎黃韌帶鈣化的疾病鑒別

由CPPD 沉積導(dǎo)致的頸椎黃韌帶鈣化的癥狀及組織表現(xiàn)多變，易與許多疾病混淆，所以鑒別診斷尤其重要，總結(jié)如下：（1）黃韌帶的假性囊性退行性改變表現(xiàn)出的典型的顆粒狀鈣化應(yīng)是特殊一類，易誤認(rèn)為CPPD 沉積形成的鈣化，但二者有著明顯的區(qū)別，這種鈣化通常伴有異物巨細(xì)胞反應(yīng)，更類似于腫瘤鈣化樣病變［20］；（2）與痛風(fēng)鑒別，該病的病理組織常類似痛風(fēng)晶體，尤其是急性發(fā)作時(shí)，在癥狀上更易引起誤判［21，22］，故也常稱為假性痛風(fēng)，但痛風(fēng)患者血尿酸水平是異常的，常發(fā)生部位是第一跖骨處；（3）與RA 鑒別，因慢性發(fā)作的CPPD-CDD 患者常表現(xiàn)出近似類風(fēng)濕的四肢關(guān)節(jié)表現(xiàn)［23］，所以慢性CPPD-CDD也常被稱為假類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，RA 伴有CPPD-CDD則更難鑒別［24］；（4）與類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的鑒別，戰(zhàn)其民［25］報(bào)道過(guò)1 例由類風(fēng)濕結(jié)節(jié)引起的脊髓壓迫，國(guó)外也報(bào)道過(guò)骶骨類風(fēng)濕結(jié)節(jié)［26］，但很少有報(bào)道關(guān)于脊柱的類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，所以這也提醒了臨床工作者脊柱確實(shí)存在發(fā)生類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的可能；此外，頸椎的滑膜囊腫、風(fēng)濕性多肌痛、黃韌帶血腫等疾病也需要仔細(xì)鑒別［27～29］。

2.3 CPPD 沉積與RA 的關(guān)系

除了年齡和性別外，內(nèi)分泌和代謝性疾病如高血壓、糖尿病、甲亢、甲減、痛風(fēng)、肥胖以及遺傳因素都與CPPD-CDD 有著不可忽視關(guān)系［5，30，31］，其中有論述提到了RA 與CPPD 沉積［32，33］，Gerster 等［34］的研究發(fā)現(xiàn)，25.8%的RA 患者滑液中存在CPPD 晶體；也有研究顯示，RA 患者的滑液中CPPD 晶體的檢出率約19.4%［35］，這些數(shù)據(jù)明顯高于非RA 患者。結(jié)合到本病例，該患者老齡且有42年的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史，長(zhǎng)期服用來(lái)氟米特治療，頸椎黃韌帶CPPD 沉積也與RA 高度相關(guān)。

2.4 頸椎黃韌帶鈣化與RA 的間接關(guān)系

頸椎是RA 的第二大受累部位，多累及上頸椎（C1/2水平，寰枕關(guān)節(jié)或寰樞關(guān)節(jié)），但作者發(fā)現(xiàn)，頸椎黃韌帶鈣化伴有RA 的患者并不少見，這類患者在影像學(xué)上大都有頸椎黃韌帶鈣化壓迫頸髓的共同特點(diǎn)，表現(xiàn)為疼痛、麻木、無(wú)力、行走不穩(wěn)等感覺及運(yùn)動(dòng)障礙，推測(cè)RA 與頸椎黃韌帶鈣化之間存在一種以CPPD 沉積為中介的聯(lián)系，但因?yàn)镽A 與頸椎黃韌帶鈣化同患的病例積累很少，所以目前尚無(wú)系統(tǒng)的調(diào)查研究來(lái)定性本事件，仍需大量臨床病例觀察和實(shí)驗(yàn)證明。RA 與上頸椎的研究已頗多，筆者希望此文章能為更多的臨床及科研工作者提供新的探索方向，即RA 與頸椎黃韌帶鈣化的相關(guān)性研究。

2.5 病例分析

本例患者的病灶是一種典型的泥沙樣鈣化，關(guān)于鈣化的形成，筆者總結(jié)以下幾點(diǎn)：（1）頸椎黃韌帶退變等因素引起彈性纖維減少、膠原纖維增多，成纖維細(xì)胞向軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化或軟骨細(xì)胞肥大、衰老，促進(jìn)CPPD 晶體形成，晶體在椎板-黃韌帶處不斷沉積，CPPD 不斷向碳羥磷灰石轉(zhuǎn)變，形成較大的球狀形態(tài)；（2）從圖1a 可以看出鈣化灶與關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)相延續(xù)，這可能與滑膜鈣化引起的線性鈣化相似［36］，同時(shí)因RA 易侵害頸椎的滑膜關(guān)節(jié)，加上RA 患者關(guān)節(jié)滑液中存在CPPD 晶體的概率較大［34，35］，所以黃韌帶可能先增生肥厚，后侵犯帶有CPPD 晶體的關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)滑膜囊，引起CPPD 晶體的釋放，在肥厚的黃韌帶處逐漸形成鈣化沉積；（3）RA 患者關(guān)節(jié)軟骨或滑膜的CPPD 晶體生成增加，自發(fā)破壞關(guān)節(jié)滑膜，引起CPPD 晶體溢出；（4）頸部受到一定外力作用，應(yīng)力在C5及其周圍集中，引起C4/5關(guān)節(jié)滑囊腹側(cè)破壞釋放CPPD 晶體，CPPD 晶體直接在黃韌帶沉積?；颊叩腃4/5水平脊髓信號(hào)改變?nèi)绾萎a(chǎn)生？經(jīng)團(tuán)隊(duì)的多次討論，認(rèn)為有以下幾種可能：（1）在上述鈣化形成的基礎(chǔ)上，頸椎間盤突出加快，壓迫脊髓變性，這種情況與Ugarriza 等［37］在2001年發(fā)表的病例報(bào)道類似，但此類往往進(jìn)展較快；（2）頸椎間盤突出和頸椎黃韌帶鈣化同時(shí)存在，不恰當(dāng)?shù)膭?dòng)作、體位鉗夾脊髓導(dǎo)致脊髓變性；（3）頸椎間盤突出較穩(wěn)定，黃韌帶持久性鈣化沉積引起脊髓變性，RA 極有可能會(huì)加速此過(guò)程；整體分析病史，筆者認(rèn)為符合第3 種可能。

3 小結(jié)

綜上所述，本文章以此病例為啟發(fā)，分別論述了CPPD 沉積和頸椎黃韌帶鈣化、RA 二者之間的關(guān)系，總結(jié)了CPPD 沉積的形成機(jī)制并提出了頸椎黃韌帶鈣化的鑒別診斷，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)RA 與頸椎黃韌帶鈣化的相關(guān)性這一新的探索方向，以期為脊柱外科醫(yī)師及相關(guān)科研人員提供新的研究思路。