多原發(fā)肺癌診療策略的最新進(jìn)展

李邦勝 楊政鴻 趙應(yīng)鼎 陳穎 黃云超

肺癌是中國(guó)乃至世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1,2]。隨著胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）的廣泛運(yùn)用和人均期望壽命的延長(zhǎng)罹患多原發(fā)性肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）的概率增加[3]。臨床數(shù)據(jù)[4]顯示，MPLC的發(fā)病率在1%-20%之間，女性和非吸煙患者占比更高。但值得注意的是，自2019年新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease-19, COVID-19）全球大流行以來(lái)，接受肺部CT檢查的人群較前明顯增多，導(dǎo)致了肺部多發(fā)結(jié)節(jié)的快速增長(zhǎng)[5]，但目前尚未對(duì)兩者之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行闡述。

Beyreuther[6]于1924年首次報(bào)道了1例MPLC，自此MPLC開(kāi)始走入臨床的視野。MPLC是指在肺內(nèi)同時(shí)或先后發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)性癌灶，這些癌灶之間在解剖上是相對(duì)分離的，且在起源上也是獨(dú)立的[7]。為了更好地服務(wù)臨床工作，根據(jù)兩次診斷的間隔時(shí)間，將MPLC進(jìn)一步劃分為異時(shí)性多原發(fā)肺癌（metachronous multiple primary lung cancer, mMPLC）和同時(shí)性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancer, sMPLC）[8]。在臨床中，其診斷的關(guān)鍵在于與肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（intrapulmonary metastasis,IM）相鑒別[9]，本文主要從組織病理學(xué)、影像學(xué)和分子生物學(xué)3個(gè)方面總結(jié)二者的區(qū)別。

目前，許多MPLC患者被同時(shí)診斷出多個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodules, GGNs），sMPLC患者的比例和5年生存率也在逐漸增加，而術(shù)后死亡率正在下降[3]，因此，手術(shù)是該疾病早期階段的主要治療方法[10]。同時(shí)，隨著人均壽命的延長(zhǎng)，一些肺癌患者會(huì)發(fā)展為mMPLC，重復(fù)手術(shù)可能導(dǎo)致該類(lèi)患者肺功能?chē)?yán)重受損，生活質(zhì)量降低，因此，需要除手術(shù)外的有效干預(yù)來(lái)管理該患者群體[11]。

隨著新技術(shù)和治療手段的進(jìn)步，特別是第二代測(cè)序技術(shù)（next-generation sequencing, NGS）的發(fā)展，MPLC的診斷和管理有了很大的改善。在本文中，我們回顧了截止2023年10月相關(guān)MPLC診斷和治療的期刊文獻(xiàn)，并總結(jié)了該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。

1 MPLC和IM的組織病理學(xué)差異

在肺部多發(fā)腫瘤中，MPLC和肺癌的IM的鑒別尤為重要，這直接影響到了準(zhǔn)確分期和隨后的臨床管理。1975年，Martini和Melamed等[7]首次提出了MPLC的臨床病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱(chēng)M-M標(biāo)準(zhǔn)），其主要內(nèi)容包括：腫瘤是獨(dú)立的，腫瘤病理類(lèi)型不同，或腫瘤病理類(lèi)型相同但至少位于不同的肺段、均起源于原位癌、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺外轉(zhuǎn)移?；谠撛\斷標(biāo)準(zhǔn)，以下4種情況僅依靠組織學(xué)來(lái)鑒別是可行的。首先，當(dāng)患者病理組織類(lèi)型不同時(shí)可以明確診斷[7]。其次，具有早期病變或原位癌成分的腫瘤，如鱗狀細(xì)胞癌合并相鄰鱗狀原位癌，通常被認(rèn)為是MPLC[12]。然而，在一些少數(shù)腺癌中，貼壁型生長(zhǎng)模式可能代表侵襲性腫瘤，而不是早期病變[13]。因此，此類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該謹(jǐn)慎使用尤其是在有限區(qū)域內(nèi)。第三，原位多灶性腺癌、微浸潤(rùn)性腺癌也通常被診斷為MPLC[14]。第四，最近的分子譜分析[15]表明，幾乎所有獨(dú)立的浸潤(rùn)性黏液腺癌是來(lái)自單個(gè)腫瘤的IM。M-M標(biāo)準(zhǔn)雖然是目前應(yīng)用最廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是，當(dāng)病理學(xué)類(lèi)型相同時(shí)，M-M標(biāo)準(zhǔn)對(duì)MPLC和IM的鑒別就缺乏準(zhǔn)確性，且在臨床中腺癌-腺癌組合是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型組合[16]。于是，2016年，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer,I ASLC）[17]開(kāi)始推廣綜合組織學(xué)評(píng)估（comprehensive histologic assessment, CHA）。近期，國(guó)際肺癌病理研究協(xié)會(huì)委員會(huì)也進(jìn)行了該方法的效果評(píng)價(jià)[18]，結(jié)果顯示其在評(píng)估MPLC方面具有良好的一致性，適用于大多數(shù)場(chǎng)景。

2 MPLC和IM的影像學(xué)區(qū)別

盡管MPLC和IM的準(zhǔn)確鑒別涉及病理和基因組技術(shù)，但在治療前區(qū)分兩者仍然關(guān)鍵。如果術(shù)前MPLC被誤診為IM，患者可能會(huì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)或受到不必要的化學(xué)和輻射損傷，此時(shí)強(qiáng)調(diào)治療前的影像學(xué)證據(jù)變得非常重要[19]。目前，CT及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）仍然是鑒別MPLC和IM的主要影像學(xué)方法。臨床上通過(guò)不同病灶的形態(tài)和PET/CT的SUVmax等指標(biāo)綜合診斷，MPLC在CT影像上以磨玻璃成分多見(jiàn)，而IM以實(shí)性成分為主且邊緣光滑，少見(jiàn)毛刺或分葉征[8]?；贑T影像組學(xué)的研究驗(yàn)證了兩者之間的形態(tài)區(qū)別，并與綜合組織病理學(xué)的鑒別結(jié)果具有良好的一致性[20,21]。然而，值得注意的是，Li等[22]對(duì)多發(fā)GGNs的肺腺癌隊(duì)列行全外顯子測(cè)序時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分GGNs存在同一克隆起源。SUVmax反映了腫瘤的代謝活性，與腫瘤組織學(xué)亞型相關(guān)。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)sMPLC和IM的SUVmax比值存在顯著差異，認(rèn)為該比值有助于區(qū)分這兩種腫瘤。為進(jìn)一步提高M(jìn)PLC的診斷準(zhǔn)確率，Suh等[24]提出了一種結(jié)合臨床和影像變量的算法，納入指標(biāo)包括CT上的病灶類(lèi)型、病變形態(tài)、腫瘤的SUVmax以及是否存在N2/N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示，該模型的總體診斷準(zhǔn)確性達(dá)88.9%，該結(jié)果對(duì)未來(lái)的臨床推廣是有利的。隨著科技的發(fā)展，人工智能（artificial intelligence, AI）在診斷MPLC方面也越來(lái)越有效[25]。與之前的成像系統(tǒng)相比，AI可測(cè)量更多客觀參數(shù)，如三維（3D）體積和可能的病理模式等，從而更準(zhǔn)確地判定結(jié)節(jié)性質(zhì)。尤其是在需要及時(shí)分期手術(shù)或定期隨訪(fǎng)的肺部多結(jié)節(jié)患者中，AI可以輕松展示多個(gè)結(jié)節(jié)的變化模式，并用客觀數(shù)據(jù)展示視覺(jué)結(jié)果，從而減少臨床醫(yī)生耗時(shí)耗力地進(jìn)行CT圖像對(duì)比。對(duì)此，Li等[26]回顧了53例經(jīng)過(guò)病理確診的MPLC，并經(jīng)過(guò)AI統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，AI的診斷準(zhǔn)確率達(dá)88.8%。

3 基因組技術(shù)在診斷MPLC中的應(yīng)用

目前常規(guī)的術(shù)前影像學(xué)和術(shù)后病理學(xué)評(píng)估不再能夠可靠地區(qū)分MPLC與IM。在Chang等[18]的研究中，通過(guò)組織學(xué)評(píng)估與涵蓋高達(dá)468個(gè)癌癥相關(guān)基因的基因組檢測(cè)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，22%的病例的前瞻性組織學(xué)預(yù)測(cè)與NGS不一致，尤其是對(duì)IM的預(yù)測(cè)，不一致率達(dá)44%。因此，采用NGS來(lái)補(bǔ)充組織學(xué)評(píng)估是有必要的。目前，靶向測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序、微陣列比較基因組雜交和NGS等分子技術(shù)已被運(yùn)用于MPLC的特征分析[27-29]。在NGS普及之前，包含一些致癌/抑癌基因（通常為1-5個(gè)基因）和MPLC中的染色體改變是重點(diǎn)，但低效的技術(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以分析MPLC基因組，阻礙了我們對(duì)MPLC基因組的深入了解[30]。NGS技術(shù)的出現(xiàn)，使基因組研究進(jìn)入了一個(gè)新的高潮，為基于組織學(xué)評(píng)估的精準(zhǔn)診療提供了新的思路和方向。

NGS是一種高通量測(cè)序技術(shù)，其通過(guò)同時(shí)對(duì)大量DNA或RNA分子進(jìn)行并行測(cè)序，從而實(shí)現(xiàn)了更高效、快速地獲取基因組或轉(zhuǎn)錄組的序列信息，其中，大基因測(cè)序panel、全基因組測(cè)序和染色體重排的應(yīng)用更好地幫助我們區(qū)分了MPLC和IM[30]。Liu等[31]運(yùn)用微陣列比較基因組雜交和全基因組測(cè)序技術(shù)分析了6例sMPLC患者的15個(gè)肺腺癌病灶和1例區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的基因組譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在相同的體質(zhì)遺傳背景和環(huán)境暴露的背景下，同一個(gè)體的不同肺癌可能具有不同的基因組譜，并且可以由不同的分子事件驅(qū)動(dòng)。同時(shí)，Li等[32]對(duì)154個(gè)亞實(shí)性結(jié)節(jié)樣本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序時(shí)發(fā)現(xiàn)，在亞實(shí)性結(jié)節(jié)之間存在顯著的基因組異質(zhì)性，多中心起源占主導(dǎo)地位，不同的突變譜強(qiáng)烈表明不同的克隆起源。然而，2018年，Li等[22]對(duì)2例患者的14個(gè)亞實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)行了綜合NGS檢測(cè)，結(jié)果顯示，MPLC和IM在同一患者中共存，其中4個(gè)GGNs存在克隆相關(guān)性，這顛覆了我們對(duì)GGNs的印象，研究者認(rèn)為這可能與肺癌的氣腔播散相關(guān)。隨后，為了最大程度地區(qū)分MPLC和IM，Chang等[18]使用大規(guī)模NGS panel進(jìn)行分析，結(jié)果證明，表現(xiàn)出完全不重疊的獨(dú)特突變的腫瘤可以被歸為MPLC。相反，具有多個(gè)（≥2個(gè)）共突變的腫瘤被認(rèn)為是IM。對(duì)于共享單個(gè)熱點(diǎn)突變的腫瘤，MPLC和IM的判定需要檢測(cè)額外的分子改變加以區(qū)分，例如同義突變和染色體臂水平增益和損失等。

其他基因組技術(shù)也在MPLC和IM的識(shí)別中發(fā)揮著重要作用。Liu等[33]對(duì)16例MPLC患者的40個(gè)腫瘤和匹配的血液樣本進(jìn)行了靶向測(cè)序，比較同一患者的不同腫瘤和不同患者腫瘤之間的突變譜時(shí)發(fā)現(xiàn)，12例患者的多個(gè)腫瘤中沒(méi)有任何共同的突變，認(rèn)為不同腫瘤之間重疊突變的分析有助于醫(yī)生區(qū)分MPLC和IM[33]。此外，基因組技術(shù)在探索MPLC的起源和啟動(dòng)機(jī)制時(shí)也發(fā)揮了重要作用。Guo等[34]對(duì)MPLC患者腫瘤及癌旁組織細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上皮細(xì)胞的兩種狀態(tài)分別與免疫反應(yīng)和細(xì)胞死亡相關(guān)，揭示了MPLC的細(xì)胞特征和細(xì)胞間連接，為MPLC的早期診斷和治療提供了新的見(jiàn)解?？傊?，單純地運(yùn)用組織學(xué)評(píng)估或不全面的基因狀態(tài)來(lái)診斷MPLC都是不可靠的。在影像和病理學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，建議進(jìn)一步采用廣泛的NGS加以補(bǔ)充，以便在臨床實(shí)踐中對(duì)MPLC和IM進(jìn)行強(qiáng)有力的區(qū)分。

4 MPLC的病因?qū)W

MPLC的病因?qū)W是一個(gè)復(fù)雜而多元化的話(huà)題，需要從多個(gè)角度進(jìn)行研究和探索。數(shù)據(jù)[35]證明，在MPLC患者中煙草同樣是主要的危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)監(jiān)測(cè)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)分析[36]表明，年齡較小、女性、早期階段也是MPLC的危險(xiǎn)因素。此外，越來(lái)越多的研究揭示了遺傳因素與MPLC易感性之間的相關(guān)性，尤其是在非吸煙者和家族性肺癌中發(fā)揮著重要作用。Li等[37]在檢測(cè)162例多原發(fā)家族肺癌患者的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因時(shí)發(fā)現(xiàn)，EGFR種系突變等遺傳變異可能是MPLC的驅(qū)動(dòng)力。2021年，Chen等[38]首次證明微塑料暴露與肺部GGNs相關(guān)，將MPLC發(fā)病機(jī)制與環(huán)境因素聯(lián)系起來(lái)。因此，遺傳和特定的環(huán)境因素可能使MPLC患者具有獨(dú)特的病理和分子特征，了解其對(duì)MPLC的影響并引入可能降低死亡率的準(zhǔn)確建議至關(guān)重要[39]。

5 MPLC的外科治療

5.1 手術(shù)的重要地位 隨著外科術(shù)式和入路的創(chuàng)新和突破，衍生出了多種微創(chuàng)手術(shù)，包括：電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery, VATS）和機(jī)器人輔助胸腔鏡手術(shù)[40]。相較于傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)，胸腔鏡手術(shù)明顯提高了手術(shù)的精確性和可控性，較好地縮短住院時(shí)長(zhǎng)，符合當(dāng)下快速康復(fù)理念；同時(shí)，極大地縮小了手術(shù)創(chuàng)口，充分地增加了患者的依從性，尤其是在MPLC患者中[41]。目前，微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展是全球性的，其患者的生存率顯著延長(zhǎng)[3]。

5.2 肺葉切除的適用性 MPLC的管理應(yīng)基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，更好地與IM相鑒別。在技術(shù)可行且不犧牲腫瘤學(xué)原則的前提下推薦胸腔鏡手術(shù)路徑。但MPLC的最佳手術(shù)策略尤其是針對(duì)第二結(jié)節(jié)的切除范圍仍存在爭(zhēng)議[42]。在過(guò)去的二十年中，大量研究一直致力于為MPLC尋找合適的治療方案，并提供充足的臨床證據(jù)。早在1995年，Ginsberg等[43]通過(guò)臨床試驗(yàn)證明了肺葉切除術(shù)比亞肺葉切除術(shù)更具優(yōu)越性。相繼有研究者提出類(lèi)似的觀點(diǎn)，Aziz等[44]也建議第二結(jié)節(jié)行肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)。此外，在美國(guó)的一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯恐衃45]，對(duì)于IA期肺癌，進(jìn)行亞肺葉切除會(huì)增加非R0切除的風(fēng)險(xiǎn)，減少淋巴結(jié)清掃的數(shù)量，從而影響N分期的升級(jí)，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后較差。但在微創(chuàng)治療迅速發(fā)展以及大多數(shù)MPLC患者被同時(shí)檢測(cè)出GGNs的背景下，迫切需要更優(yōu)的手術(shù)方案來(lái)挽救肺功能，使患者長(zhǎng)期獲益[46]。

Kikunaga等[47]的研究數(shù)據(jù)顯示，mMPLC全肺切除并未出現(xiàn)生存不良，亞肺葉切除的生存曲線(xiàn)相較于肺葉切除有下降趨勢(shì)，應(yīng)該采取更加積極的手術(shù)方式。2014年，關(guān)于93例sMPLC患者的研究結(jié)果[48]顯示，亞肺葉切除是sMPLC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，Kocaturk等[49]對(duì)26例sMPLC患者的術(shù)后生存進(jìn)行了綜合分析，接受全肺切除的患者存在生存不良趨勢(shì)，而接受亞肺葉切除的患者中未觀察到生存劣勢(shì)。激進(jìn)的手術(shù)方法可能會(huì)導(dǎo)致年齡較大或存在潛在合并癥的患者的生存率降低或手術(shù)死亡率增加[50]。針對(duì)雙側(cè)MPLC患者的5年隨訪(fǎng)分析[51]發(fā)現(xiàn)，肺葉切除和亞肺葉切除的5年總生存（overall survival, OS）率沒(méi)有顯著差異。Watanabe等[52]回顧了85例sMPLC的生存結(jié)果和肺功能，sMPLC的肺段和楔形切除在保證治愈的同時(shí)可以更多地保留患者肺功能。Nomori等[53]的對(duì)肺葉切除與肺段切除進(jìn)行傾向評(píng)分匹配比較發(fā)現(xiàn)，二者的無(wú)復(fù)發(fā)率、總生存率、術(shù)后并發(fā)癥相似，進(jìn)一步驗(yàn)證了亞肺葉切除的安全性。此外，2020年的一項(xiàng)薈萃分析[54]顯示，MPLC進(jìn)行肺葉切除和亞肺葉切除的OS相當(dāng)，同時(shí)應(yīng)避免全肺切除?；诂F(xiàn)階段的研究，早期MPLC患者在2010年之前的研究?jī)A向于采用標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除。然而，在2010年之后的研究中，更多的關(guān)注被放在保留肺組織、提高遠(yuǎn)期生活質(zhì)量方面[55,56]。然而，由于缺乏同期大量的臨床研究，異質(zhì)性較大以及多發(fā)病灶的實(shí)性占比和病理類(lèi)型與預(yù)后息息相關(guān)等綜合因素影響，目前的研究結(jié)果尚無(wú)法達(dá)成一致。

本文總結(jié)了MPLC切除方法和結(jié)果的研究，見(jiàn)表1。

表1 MPLC切除方法和結(jié)果的研究Tab 1 Studies on the resection methods and outcomes of MPLC

5.3 sMPLC和mMPLC的預(yù)后區(qū)別 Yang等[55]對(duì)101例MPLC患者的手術(shù)預(yù)后進(jìn)行了分析，異時(shí)性雙側(cè)MPLC（metachronous bilateral MPLC, sBMPLC）和同時(shí)性雙側(cè)MPLC（synchronous bilateral MPLC, sBMPLC）之間的5年OS沒(méi)有明顯差異，這與之前的多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果[10,57]一致。相比之下，2013年，對(duì)121例MPLC患者進(jìn)行了生存分析，mMPLC患者的5年OS明顯好于sMPLC患者[42]。因此，sMPLC和mMPLC患者預(yù)后差異也存在較大爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步深入研究來(lái)探討其預(yù)后問(wèn)題。

5.4 術(shù)后殘留病灶的隨訪(fǎng) 系列臨床研究[58,59]顯示，20%-30%的GGNs病灶為主的早期肺癌切除時(shí)伴有多個(gè)侵入性較小的GGNs病灶，未來(lái)進(jìn)展的比例在0%-40%之間。2015年，Shimada等[46]分析了存在多個(gè)GGNs病灶的肺癌患者的臨床特點(diǎn)，初次手術(shù)后，39例患者總共有118個(gè)未切除的GGNs。其中，每個(gè)結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)頻率為8%，23%出現(xiàn)了新的GGNs，但進(jìn)展病灶和新病灶的出現(xiàn)均不影響生存。同一研究組于2020年將190例多灶性GGNs患者與孤立性肺腺癌患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)多灶性GGNs腺癌和匹配的孤立性腺癌的無(wú)復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival, RFS）率，沒(méi)有顯著差異[60]。此外，單因素分析[61]顯示，病灶的高實(shí)性成分占比是RFS較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，定期進(jìn)行影像學(xué)檢查和癥狀回顧的監(jiān)測(cè)是值得推薦的。

6 以手術(shù)為主的綜合治療

6.1 放療 立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）或立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）被廣泛用于治療不可切除的I期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。SABR和SBRT均為高精度的放療技術(shù)，均通過(guò)CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）來(lái)精確目標(biāo)區(qū)域，可以將高劑量輻射安全地遞送到較小的腫瘤中，而無(wú)需進(jìn)行長(zhǎng)期分級(jí)分割，二者在文獻(xiàn)和臨床中常互換使用[62]。Ball等[63]的III期臨床對(duì)比實(shí)驗(yàn)（NCT01014130）發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放療相比，SABR可以更好地控制原發(fā)灶，且不會(huì)增加主要毒性。此外，一項(xiàng)大樣本回顧性研究[64]支持SBRT在MPLC患者中使用。為了更全面地評(píng)估I期NSCLC患者在接受SABR和手術(shù)治療后的長(zhǎng)期生存率，Chang等[65]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，SABR后的長(zhǎng)期生存率與接受手術(shù)治療的患者相比并不遜色。然而，建議在確定管理方案之前行多學(xué)科討論。

歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）臨床實(shí)踐指南建議MPLC應(yīng)以治愈為目的進(jìn)行評(píng)估，而放療是一種有效的選擇[66]。一項(xiàng)比較放療與手術(shù)治療首次接受肺癌根治術(shù)的MPLC患者的多中心回顧性研究[67]納入了203例患者，分組治療3年后的局部復(fù)發(fā)率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異。Shintani等[68]回顧了18例放療聯(lián)合手術(shù)治療sMPLC的病例發(fā)現(xiàn)，為了盡可能保留MPLC患者的肺功能，SBRT是一種高效的局部治療方法。此外，放療的治療模式呈現(xiàn)多樣化趨勢(shì)[69]。Chang等[70]在最近的II期臨床實(shí)驗(yàn)（NCT03110978）中提出：SABR聯(lián)合免疫治療（immunotheray-SABR, I-SABR）。程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）抑制劑聯(lián)合SABR治療組患者的4年無(wú)事件生存（event-free suivival, EFS）率可達(dá)77%，較僅接受SABR治療的患者高出24%，有望為早期NSCLC的系統(tǒng)性治療提供高效且安全的新選擇?？偠灾?，SABR已成為早期不可切除肺癌患者的首選方案，并初步驗(yàn)證了其在MPLC患者中的安全性和有效性。然而，關(guān)于放療聯(lián)合手術(shù)治療MPLC的臨床研究數(shù)據(jù)尚不充分。

6.2 肺消融技術(shù)的探索 消融治療指通過(guò)消融針對(duì)局部腫瘤組織進(jìn)行加熱或冷凍，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死。肺消融治療主要有3種：射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）、微波消融（microwave ablation, MWA）和冷凍消融（cryoablation, CA）。RFA和MWA利用熱量導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，而CA依賴(lài)于連續(xù)的冷凍和解凍[71]。MWA的優(yōu)勢(shì)在于能在較短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生較高的溫度，且不受“熱沉”效應(yīng)的影響，但高功率也隨之帶來(lái)較高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，而RFA剛好與之相反。CA不會(huì)引起高溫疼痛，對(duì)周?chē)慕M織影響較小，可以更安全地治療靠近大血管的病灶；治療過(guò)程中不產(chǎn)生電流或磁場(chǎng)，更適合植入心臟起搏器的患者，然而治療時(shí)間長(zhǎng)和消耗血小板是其弊端[72]。消融治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)包括：可重復(fù)性強(qiáng)、同期或分期處理同側(cè)/對(duì)側(cè)多個(gè)病灶以及術(shù)后并發(fā)癥少、經(jīng)濟(jì)效益較高等。隨著手術(shù)理念和設(shè)備的不斷創(chuàng)新發(fā)展，消融可單獨(dú)或者聯(lián)合手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。近些年，該技術(shù)已被較多地應(yīng)用于MPLC的管理，并取得了令人滿(mǎn)意的結(jié)果[73,74]。

Bao等[75]對(duì)15例手術(shù)聯(lián)合MWA的MPLC患者進(jìn)行了分析，在最大程度根治的情況下，充分保留了患者肺功能，無(wú)嚴(yán)重或死亡相關(guān)并發(fā)癥。在VATS與MWA的對(duì)比研究[76]中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于GGNs患者，兩種治療方式的3年OS率、局部無(wú)進(jìn)展生存率相似，MWA可為GGNs患者提供替代治療選擇。2020年，在33例CT引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA治療同步GGNs的病例中[74]，技術(shù)成功率100%，充分驗(yàn)證其安全性和有效性。此外，Wang等[73]對(duì)消融和手術(shù)治療I期肺癌的臨床結(jié)果進(jìn)行了2年隨訪(fǎng)分析，兩者的預(yù)后無(wú)明顯差異（OS: 91.30%vs90.59%），但住院時(shí)長(zhǎng)和住院費(fèi)用較肺葉切除有明顯優(yōu)勢(shì)。隨著肺癌早診早篩的推進(jìn)和人口老齡化的加劇，越來(lái)越多的GGNs被檢出，且近25%的肺癌患者屬于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)[77]。同時(shí)，GGNs由于其生長(zhǎng)特征，通常被認(rèn)為是惰性腺癌亞型。因此，肺葉切除術(shù)可能不是GGNs樣MPLC患者的首選[78]。綜上所述，對(duì)于有嚴(yán)重心肺合并癥和不愿接受手術(shù)的MPLC患者，消融技術(shù)是值得推薦的。然而，為了更全面地評(píng)估生存結(jié)果，進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)和大樣本的隊(duì)列研究是必要的。

6.3 靶向治療和免疫治療 靶向治療大大延長(zhǎng)了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC患者的OS[79]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）作為靶向治療的代表藥物，取得了良好的臨床效果。研究[80]顯示，MPLC具有較高的基因突變率，尤其是EGFR突變，這為MPLC靶向治療的有效性提供了客觀證據(jù)。Cheng等[81]發(fā)現(xiàn)1例sMPLC患者接受了主要病灶的手術(shù)切除，在術(shù)后12個(gè)月接受吉非替尼治療，其中增大的1個(gè)殘余病灶達(dá)到了完全緩解，其余3個(gè)結(jié)節(jié)保持穩(wěn)定。該項(xiàng)結(jié)果均提示對(duì)于無(wú)法完全切除的病灶，手術(shù)聯(lián)合靶向治療是一種有前景的方案。然而，我們也觀察到了新的問(wèn)題。具有驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的病灶并不能代表其他所有病灶，MPLC患者之間及同一患者的不同病灶之間均存在突變差異性。Chen等[82]對(duì)61個(gè)病灶進(jìn)行基因檢測(cè)，共檢測(cè)到77個(gè)驅(qū)動(dòng)突變，MPLC患者之間基因改變差異率高達(dá)89.7%。此外，有研究者[83]對(duì)MPLC患者標(biāo)本進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，進(jìn)一步從分子角度證明了腫瘤之間的異質(zhì)性，認(rèn)為僅基于一個(gè)結(jié)節(jié)的基因測(cè)序來(lái)使用靶向治療是不可靠的，在考慮對(duì)多發(fā)性肺癌患者進(jìn)行靶向治療時(shí)，確定每個(gè)病灶的突變狀態(tài)尤為重要。

在免疫治療中，程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）被認(rèn)為是選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療患者時(shí)最重要的生物標(biāo)志物[84]。Wu等[85]對(duì)GGNs病變?yōu)橹鞯膕MPLC患者病例進(jìn)行了療效分析，3個(gè)周期Pembrolizumab治療后12個(gè)月隨訪(fǎng)，幾乎所有殘余GGNs都達(dá)到了影像學(xué)上的完全緩解。推測(cè)免疫治療可能是治療MPLC患者的潛在方案。然而，分析接受抗PD-1/PD-L1治療的肺腺癌隊(duì)列18例患者的37個(gè)同步性GGNs病灶發(fā)現(xiàn)，只有8.1%的混合GGNs對(duì)治療有反應(yīng)，67.6%的GGNs無(wú)明顯變化，單獨(dú)使用新輔助PD-1抑制劑可能不是MPLC的最佳治療策略[86]。綜上，在部分研究中，運(yùn)用ICIs顯示出了一定療效，但總體爭(zhēng)議較大，其在MPLC中的應(yīng)用仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

綜上所述，手術(shù)切除仍是治療MPLC的首選方案，肺葉切除和亞肺葉切除均可接受，但應(yīng)避免全肺切除術(shù)；放療和局部消融是治療MPLC安全有效的手段，對(duì)于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)和不愿手術(shù)的患者是值得推薦的，且放療已成為早期不可切除肺癌的首選方案，但二者均缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期的生存分析；此外，靶向治療和免疫治療在小樣本的回顧性研究中顯示出了一定的臨床療效，可作為MPLC有希望的治療方式，但目前的臨床療效差異較大，不作為主要的治療手段[87]。此外，本文還總結(jié)了不同治療手段的不良反應(yīng)發(fā)生和肺功能情況，見(jiàn)表2。

表2 MPLCs不同治療手段的結(jié)果對(duì)比Tab 2 Comparison of outcomes from various treatment modalities MPLCs

7 結(jié)論與展望

綜上所述，隨著新技術(shù)的助力，MPLC和IM的鑒別診斷取得了快速發(fā)展，但兩者的鑒別依然是討論的重點(diǎn)。CHA和NGS的加入使我們更深入地認(rèn)識(shí)了MPLC，同時(shí)較好地促進(jìn)了靶向藥物的運(yùn)用。遺傳和環(huán)境等因素與MPLC息息相關(guān)。在MPLC的后續(xù)管理中，手術(shù)依然是主要治療方案，但手術(shù)切除的具體范圍需要充分收集患者信息，并最好通過(guò)多學(xué)科討論決策。SABR和消融治療對(duì)于早期或不可切除的患者是相對(duì)安全有效的選擇，但需要更多的前瞻性研究來(lái)評(píng)估生存。MPLC的靶向治療和免疫治療在術(shù)前和術(shù)后環(huán)節(jié)也取得了一些令人滿(mǎn)意的結(jié)果。此外，新興的聯(lián)合治療方案也正在探索當(dāng)中。然而，MPLC的管理仍然具有挑戰(zhàn)性，需要進(jìn)一步深入研究制定個(gè)性化的治療方案。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.