普樂(lè)沙福聯(lián)合硫培非格司亭的穩(wěn)態(tài)動(dòng)員策略在淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者自體外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員中的應(yīng)用*

岳靜 許芳 文菁菁 周巧林 張亞

自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）是淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的一種重要治療策略。對(duì)于復(fù)發(fā)難治性、高危淋巴瘤及MM，ASCT 能明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善預(yù)后。外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員是ASCT 的關(guān)鍵前提，需要采集足夠數(shù)量的造血干細(xì)胞保證移植后造血穩(wěn)定重建。目前，自體外周血造血干細(xì)胞（peripheral blood hematopoietic stem cell，PBSC）動(dòng)員方案主要包括化療聯(lián)合細(xì)胞因子方案、單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞因子方案和含趨化因子受體CXCR4 拮抗劑動(dòng)員方案。前兩種方案是較為傳統(tǒng)的動(dòng)員策略，10%～40%的患者發(fā)生動(dòng)員失敗[1]，導(dǎo)致治療延遲、治療成本升高和醫(yī)療資源占用。普樂(lè)沙福是一種小分子CXCR4 拮抗劑，可有效動(dòng)員PBSC，降低動(dòng)員失敗率。近年來(lái)，聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子為基礎(chǔ)的動(dòng)員方案，因其便利性及經(jīng)濟(jì)性得到了越來(lái)越多臨床研究的支持[2-4]。但聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子聯(lián)合CXCR4 拮抗劑作為PBSC 動(dòng)員的方案，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究報(bào)道仍較少。硫培非格司亭是第二代聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，本研究旨在探討P+Mecapeg 穩(wěn)態(tài)動(dòng)員策略在淋巴瘤和MM 患者中的動(dòng)員效果與相關(guān)因素的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016 年4 月至2023 年4 月于綿陽(yáng)市中心醫(yī)院采用含普樂(lè)沙福和（或）硫培非格司亭的穩(wěn)態(tài)動(dòng)員方案進(jìn)行自體造血干細(xì)胞采集的50 例淋巴瘤和MM 患者。根據(jù)患者的組織病理學(xué)、血清免疫固定電泳、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、增強(qiáng)CT 或PET-CT 結(jié)果進(jìn)行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：采用含普樂(lè)沙福和（或）硫培非格司亭方案在本中心行外周血干細(xì)胞動(dòng)員的淋巴瘤和骨髓瘤；一線化療敏感的初診或二線達(dá)到完全緩解的淋巴瘤以及獲得部分緩解以上的骨髓瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲，無(wú)ASCT 計(jì)劃，孕婦，依從性差者。本研究已獲得綿陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：S20220220-02）且全部患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)員方案及采集時(shí)間 根據(jù)患者意愿對(duì)以下情況推薦患者使用普樂(lè)沙福：1）有動(dòng)員不佳高危因素的患者，如既往≥2 線化療，曾接受多個(gè)周期化療（≥6個(gè)周期），既往治療中含來(lái)那度胺方案（＞4 個(gè)周期）、含鉑類治療方案（≥2 個(gè)周期），高齡（年齡≥65 歲），糖尿病，既往化療聯(lián)合細(xì)胞因子方案動(dòng)員失??；2）預(yù)計(jì)采集前的外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)或第1 天的單采干細(xì)胞數(shù)不能達(dá)標(biāo)者；3）患者對(duì)采集有較高要求（如雙次移植等）及需減少采集天數(shù)的患者。

普樂(lè)沙福+硫培非格司亭（P+Mecapeg）組：?jiǎn)未巫⑸淞蚺喾歉袼就?2 mg，皮下注射，第1 天；普樂(lè)沙福：20 mg（所有納入患者體質(zhì)量均≤83 kg），采集前11 h，皮下注射；第5 天行干細(xì)胞采集。視采集效果采集1～2 天。

普樂(lè)沙福+rhG-CSF（P+rhG-CSF）組：G-CSF：10 μg·kg-1·d-1，第1～7 天（一般為4 天），皮下注射，分2 次給藥；普樂(lè)沙福：20 mg（所有納入患者體質(zhì)量均≤83 kg），采集前11 h，皮下注射；次日行干細(xì)胞采集（多為第5 日）。視采集效果采集1～3 天。

單用硫培非格司亭（Mecapeg）組：?jiǎn)未巫⑸淞蚺喾歉袼就?2 mg，皮下注射，第1 天；第4 天行干細(xì)胞采集。視采集效果采集1～3 天。

1.2.2 采集效果評(píng)估 利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD34+細(xì)胞評(píng)估干細(xì)胞數(shù)量，CD34+細(xì)胞≥2×106/kg 認(rèn)為干細(xì)胞采集達(dá)標(biāo)，CD34+細(xì)胞＜2×106/kg 認(rèn)為干細(xì)胞采集失敗。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）表示，組間比較采用Studentt檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。二元Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

50 例患者中男性36 例、女性14 例，中位年齡53（25～70）歲。MM 34 例，非霍奇金淋巴瘤14 例（彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤5 例、套細(xì)胞淋巴瘤1 例、NK/T 細(xì)胞淋巴瘤5 例、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤1 例、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤2 例），經(jīng)典霍奇金淋巴瘤2 例。其中使用P+Mecapeg 動(dòng)員方案25 例（50.0%），應(yīng)用P+rhG-CSF 動(dòng)員方案12 例（24.0%），單用Mecapeg 動(dòng)員方案13 例（26.0%）。基本特征，見表1。

表1 P+Mecapeg、P+rhG-CSF 與單用Mecapeg 方案3 組患者臨床特征

2.2 P+Mecapeg 組、P+rhG-CSF 組與單用Mecapeg組的動(dòng)員效果比較

P+Mecapeg 組PBSC 采集成功率為100%，P+rhGCSF 動(dòng)員方案PBSC 采集成功率為83.3%。P+Mecapeg 組采集前白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于P+rhG-CSF 組（P=0.003），第1 天單個(gè)核細(xì)胞顯著高于P+rhG-CSF組（P=0.030），兩組在采集前血小板計(jì)數(shù)、CD34+細(xì)胞數(shù)、單個(gè)核細(xì)胞數(shù)、采集成功率、采集天數(shù)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 P+Mecapeg 方案與P+rhG-CSF 方案在淋巴瘤和骨髓瘤患者中動(dòng)員效果比較

Mecapeg 組PBSC 采集成功率為76.9%，P+Mecapeg 組PBSC 采集成功率顯著高于Mecapeg 組（P=0.034），P+Mecapeg 組采集前白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于Mecapeg 組（P=0.020），第1 天單個(gè)核細(xì)胞顯著高于Mecapeg 組（P=0.005），兩組在采集前血小板計(jì)數(shù)、CD34+細(xì)胞數(shù)、單個(gè)核細(xì)胞數(shù)、采集天數(shù)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 P+Mecapeg 方案與單用Mecapeg 方案在淋巴瘤和骨髓瘤患者中動(dòng)員效果比較

2.3 采集失敗分析

本研究中共有5 例（10.0%）患者采集失敗，P+rhGCSF 組2 例（16.7%），單用Mecapeg 組3 例（23.1%）。采集成功者動(dòng)員前化療次數(shù)較少、鉑類或來(lái)那度胺暴露較少，疾病復(fù)發(fā)率較低、一線ASCT 占比較高、動(dòng)員前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高、動(dòng)員前外周血血紅蛋白水平較高、動(dòng)員前外周血血小板計(jì)數(shù)較低、采集前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高、采集前外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高、采集前外周血血紅蛋白水平較高（P＜0.05），P+Mecapeg 動(dòng)員方案采集成功率較高（P=0.025）。將單因素分析中P＜0.05 的因素納入多因素分析，二元Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，二線以上ASCT 是影響PBSC 采集的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.008，OR=36，95%CI：2.585～501.268，表4）。

2.4 移植及造血重建情況

50 例患者中36 例完成ASCT，其中P+Mecapeg動(dòng)員組19 例，對(duì)照組（P+rhG-CSF 及單用Mecapeg 動(dòng)員組）17 例，P+Mecapeg 組中位CD34+細(xì)胞回輸量為3.02（2.00～8.12）×109/kg，對(duì)照組中位CD34+細(xì)胞回輸量為3.40（1.79～7.15）×109/kg，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P+Mecapeg 組預(yù)處理前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低（P=0.030）。兩者在性別、年齡、疾病種類、造血重建、感染發(fā)生率等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

表5 外周血造血干細(xì)胞采集效果分析

3 討論

在靶向治療和免疫治療的新時(shí)代，ASCT 仍是淋巴瘤和MM 患者的重要治療方式。雙次ASCT、晚期挽救性ASCT 技術(shù)對(duì)PBSC 采集提出了更高的要求。相較于聯(lián)合化療的PBSC 化療動(dòng)員策略，穩(wěn)態(tài)動(dòng)員策略安全性、有效性有了較高提升，使得其在淋巴瘤、MM 患者中使用逐步增多。本研究重點(diǎn)研究了P+rhGCSF、P+Mecapeg 以及單用Mecapeg 3 種PBSC 穩(wěn)態(tài)動(dòng)員方案的療效。

P+rhG-CSF 是使用最為廣泛的一種穩(wěn)態(tài)動(dòng)員方案，研究顯示，P+rhG-CSF 動(dòng)員方案在淋巴瘤和MM患者中達(dá)標(biāo)動(dòng)員成功率為80%～100%[5-8]，與本研究結(jié)果中的83.3%相似。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，PEGrhG-CSF 動(dòng)員方案達(dá)標(biāo)動(dòng)員成功率為58.6%～95.7%[9]。本研究單用Mecapeg 動(dòng)員成功率為76.9%，不同化療方案動(dòng)員結(jié)果差異較大，化療動(dòng)員的失敗率在不同研究中相差較大（0～40%）[10]。相較于化療動(dòng)員，P+rhGCSF 以及單用Mecapeg 這兩種穩(wěn)態(tài)動(dòng)員方案在MM和淋巴瘤中顯示出了良好的動(dòng)員效果。

P+Mecapeg 是一種較新的穩(wěn)態(tài)動(dòng)員策略，迄今為止相關(guān)研究的報(bào)道較少。Herbert 等[11]研究納入12例淋巴瘤和MM 患者，發(fā)現(xiàn)P+PEG 方案達(dá)標(biāo)動(dòng)員成功率為100%，實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)動(dòng)員中位采集天數(shù)為1 天，與本研究結(jié)果相同。不同的是本研究采用的是12 mg Mecapeg 聯(lián)合普樂(lè)沙福的動(dòng)員方案。研究表明P+Mecapeg 是一種可靠的靜態(tài)動(dòng)員方案。關(guān)于CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)，Watts 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，P+PEG 方案中位CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.27×106/kg，高于本研究結(jié)果4.23×106/kg，這可能與本組患者細(xì)胞毒性藥物暴露較多、中位采集天數(shù)較少、MM 患者比例較高有關(guān)。而Varmavuo 等[13]研究顯示，P+PEG 方案用于非霍奇金淋巴瘤患者PBSC 動(dòng)員，中位CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為3.4×106/kg，低于本研究結(jié)果，這可能與病種均為淋巴瘤有關(guān)。此外，本研究將P+Mecapeg 動(dòng)員方案與P+rhG-CSF、單用Mecapeg 分別進(jìn)行了對(duì)比。一項(xiàng)納入了131 例MM 和淋巴瘤患者的回顧性研究顯示，P+PEG 動(dòng)員與P+rhG-CSF 動(dòng)員達(dá)標(biāo)成功率、中位CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)間無(wú)顯著性差異[14]，與本研究結(jié)果相似。Herbert 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，P+PEG 方案動(dòng)員達(dá)標(biāo)成功率（100%）高于單用PEG-rhG-CSF 方案（91%），但無(wú)顯著性差異。然而本研究發(fā)現(xiàn)P+Mecapeg PBSC 采集成功率顯著高于單用Mecapeg 動(dòng)員方案，這可能與前者研究中位采集天數(shù)偏多（3 天vs.2 天）、年齡偏?。?0 歲vs.53 歲）等致PEG-rhG-CSF 動(dòng)員達(dá)標(biāo)成功率較高有關(guān)。Varmavuo 等[13]研究還發(fā)現(xiàn)，P+PEG 或rhG-CSF 動(dòng)員中位第1 天單個(gè)核細(xì)胞為32×108/kg，單用PEG-rhG-CSF 組中位第1 天單個(gè)核細(xì)胞為18×108/kg。本研究數(shù)據(jù)顯示P+Mecapeg 組采集第1 天單個(gè)核細(xì)胞顯著高于P+rhG-CSF 及單用Mecapeg 組。PBSC 動(dòng)員效果影響因素分析表明，P+Mecapeg 采集成功率更高，基于Mecapeg 及普樂(lè)沙福的便利性，P+Mecapeg 是一種可替代的、更為便利的的靜態(tài)動(dòng)員策略。

安全性方面，所有接受含P+Mecapeg 動(dòng)員的患者耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，未發(fā)生因嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷動(dòng)員的病例，與Keating 等[15]報(bào)道在非霍奇金淋巴瘤或MM 患者PBSC 動(dòng)員中，普利沙福的耐受性一般良好的結(jié)果相似。造血重建方面，Partanen 等[16]對(duì)PBSC 動(dòng)員后行ASCT 的72 例非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行分析顯示，P+PEG 動(dòng)員與PEG-rhG-CSF 動(dòng)員在造血重建方面無(wú)顯著性差異。這與本研究結(jié)果相同，P+Mecapeg 動(dòng)員安全性良好，與對(duì)照組相比在造血重建方面無(wú)顯著性差異。

動(dòng)員失敗是擬進(jìn)行ASCT 患者主要擔(dān)憂的問(wèn)題。研究顯示，既往多個(gè)療程化療、鉑類或來(lái)那度胺暴露、動(dòng)員時(shí)血紅蛋白及白細(xì)胞計(jì)數(shù)低、疾病進(jìn)展是動(dòng)員失敗的危險(xiǎn)因素[17-18]，與本研究動(dòng)員失敗危險(xiǎn)因素類似。也有研究結(jié)果顯示，動(dòng)員時(shí)血小板計(jì)數(shù)較低是MM 和淋巴瘤動(dòng)員失敗的危險(xiǎn)因素[17-19]，與本研究結(jié)果不同，這可能與納入患者中位血小板計(jì)數(shù)均＞150×109/L 有關(guān)。Fürst 等[20]研究顯示，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平與CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)具有顯著性相關(guān)，這與本研究結(jié)果采集成功者采集前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平較高相似。另有研究證實(shí)含普樂(lè)沙福方案能可明顯提高CD34+細(xì)胞動(dòng)員效率[21]，與本研究發(fā)現(xiàn)的P+Mecapeg 動(dòng)員方案采集成功率較高結(jié)果相似。本研究多因素分析未能顯示上述危險(xiǎn)因素與動(dòng)員失敗之間具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，單因素及多因素分析均提示一線ASCT 是靜態(tài)動(dòng)員策略下唯一影響PBSC 采集的獨(dú)立保護(hù)因素（P=0.004，OR=32，95%CI：2.961～345.884）。

綜上所述，P+Mecapeg 方案采集成功率高，能有效提高淋巴瘤和MM 患者PBSC 動(dòng)員成功率，是一種可靠的、更為便利的PBSC 靜態(tài)動(dòng)員策略。一線ASCT可顯著提高淋巴瘤和MM 患者采集成功率。本研究因患者例數(shù)較少，且為單中心回顧性研究，結(jié)果尚需擴(kuò)大樣本量及開展前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。