早發(fā)型胃癌的特點及研究進展

張鑫生 范志松 綜述 馮莉 審校

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率呈下降趨勢，但在部分地區(qū)的年輕人群中，胃癌的發(fā)病率保持不變甚至有所上升[1-3]。發(fā)生于年輕人群的胃癌被稱為早發(fā)型胃癌（early-onset gastric cancer，EOGC）。目前，EOGC 的年齡劃分尚無定論，多數(shù)研究將EOGC 定義為發(fā)病年齡≤40 歲的胃癌，將發(fā)病年齡＞40 歲的胃癌定義為晚發(fā)型胃癌（late-onset gastric cancer，LOGC）[1-2]。EOGC與LOGC 在臨床病理特征、患者預(yù)后等方面具有顯著的差異。本文就EOGC 的流行病學(xué)、病因?qū)W、臨床病理等特征，以及EOGC 患者的治療現(xiàn)狀及預(yù)后進行綜述。

1 流行病學(xué)及病因?qū)W

自1990 年至2019 年，全球范圍內(nèi)EOGC 的發(fā)病率較低，且呈下降趨勢，2019 年全球EOGC 的發(fā)病率為3.7/10.0 萬，20 年累積降低幅度為0.84/10.0 萬[4]。然而在包括中國在內(nèi)的東亞國家和地區(qū)中，EOGC 的發(fā)病率顯著高于全球平均水平，且呈上升趨勢：2019年東亞國家和地區(qū)EOGC 的發(fā)病率為9.2/10.0 萬，20 年累積升高0.98/10.0 萬[4]。自1990 年至2019 年，全球范圍內(nèi)EOGC 的死亡率同樣呈下降趨勢，2019年EOGC 的死亡率為2.2/10.0 萬，20 年累積降低幅度為1.78/10.0 萬，其中東亞國家和地區(qū)EOGC 的死亡率為4.3/10.0 萬，20 年累積降低幅度為1.08/10.0萬[4]。有研究基于貝葉斯年齡時期隊列預(yù)測模型對EOGC 的發(fā)病率變化進行預(yù)測：預(yù)計到2035 年，全球EOGC 的發(fā)病率將從2019 年的3.7/10.0 萬增長到4.6/10.0 萬；在我國，EOGC 發(fā)病率或可由2019 年的9.2/10.0 萬升高到17.6/10.0 萬[4]。

這種EOGC 發(fā)病率的升高被認為與肥胖及胃食管反流患病的增加相關(guān)[4]。早期胃癌指病灶局限于黏膜或黏膜下層，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。有學(xué)者對早期早發(fā)型胃癌（early-onset early gastric cancer，EOEGC）及早期晚發(fā)型胃癌（late-onset early gastric cancer，LOEGC）展開研究，發(fā)現(xiàn)EOEGC 患者的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）顯著高于LOEGC 患者，且這種高BMI 水平是EOEGC 患病的獨立危險因素[5]。研究表明，在飲食作息習(xí)慣方面，煎炸燒烤≥1 次/周、腌制食品≥1 次/周、酗酒≥150mL 白酒/天和情緒低落或壓抑≥2 個月/年均顯著提高EOGC 的患病風(fēng)險[6]。

年輕女性是EOGC 發(fā)病的高危人群[2]。在全人群中，男性的胃癌發(fā)病率為女性的2 倍以上[7]。然而，在40 歲以下的年輕人群中，男性胃癌的發(fā)病率僅為女性的61%[2]。LOGC 與EOGC 患者中男女性別比也有顯著差異，LOGC 患者中女性占比為23.5%～26.4%；在EOGC 患者中，女性占比可達50.1%～63.6%[8-9]。造成EOGC 更傾向于女性發(fā)病的原因尚缺乏定論。有學(xué)者認為這種性別差異可能源于激素水平及外部因素的影響：1）雌激素可能通過影響胃黏膜屏障功能或作用于細胞核分裂中期導(dǎo)致細胞癌變[5]。年輕女性的雌激素水平相對其他人群更高，從而導(dǎo)致這種發(fā)病人群中男女性別比例差異；2）吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣為胃癌發(fā)病的危險因素，這種風(fēng)險的逐年累積導(dǎo)致胃癌的發(fā)病率逐年升高，男性更多暴露于這些危險因素中，從而導(dǎo)致在LOGC 患者中男性占比更高[10]。

遺傳因素是胃癌發(fā)病的危險因素之一，具有胃癌家族史的人群發(fā)生胃癌的風(fēng)險顯著升高[11]。在EOGC 患者中，遺傳因素對發(fā)病的影響更為明顯，約20%的EOGC 患者具有胃癌家族史，遠高于LOGC 患者6.5%的胃癌家族史[12]。同時，相關(guān)研究表明一級親屬具有胃癌家族史可使EOGC 患病風(fēng)險增加約17 倍[6]。具有家族腫瘤病史可使EOEGC 的患病風(fēng)險增加1.74 倍[5]。

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是胃癌的重要致病因素，其是否為EOGC 的致病因素存在爭議[13-14]。不同研究中EOGC 與LOGC 之間的Hp 感染率也存在差異，Huang 等[13]研究發(fā)現(xiàn)EOGC 的Hp感染率低于LOGC（37%vs.46%）；Ji 等[14]研究卻發(fā)現(xiàn)EOGC 患者的Hp 感染率高于LOGC 患者。研究結(jié)果之間的差異可能源于不同研究中EOGC 的年齡劃分不同：Huang 等[13]將EOGC 劃分為在45 歲以前發(fā)病的患者，而Ji 等[14]將EOGC 定義為在40 歲以前罹患胃癌。不同研究中Hp 的檢測方式也存在差異，Huang 等[13]以血清學(xué)或病理活檢確定患者是否存在Hp 感染，Ji 等[14]還收集了通過快速尿素酶試驗確認的Hp 感染者。兩項研究均未明確指出患者既往是否行根治性抗Hp 治療。以上年齡劃分、檢測方式及抗Hp 藥物應(yīng)用史等因素均可對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，造成結(jié)果的差異性。Hp 感染是否為EOGC 的致病因素，EOGC 與LOGC 之間Hp 感染率是否存在差異仍有待于進一步大樣本的研究分析。

2 臨床病理特征

EOGC 具有獨特的臨床病理特征，其與LOGC 在癌前病變、原發(fā)部位等諸多方面存在明顯差異。有研究顯示，EOGC 的癌前病變更多表現(xiàn)為潰瘍性病變（23.15%），而LOGC 則更多為慢性胃炎（31.48%）[15]。由于不同研究在人種、年齡劃分等層面的差異性，研究結(jié)果中胃癌原發(fā)部位的分布也存在明顯的異質(zhì)性[5,16-17]。一項基于我國早期胃癌患者的調(diào)查顯示，EOEGC 患者更多表現(xiàn)為中下段胃癌，原發(fā)部位在近端的占比相對較低[5]。在另一項基于土耳其胃癌患者的研究中，研究者以40 歲為界劃分EOGC 與LOGC，未發(fā)現(xiàn)兩組患者原發(fā)部位的差異[16]。Bergquist 等[17]將60 歲作為EOGC 與LOGC 年齡劃分的界限值，發(fā)現(xiàn)EOGC 中近端胃癌的發(fā)生率顯著高于LOGC（40.0%vs.34.7%）。與LOGC 相比，初診時EOGC 患者的美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期普遍偏晚，Ⅲ/Ⅳ期患者占比可達69.2%～84.4%，在LOGC 人群中Ⅲ/Ⅳ期患者僅占57.7%～65.9%[1,18]。EOGC 患者通常具有更高的遠處轉(zhuǎn)移率。據(jù)統(tǒng)計，43.0%～77.3%的EOGC 患者在初診時即存在遠處轉(zhuǎn)移，在LOGC 患者中這一比例僅為32.3%～37.0%[12,19-20]。有研究者對于Ⅳ期胃癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)EOGC 患者的腹膜轉(zhuǎn)移率顯著高于LOGC 患者（75.0%vs.52.1%）[21]。EOGC 的分化程度普遍偏低，其中低分化型或未分化型胃癌占比達68.3%～76.9%，在LOGC中，低分化型或未分化型胃癌僅占33.1%～47.8%[22-23]。在Lauren 分型方面，EOGC 中70.7%～77.7%表現(xiàn)為彌漫型胃癌，LOGC 則以腸型胃癌為主，彌漫型胃癌僅占33.7%～36.1%[22,24]。在形態(tài)學(xué)類型方面，早期胃癌中EOEGC 更多表現(xiàn)為隆起型，占比達到54%，LOEGC 則更多表現(xiàn)為平坦型和凹陷型，共占61.2%[5]；而在進展期胃癌中，EOGC 多表現(xiàn)為浸潤潰瘍型和彌漫浸潤型，共占92.9%，顯著高于LOGC 中此類型胃癌所占比例（74.3%）[24]。

3 基因特征

鈣黏蛋白E（E-cadherin，CDH1）基因?qū)儆谝职┗虻囊环N，其突變可導(dǎo)致腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移[25]。據(jù)統(tǒng)計，EOGC 的CDH1 基因突變率為22.2%，LOGC 的CDH1 基因突變率僅為11.4%，兩者具有顯著差異[26]。CDH1 基因突變在不同地區(qū)人群中表現(xiàn)出不同的特征。新西蘭的一項研究表明胚系CDH1 基因突變是導(dǎo)致彌漫型EOGC 發(fā)病率升高的危險因素[27]。而一項基于韓國人群的研究發(fā)現(xiàn)EOGC 患者的CDH1 基因突變通常為體細胞突變，而非胚系突變[28]。EOGC 的發(fā)病是否與CDH1 基因胚系突變具有相關(guān)性，仍需進一步研究。

除CDH1 基因突變率升高的特點，彌漫型EOGC 還具有Ras 同系物家族成員A（Ras homolog gene family member A，RHOA）基因低突變率（9.2%vs.19.1%）及轉(zhuǎn)化生長因子β 受體1（transforming growth factor beta receptor 1，TGFBR1）基因高突變率（7.3%vs.0.9%）的特點[29]。CDH1 基因和TGFBR1 基因高突變，RHOA 基因低突變的模式被認為是彌漫型EOGC 的特征性體細胞突變[29]。有研究發(fā)現(xiàn)在EOGC 中FGFR2 基因拷貝數(shù)增加，可能是促進腫瘤增殖的重要因素[9]。通過對未發(fā)現(xiàn)胚系突變EOGC 患者的胃癌組織樣本進行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)APC、FAT4、CTNND1 和TLR2 基因突變可能分別在遺傳性癌癥易感綜合征、腫瘤抑制、細胞黏附和Hp 識別等方面發(fā)揮作用，促進胃癌的發(fā)生，這為EOGC 的基因突變模式提供了新的研究思路[30]。

根據(jù)TCGA 分子分型，胃癌分為EBV 病毒陽性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、基因組穩(wěn)定型及染色體不穩(wěn)定型4 種分子亞型[31]。EOGC 與LOGC 的分子分型存在顯著差異：EOGC 更多表現(xiàn)為EBV 病毒陽性型（11.5%vs.7.6%）和基因組穩(wěn)定型（33.3%vs.13.3%），LOGC 中微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（28.1%vs.8.3%）及染色體不穩(wěn)定型（51.0%vs.46.9%）占比更高[17]。

關(guān)于EOGC 與LOGC 在流行病學(xué)及病因?qū)W、臨床病理特征、基因特征等方面的差異見表1。

表1 EOGC 與LOGC 的臨床病理特征比較

4 治療與預(yù)后

在治療方面，根治性全胃切除術(shù)可有效延長胃癌患者的生存期。一項基于60 歲以下德國年輕胃癌患者的研究顯示，接受根治性手術(shù)治療的EOGC 患者，其總生存期（overall survival，OS）達到128.7 個月，明顯高于僅接受姑息性治療的EOGC 患者（16.3 個月），也顯著高于同樣接受根治性手術(shù)治療的LOGC 患者（68.2 個月）[32]。然而，由于初診時分期偏晚、遠處轉(zhuǎn)移率較高等因素的影響，EOGC 患者中僅41.6%～49.1%具有根治性手術(shù)治療機會，這一占比顯著低于LOGC 患者[15,32]。更多的EOGC 患者僅接受了解救化療（30.56%）及對癥治療（20.37%）[15]。也有研究者發(fā)現(xiàn)雖然EOGC 患者手術(shù)時間更短、術(shù)中失血更少、術(shù)后恢復(fù)更快，但OS 和無進展生存期（progressionfree survival，PFS）相較于LOGC 無顯著性差異[33]。目前，有共識推薦具有致病性CDH1 基因突變的20～30 歲患者接受預(yù)防性全胃切除術(shù)，考慮到術(shù)后并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)心身疾病的影響，推薦接受預(yù)防性全胃切除術(shù)的患者應(yīng)同時接受包括營養(yǎng)學(xué)、心理學(xué)等多學(xué)科團隊的個人管理，從而提高生存期及生存質(zhì)量[34]。

在已接受根治性手術(shù)治療的胃癌患者中，由于EOGC 患者的臨床分期相較于LOGC 患者普遍更晚，同時EOGC 患者通常具有更好的體力狀態(tài)，其接受圍手術(shù)期治療的比例明顯高于LOGC 患者[1,32]。然而，研究者對接受圍手術(shù)期輔助治療的患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用輔助放化療的EOGC 患者與僅接受術(shù)后化療的EOGC 患者相比，OS 無顯著延長[13]。術(shù)中應(yīng)用放療甚至可導(dǎo)致EOGC 患者OS 的縮短[1]。上述研究表明，雖然EOGC 患者具有更高的治療耐受性，但過度治療并不一定能夠為EOGC 患者帶來明顯的生存獲益，甚至有可能為患者的生存質(zhì)量帶來不利影響。因此，臨床醫(yī)生在對EOGC 患者進行治療時應(yīng)充分評估患者的疾病風(fēng)險及一般情況，根據(jù)患者的治療耐受性給予恰當?shù)膰中g(shù)期處理，不但應(yīng)避免因治療不足而導(dǎo)致的疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，更應(yīng)合理用藥，避免盲目的過度治療。

化療是晚期胃癌患者的主要治療方法之一，由于EOGC 患者的數(shù)量較少，目前胃癌的臨床試驗入組人群主要為LOGC 患者，基于LOGC 制定的治療方案是否為EOGC 的最優(yōu)選擇，仍有待于進一步研究。一項基于中國EOGC 患者的研究發(fā)現(xiàn)以紫杉醇為主的一線化療方案對于EOGC 患者療效更優(yōu)，其中位OS達到13 個月，顯著高于以奧沙利鉑為主的一線化療方案（中位OS 為10 個月）[13]。有研究者基于TCGA分子分型進行化療藥物的療效分析，發(fā)現(xiàn)基因組穩(wěn)定型胃癌是對氟尿嘧啶類藥物耐藥性最高的一種亞型，常導(dǎo)致化療效果不佳[35]。鑒于在EOGC 患者中基因組穩(wěn)定型所占比例明顯高于LOGC 患者，在選擇化療藥物時或應(yīng)更多考慮其他類藥物。晚期EOGC 患者的最佳化療方案目前仍缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)研究，且現(xiàn)有研究由于樣本量小、非隨機對照等問題導(dǎo)致不同研究結(jié)果的差異較大，因此亟待進行大樣本的隨機對照臨床研究，指導(dǎo)EOGC 患者化療方案的制定。

靶向治療及免疫治療等精準治療方案已廣泛應(yīng)用于多個瘤種，目前關(guān)于EOGC 患者的相關(guān)治療處于探索階段。有研究顯示，EBV 陽性型胃癌具有磷脂酶C-α 亞單位（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,catalytic subunit alpha，PIK3CA）突變的高傾向性，80%的EBV 陽性型胃癌中發(fā)現(xiàn)非沉默PIK3CA突變，而在其他亞型中PIK3CA 的突變率僅為3%～42%[36]。此外，EBV 陽性型胃癌多表現(xiàn)為免疫檢查點配體PD-L1 和PD-L2 基因的高水平擴增[36]。EOGC患者中EBV 陽性型占比顯著高于LOGC 患者，因此EOGC 患者可能對于免疫檢查點抑制劑具有更佳的治療反應(yīng)。目前，PI3Kδ 抑制劑雖然未能廣泛應(yīng)用于臨床，未來的藥物探索及其對于EOGC 患者的臨床療效同樣值得期待。在耐藥性的探索方面，有研究者分析ARID1A、CDH1 和RHOA 等基因突變與磷酸化之間的關(guān)系提出預(yù)測EOGC 患者的耐藥性的模型，但仍需更為詳細的試驗進一步驗證[37]。

在預(yù)后方面，延遲診斷是EOGC 患者預(yù)后不佳的重要危險因素[20]。多數(shù)胃癌患者因腹脹、消化不良、腹部疼痛甚至體重減輕等癥狀而就診。EOGC 患者通常具有更好的體力狀態(tài)，出現(xiàn)這些臨床癥狀的時間一般較晚，出現(xiàn)這些癥狀的比例也顯著低于LOGC 患者（35.2%vs.53.7%），導(dǎo)致EOGC 患者的延遲診斷時常發(fā)生[12,38-39]。臨床醫(yī)生鑒別診斷時的忽視同樣導(dǎo)致EOGC 患者早診率較低[1]。延遲診斷的發(fā)生通常導(dǎo)致EOGC 患者初診時分期晚、預(yù)后差，據(jù)統(tǒng)計，初診時不存在遠處轉(zhuǎn)移EOGC 患者的中位OS（1 226 天）顯著高于LOGC 患者（801 天），初診時即存在2 個或更多轉(zhuǎn)移病灶EOGC 患者的中位OS 反而低于LOGC患者[20]。

此外，原發(fā)腫瘤直徑大、分化程度低、未接受必要的化療等因素通常導(dǎo)致EOGC 患者的預(yù)后不佳[19]。CDH1 基因突變也是導(dǎo)致EOGC 患者預(yù)后不佳的危險因素[26,29]。據(jù)統(tǒng)計，CDH1 基因野生型EOGC 患者的OS（22 個月）明顯長于CDH1 基因突變型患者（9個月）[26]。發(fā)生CDH1 基因突變的彌漫型EOGC 患者，其死亡風(fēng)險較未發(fā)生CDH1 基因突變的彌漫型EOGC 患者提高2.4 倍[29]。Mun 等[37]通過對彌漫型EOGC的蛋白質(zhì)基因組學(xué)分析，提出可通過mRNA 和蛋白質(zhì)表達情況分層以判斷彌漫型EOGC 患者的預(yù)后。

5 結(jié)語與展望

EOGC 是一種與LOGC 具有明顯差異的胃癌類型，具有女性患者占比高、腫瘤惡性度高、確診時病情較晚和預(yù)后差等特點。由于對EOGC 疾病特點缺乏了解且治療上缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作為指導(dǎo)，導(dǎo)致EOGC 患者早診率較低且治療效果較差。未來有待于更多基礎(chǔ)和臨床研究以明確EOGC 定義、疾病特點，指導(dǎo)臨床診斷和治療。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。