新輔助免疫治療聯(lián)合化療在可切除NSCLC中的應(yīng)用

王懷永 韓云

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，并以18%的死亡率成為惡性腫瘤患者最主要的死亡原因[1]。根治性手術(shù)仍是治療IA-IIIA期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的主要方式，但由于殘留腫瘤組織或細(xì)胞及微小轉(zhuǎn)移灶的存在[2]，在接受手術(shù)的患者中仍有20%-70%的比例復(fù)發(fā)[3]。因此對(duì)于局部晚期NSCLC患者而言術(shù)前接受新輔助治療至關(guān)重要。研究[4]顯示術(shù)前化療僅能提高術(shù)后5%-6%的5年總生存期（overall survival, OS），而針對(duì)腫瘤程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）或其配體（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在晚期NSCLC中的優(yōu)異表現(xiàn)為臨床醫(yī)生提供了新思路。CheckMate-159首次報(bào)道在新輔助應(yīng)用Nivolumab后主要病理緩解（major pathologic response, MPR）率達(dá)到45%，18個(gè)月時(shí)無(wú)事件生存（event-free survival, EFS）率達(dá)到73%[5]。III期隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial,RCT）CheckMate-816顯示聯(lián)合治療組的中位EFS為31.6個(gè)月，相比于單獨(dú)化療組延長(zhǎng)近1年，其完全病理緩解率（complete pathologic response, pCR）也有顯著提升（24.0%vs2.2%）[6]。近些年，其他關(guān)于術(shù)前應(yīng)用ICIs聯(lián)合化療的報(bào)道層出不窮，但MPR率為50%-65.4%[7-11]，高于CheckMate-816，基于此，本研究旨在探討真實(shí)世界中新輔助免疫治療聯(lián)合化療的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 患者資料 本研究回顧性分析了2019年1月至2023年4月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院及鞍山市腫瘤醫(yī)院接受新輔助免疫治療聯(lián)合化療及單獨(dú)化療后行手術(shù)的IB-IIIC期NSCLC患者［根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版肺癌腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期］。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）18歲以上且美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分在0-1分之間；（2）接受治療之前均在計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活檢術(shù)或經(jīng)氣管鏡取得病理組織并被診斷為NSCLC；（3）接受正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/CT, PET/CT）、頭CT、腹部CT，必要時(shí)通過超聲支氣管鏡穿刺確定可疑腫大淋巴結(jié)是否受累從而確定腫瘤分期；（4）每21天接受新輔助治療；（5）具有正常的器官功能并耐受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）突變陽(yáng)性；（2）曾接受其他抗腫瘤治療；（3）免疫缺陷病史、免疫抑制劑治療史、自身免疫疾病史；（4）患有傳染性疾?。唬?）其他惡性腫瘤病史。

共有89例患者入組，其中聯(lián)合治療組中納入54例，單獨(dú)化療組中納入35例。兩組患者臨床基線特征基本平衡良好，中位周期數(shù)為2（IQR: 2-3）（表1）。

表1 納入患者的基線特征Tab 1 Baseline characteristics of patients

1.2 新輔助治療 回顧性收集了患者的基本信息、新輔助用藥方案、周期、病理類型及分期并按照治療方案的不同分為聯(lián)合治療組及單獨(dú)化療組。腫瘤分期由2名醫(yī)生共同確定，研究中涉及的患者用藥方案是由胸外科專家及腫瘤內(nèi)科專家通過多學(xué)科會(huì)診共同探討研究制定?；颊呙?1天入院接受相應(yīng)治療方案并在每個(gè)周期的治療前后接受血液細(xì)胞學(xué)及血液生化學(xué)檢測(cè)。

1.3 手術(shù) 術(shù)前7天內(nèi)行PET/CT、頭CT、腹部CT、全身骨放射性核素?cái)鄬訏呙瑁╡mission computed tomography, ECT）判斷腫瘤影像學(xué)反應(yīng)及可切除性。手術(shù)入路及術(shù)式由胸外科專家共同制定，同時(shí)通過手術(shù)相關(guān)記錄等回顧性收集相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)入路、術(shù)式、手術(shù)時(shí)間、估計(jì)術(shù)中出血量、是否中轉(zhuǎn)開胸及原因、手術(shù)切緣、術(shù)后并發(fā)癥及30 d的死亡率、胸腔閉式引流持續(xù)時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間。手術(shù)時(shí)間定義為從切開皮膚到切口縫合完畢的時(shí)間，術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)胸外科協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)定義。術(shù)后輔助應(yīng)用免疫聯(lián)合化療、單獨(dú)免疫治療、放療或化療等。

1.4 研究終點(diǎn) 隨訪截止于2023年7月，本研究主要通過比較兩種治療方案來(lái)探討其安全性及有效性。主要研究終點(diǎn)為EFS及MPR。EFS定義為從新輔助治療開始到術(shù)后疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）或死亡的時(shí)間；MPR定義為切除標(biāo)本中原發(fā)腫瘤灶及淋巴結(jié)殘留的活腫瘤細(xì)胞比例≤10%。次要研究終點(diǎn)為pCR、OS、治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)。pCR定義為切除標(biāo)本中原發(fā)腫瘤灶及淋巴結(jié)殘留的活腫瘤細(xì)胞比例為0；根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1, RECIST 1.1）[12]評(píng)估腫瘤影像學(xué)變化；依據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE）5.0版本對(duì)TRAEs進(jìn)行分級(jí)；OS定義為從新輔助治療開始到術(shù)后死亡的時(shí)間；定義末次新輔助治療到手術(shù)的間隔時(shí)間大于37 d為手術(shù)延遲。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 54例患者接受免疫治療聯(lián)合化療，35例患者接受單獨(dú)化療，我們假設(shè)單獨(dú)化療組及聯(lián)合治療組中MPR率分別為10%與47%[6]，使用雙側(cè)Z檢驗(yàn)計(jì)算此項(xiàng)研究可提供90%以上的檢驗(yàn)效能（α水平為0.01）。

統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 26.0版完成。連續(xù)變量表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)及其范圍或四分位數(shù)間距，分類變量表示為計(jì)數(shù)及百分比。對(duì)于連續(xù)性變量使用Student’st檢驗(yàn)，對(duì)分類變量使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，對(duì)于等級(jí)變量或不服從正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)比較兩組患者的MPR。使用Graphpad prism 9.5繪制Kaplan-Meier曲線。使用Kaplan-Meier法估計(jì)EFS、OS以及相應(yīng)的95%CI；通過Logrank檢驗(yàn)評(píng)估生存指標(biāo)之間差異。當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙側(cè)）。

2 結(jié)果

2.1 療效 聯(lián)合治療組共有31例（57.4%）患者達(dá)到MPR，而單獨(dú)化療組只有5例（14.3%）患者達(dá)到（OR=8.09, 95%CI:2.72-24.04,P＜0.001）。其中聯(lián)合治療組中有25例（46.3%）患者達(dá)到pCR，單獨(dú)化療組中無(wú)pCR患者（P＜0.001）。同樣，兩組在ypT及ypN方面也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。根據(jù)關(guān)鍵基線特征進(jìn)一步分層分析，可觀察到免疫治療聯(lián)合化療更有效。但在非鱗狀細(xì)胞癌中免疫治療聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)并不顯著（OR=3.00, 95%CI: 0.53-17.16,P=0.391）。在60歲以下組、女性組及無(wú)吸煙史組中MPR也未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=3.58, 95%CI: 0.87-14.65,P=0.100; OR=5.33, 95%CI:0.78-36.33,P=0.175; OR=7.43, 95%CI: 1.23-45.01,P=0.050）（表3）。

表2 療效評(píng)價(jià)Tab 2 Evaluation of treatment efficacy

表3 MPR分層因素分析Tab 3 Factor analysis of MPR

根據(jù)RECIST 1.1對(duì)治療前后腫瘤影像學(xué)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在聯(lián)合治療組中3例（5.6%）達(dá)到完全反應(yīng)緩解（complete response, CR），36例（66.7%）達(dá)到部分反應(yīng)緩解（partial response, PR），15例（27.8%）達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）；在單獨(dú)化療組中14例（40.0%）達(dá)到PR，19例（54.3%）達(dá)到SD，2例（5.7%）達(dá)到PD。聯(lián)合治療組客觀緩解率（objective response rate, ORR）顯著高于單獨(dú)化療組（72.2%vs40.0%, OR=3.90, 95%CI: 1.58-9.60,P=0.002）。

2.2 安全性 聯(lián)合治療組與單獨(dú)化療組中TRAEs發(fā)生率相似，分別有43例（79.6%）及30例（85.7%）患者出現(xiàn)任何級(jí)別的TRAEs。其中分別有3例（5.6%）及4例（11.4%）患者出現(xiàn)3級(jí)以上TRAEs，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、貧血等血液系統(tǒng)并發(fā)癥及免疫相關(guān)損傷。在單獨(dú)化療組中并未發(fā)現(xiàn)由于嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止新輔助治療或手術(shù)延遲的病例。但在聯(lián)合治療組中1例IIIA期鱗狀細(xì)胞癌患者在接受1個(gè)周期鉑類+紫杉醇注射劑（白蛋白結(jié)合型）+替雷麗珠單抗的治療后自覺全身肌肉乏力及疼痛，血液生化學(xué)檢查提示肌鈣蛋白I、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶及其同工酶升高。患者出現(xiàn)嚴(yán)重免疫相關(guān)心肌損傷及骨骼肌損傷，經(jīng)停藥、靜脈輸入糖皮質(zhì)激素及支持治療后好轉(zhuǎn)并在用藥后103 d接受根治性手術(shù)。另有1例患者經(jīng)過4個(gè)周期治療后出現(xiàn)輕度免疫相關(guān)肺炎及膽紅素升高，靜脈輸入糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)，但手術(shù)被推遲（表4）。

表4 治療相關(guān)不良反應(yīng)及分級(jí)Tab 4 TRAEs and grading

2.3 手術(shù) 在聯(lián)合治療組中，對(duì)于治療前被評(píng)估為N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者我們采用胸骨正中切口保證腫瘤的可切除性。39例（72.2%）患者接受了微創(chuàng)手術(shù)，4例（7.4%）患者由于肺動(dòng)脈與周圍組織致密粘連或需行計(jì)劃外的擴(kuò)大根治術(shù)轉(zhuǎn)換為開胸手術(shù)；在術(shù)式方面，36例（66.7%）患者接受肺葉切除術(shù)、8例（14.8%）患者接受雙肺葉切除術(shù)、4例（7.4%）患者接受袖狀切除術(shù)、3例（5.6%）患者接受全肺切除術(shù)、3例（5.6%）患者接受其他術(shù)式；分別有6例（11.1%）與2例（3.7%）患者行氣管及血管成形手術(shù)。單獨(dú)化療組中，12例（34.3%）患者接受了微創(chuàng)手術(shù)，顯著低于聯(lián)合治療組（P＜0.001）；共有16例（45.7%）患者行肺葉切除術(shù)、3例（8.6%）患者行雙肺葉切除術(shù)、4例（11.4%）患者行袖狀切除術(shù)、9例（25.7%）患者行全肺切除術(shù)、3例（8.6%）患者接受其他術(shù)式（表5）。

表5 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)Tab 5 Surgery related indicators

聯(lián)合治療組R 0 切除率顯著高于單獨(dú)化療組（P=0.022）。兩組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、引流時(shí)間及手術(shù)并發(fā)癥方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。常見的手術(shù)并發(fā)癥為長(zhǎng)期漏氣、肺不張及胸腔積液等，未發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥。值得注意的是單獨(dú)化療組中1例接受雙肺葉切除術(shù)的患者由于血氧指數(shù)下降轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療。這可能與術(shù)前肺功能較差、手術(shù)切除范圍較大及術(shù)后肺不張、胸腔積液有關(guān)。兩組中均無(wú)術(shù)后30 d內(nèi)死亡病例。

2.4 EFS與OS 聯(lián)合治療組與單獨(dú)化療組中分別有50例（92.6%）與29例（82.9%）患者接受術(shù)后個(gè)體化輔助治療。中位隨訪時(shí)間為22.1個(gè)月（95%CI: 18.53-25.67），聯(lián)合治療組的中位EFS未達(dá)到，單獨(dú)化療組的中位EFS為27.2個(gè)月（復(fù)發(fā)HR=0.42，95%CI：0.19-0.92，P=0.026）。12個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療組與單獨(dú)化療組的EFS率分別為88.2%及77.1%，24個(gè)月時(shí)分別為77.0%及56.7%。兩組中位OS均未達(dá)到（死亡HR=0.32，95%CI：0.13-0.79，P=0.020）。12個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療組與單獨(dú)化療組的OS率分別為95.9%及91.2%，24個(gè)月時(shí)分別為87.1%及67.7%（圖1）。

圖1 免疫治療聯(lián)合化療及化療組的Kaplan-Meier曲線。A：EFS；B：OS。Fig 1 Kaplan-Meier curves of chemoimmunotherapy and chemotherapy groups. A: EFS; B: OS. EFS: event-free survival; OS: overall survival.

比較不同病理學(xué)反應(yīng)，MPR組與非MPR組的EFS及OS存在顯著差異。MPR組及非MPR組分別有2例（5.6%）及24例（45.3%）患者出現(xiàn)PD（HR=0.12, 95%CI: 0.05-0.26,P＜0.001）。MPR組僅有2例（5.6%）患者死亡，1例患者死于對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移，另有1例患者死于腫瘤相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良，而非MPR組有17例（32.1%）患者死亡（HR=0.16, 95%CI:0.07-0.38,P=0.005）（圖2）。

圖2 兩組中關(guān)于病理學(xué)反應(yīng)的Kaplan-Meier曲線。A：EFS；B：OS。Fig 2 Kaplan-Meier curves for pathological responses in the two groups. A: EFS; B: OS.

針對(duì)淋巴結(jié)病理學(xué)分期，ypN0組中位EFS未達(dá)到，ypN1組中位EFS為24.3個(gè)月（95%CI: 12.22-36.38），ypN2組中位EFS為14.0個(gè)月（95%CI: 6.35-21.65）；ypN0與ypN1組中位OS均未達(dá)到，ypN2組中位OS為26.0個(gè)月（95%CI:16.79-35.21），三組EFS及OS顯著不同（Log-rank P＜0.001;Log-rank P=0.006）（圖3）。

圖3 兩組中關(guān)于ypN的Kaplan-Meier曲線。A：EFS；B：OS。Fig 3 Kaplan-Meier curves for ypN in the two groups. A: EFS; B: OS.

2.5 亞組分析 為進(jìn)一步探究新輔助免疫治療聯(lián)合化療用藥周期對(duì)手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)的影響，根據(jù)治療周期的不同將患者分為1-2個(gè)周期組及3-5個(gè)周期組，兩組患者基線特征平衡良好。29例患者接受1-2個(gè)周期新輔助治療，25例患者接受3-5個(gè)周期新輔助治療。兩組在R0切除率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、術(shù)后住院時(shí)間、引流時(shí)間及手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表6）。

表6 新輔助免疫治療聯(lián)合化療關(guān)于周期亞組分析Tab 6 Subgroup analysis of neoadjuvant chemoimmunotherapy on cycle

聯(lián)合治療組中位隨訪時(shí)間為18.7個(gè)月（9 5%C I:16.70-20.70），兩組的中位EFS及OS時(shí)間均未達(dá)到，且預(yù)后均無(wú)顯著差異（Log-rankP=0.438;Log-rankP=0.652）。12個(gè)月時(shí)，1-2個(gè)周期組及3-5個(gè)周期組患者的EFS率分別為91.8%及83.6%，OS率分別為96.3%及95.7%；24個(gè)月時(shí)，EFS率分別為81.0%及72.5%，OS率分別為86.4%及88.8%（圖4）。

圖4 新輔助免疫治療聯(lián)合化療關(guān)于治療周期的Kaplan-Meier曲線。A：EFS；B：OS。Fig 4 Kaplan-Meier curves of neoadjuvant chemoimmunotherapy regarding treatment cycles. A: EFS; B: OS.

3 討論

ICIs通過抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫抵抗[13]達(dá)到利用免疫機(jī)制治療腫瘤的目的，在治療包括惡性胸膜間皮瘤在內(nèi)的多種晚期惡性腫瘤方面取得顯著效果[14-16]；另一方面術(shù)前應(yīng)用ICIs也可獲益[6,17]。本研究通過回顧性收集NSCLC真實(shí)世界數(shù)據(jù)，對(duì)比術(shù)前應(yīng)用免疫治療聯(lián)合化療與單獨(dú)化療的有效性與安全性，并通過隨訪患者比較兩組EFS及OS。

MPR可作為評(píng)估NSCLC新輔助治療的短期研究終點(diǎn)[18]。III期臨床研究CheckMate-816[6]報(bào)道MPR率及pCR率分別為36.9%及24.0%。2023年，美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（American Association for Cancer Research, AACR）及美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）會(huì)議上分別首次公布了III期臨床研究AEGEAN[19]及Neotorch的數(shù)據(jù)，二者均采用術(shù)前新輔助免疫治療聯(lián)合化療，術(shù)后輔助單獨(dú)免疫治療的模式，其MPR率分別為33.3%及48.5%，pCR率分別為17.2%及24.8%[20,21]。本研究顯示，在EGFR/ALK野生型患者中，免疫聯(lián)合治療MPR及pCR的比例分別為57.4%及46.3%，單獨(dú)化療分別為14.3%及0.0%，高于III期臨床實(shí)驗(yàn)，這可能與我們?cè)跀?shù)據(jù)收集階段只回顧性收集手術(shù)患者有關(guān)?？梢姡啾扔趩为?dú)化療，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用免疫治療能顯著提高患者的病理緩解率。通過對(duì)MPR患者及非MPR患者基本特征的進(jìn)一步分析，我們發(fā)現(xiàn)新輔助免疫治療聯(lián)合化療對(duì)鱗狀細(xì)胞癌的效果優(yōu)于非鱗狀細(xì)胞癌，但未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=3.00, 95%CI:0.53-17.16,P=0.391），這與CheckMate-816相關(guān)結(jié)論一致。而未在年齡＜60歲、無(wú)吸煙史及女性三組中發(fā)現(xiàn)二者的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與肺腺癌較鱗狀細(xì)胞癌更易發(fā)生于此三類患者有關(guān)[22,23]。

兩組未在TRAEs及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究期間我們觀察到1例患者出現(xiàn)3級(jí)免疫相關(guān)心肌及骨骼肌損傷，1例患者出現(xiàn)輕度免疫相關(guān)肺炎，二者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療及停藥后均好轉(zhuǎn)。因此，新輔助免疫治療聯(lián)合化療的安全性仍值得肯定，但治療時(shí)仍需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶及其同工酶等指標(biāo)變化。

相比于單獨(dú)化療，聯(lián)合免疫治療并未明顯增加手術(shù)難度與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。同時(shí)，免疫治療聯(lián)合化療顯著提高了R0切除率；在術(shù)式方面接受肺葉切除術(shù)的患者比例更高，縮小了手術(shù)切除范圍，為患者保留了肺功能，有利于患者術(shù)后恢復(fù)及生活質(zhì)量的提高。

Impower130研究[24]顯示，相比于化療，EGFR/ALK基因突變陽(yáng)性患者的OS無(wú)法從Atezolizumab聯(lián)合化療中獲益（HR=0.98, 95%CI: 0.41-2.31）。我們發(fā)現(xiàn)在EGFR/ALK野生型患者中，新輔助免疫治療聯(lián)合化療的EFS及OS顯著優(yōu)于單獨(dú)新輔助化療。本研究的中位隨訪時(shí)間為22.1個(gè)月（95%CI: 18.53-25.67），12及24個(gè)月的EFS分別為88.2%及77.0%，較CheckMate-816的相關(guān)數(shù)據(jù)高，這種差異可能由術(shù)后輔助治療方案不同造成。相比于CheckMate-816的輔助化療或者放射治療，本研究針對(duì)不同患者術(shù)后采用個(gè)體化治療方式，包括免疫治療聯(lián)合化療、單獨(dú)免疫治療、放射治療等。IMpower010研究[25]對(duì)PD-L1≥1%患者術(shù)后輔助單獨(dú)免疫治療進(jìn)行了肯定。NADIM首次將新輔助免疫治療聯(lián)合化療與術(shù)后輔助免疫治療結(jié)合，42個(gè)月時(shí)PFS率及OS率分別高達(dá)69.6%與78.9%[26,27]。國(guó)際會(huì)議上公布的III期臨床試驗(yàn)AEGEAN及Neotorch[20,21]也同時(shí)將術(shù)后輔助免疫治療納入研究，使NSCLC患者在術(shù)后長(zhǎng)期獲益。

對(duì)于新輔助化療，腫瘤病理反應(yīng)及ypN分期決定了患者的長(zhǎng)期預(yù)后[18,28]。因此，我們根據(jù)腫瘤病理學(xué)反應(yīng)及ypN分期的不同進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)MPR組較非MPR組、ypN0較ypN+患者的EFS及OS顯著延長(zhǎng)。這也證實(shí)對(duì)于新輔助免疫治療聯(lián)合化療，MPR及ypN0仍是影響患者預(yù)后的主要因素。

neoSCORE研究[29]顯示新輔助Sintilimab聯(lián)合化療3個(gè)周期較2個(gè)周期MPR及pCR率分別提高14.5%（P=0.260）及4.9%（P=0.660），且未增加手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)。同樣，我們?cè)趤喗M分析中發(fā)現(xiàn)治療周期的增加并未顯著提高手術(shù)難度與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。二者的EFS及OS未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可能受到術(shù)后個(gè)體化輔助治療的影響，相關(guān)數(shù)據(jù)仍需進(jìn)一步隨訪跟進(jìn)。

本研究也存在一定的局限性。第一，為回顧性研究且樣本量較小。第二，隨訪時(shí)間較短。第三，免疫治療聯(lián)合化療方案不一致。

綜上，在手術(shù)患者中，相比于術(shù)前新輔助化療，新輔助免疫治療聯(lián)合化療顯著提高M(jìn)PR率及pCR率，且未增加手術(shù)難度及治療相關(guān)不良事件發(fā)生率。2年EFS及OS支持術(shù)前新輔助免疫治療聯(lián)合化療的有效性。新輔助免疫治療聯(lián)合化療周期的增加對(duì)手術(shù)難度及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并無(wú)顯著影響。

Acknowledgments

The authors thank Yongxin ZHANG of Anshan Cancer Hospital for collecting the data and the Liaoning Province People's Livelihood Science and Technology Program Joint Program for funding. We thank International Science Editing(http://www.internationalscienceediting.com) for editing the English text of this manuscript.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions

Wang H Y and Han Y conceived and designed the study.Wang HY collected the data. Wang HY and Han Y analyzed the data. Wa ng HY contributed analysis tools. Wa ng H Y and Han Y provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. Both the authors had access to the data. Both the authors read and approved the final manuscript as submitted.