超聲空化技術(shù)在納米乳劑制備中的應(yīng)用進(jìn)展

吳迪,張漢文,夏江,劉思怡,張文君,2

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150076;2.黑龍江省預(yù)防與治療老年性疾病藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 哈爾濱 150076)

超聲空化技術(shù)是基于頻率高于20 kHz的聲波在液體中所產(chǎn)生一種空化現(xiàn)象的技術(shù)。最早發(fā)現(xiàn)于螺旋槳轉(zhuǎn)動會產(chǎn)生大量氣泡,而這些氣泡在水的壓力下收縮內(nèi)爆,造成了螺旋槳的劇烈震動[1]?？栈F(xiàn)象的產(chǎn)生包含著許多物理和化學(xué)效應(yīng)。超聲法是利用超聲的空化效應(yīng)作用于液體,使液體產(chǎn)生氣泡及其發(fā)展和潰滅的過程。超聲空化作用不僅在超聲清洗中應(yīng)用廣泛,如清洗表面污膜[2];還能夠使兩種不相容的液體乳化,由此產(chǎn)生一種新的制備乳劑的方法[3]。空化技術(shù)是一種高效節(jié)能且有前景的技術(shù),因此在醫(yī)藥、食品等工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛。

利用超聲空化技術(shù)制備的納米乳劑不僅提高了物料的負(fù)載率、長期穩(wěn)定性、稀釋穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性,還降低表面活性劑的毒性[4]。大量文獻(xiàn)表明[5-7],超聲空化技術(shù)是一種簡單,成本降低但更安全的制備方法,采用該技術(shù)制備的納米乳劑在醫(yī)藥、食品以及其他方面具有廣泛的應(yīng)用。目前未見有文獻(xiàn)整理報道超聲空化技術(shù)制備納米乳劑,本文主要從超聲空化技術(shù)的原理及其在納米乳劑方面的應(yīng)用及優(yōu)勢進(jìn)行綜述,為今后進(jìn)一步開發(fā)綠色安全的新型納米乳劑制備技術(shù)提供理論依據(jù)。

1 超聲技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用原理

超聲作用是利用超聲均質(zhì)機(jī)在液體中產(chǎn)生的超聲波振動使得液體中產(chǎn)生強(qiáng)大的剪切力和壓力來達(dá)到對液體的均質(zhì)[8]。當(dāng)超聲波通過液體介質(zhì)時,液體介質(zhì)會產(chǎn)生超空化現(xiàn)象,其原因是液體的局部壓力低于相同狀態(tài)溫度下的飽和蒸氣壓而導(dǎo)致空泡的初生、發(fā)展、壓縮乃至潰滅,該過程會產(chǎn)生并釋放巨大能量,可為眾多反應(yīng)提供有利條件[9-10]。因此,超聲空化技術(shù)在制藥領(lǐng)域中通過結(jié)合超聲波的獨(dú)特性質(zhì)及空化中的特殊現(xiàn)象在納米乳劑的制備中發(fā)揮著重要的作用。在納米乳液的制備中,藥物部分被封裝在油滴中以保持藥物活性和顆粒完整性,并防止藥物在通過胃腸道輸送期間從內(nèi)部油相分配到外部水相。如他莫昔芬、紫杉醇、姜黃素等親脂性抗腫瘤藥物被封裝在納米乳劑中克服了多藥耐藥性。

隨著聲化學(xué)的誕生和發(fā)展,超聲空化技術(shù)結(jié)合了超聲波的獨(dú)特性質(zhì)及空化中的特殊現(xiàn)象廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥、食品、化工等領(lǐng)域中,也因此受到越來越多的關(guān)注。圖1是空化泡生長的標(biāo)識圖,描述了空化效應(yīng)的產(chǎn)生過程。

圖1 空化泡生長標(biāo)識圖

2 超聲空化技術(shù)在乳劑制備中的應(yīng)用

2.1 在藥品納米乳劑制備中的應(yīng)用納米乳劑作為一種新型納米載藥系統(tǒng),具有粒徑小,粘度低的優(yōu)勢,可提高脂溶性藥物的溶解度,改善水溶性藥物透皮吸收性能,或穿過生物屏障,到達(dá)指定部位[11]。在制備過程中,引入大量機(jī)械能是制備納米乳的必要條件。傳統(tǒng)機(jī)械攪拌的方法無法提供令人滿意的粒徑分布,制備出的納米乳分散性、穩(wěn)定性較差。而采用超聲空化技術(shù)制備的納米乳劑具有粒徑小、穩(wěn)定性高的優(yōu)勢,而且制備過程中所需的表面活性劑較少,能耗顯著降低。

納米乳劑可以增加難溶性藥物的溶解度,可通過控制藥物釋放速率以及藥物的靶向作用來提高細(xì)胞的攝取及生物利用度[12]。將藥物負(fù)載在通過超聲空化技術(shù)制備的納米乳中,進(jìn)而改善藥物的溶解度及提高其穩(wěn)定性,該方法已經(jīng)在研究中取得了較為理想的結(jié)果?？蒲腥藛T經(jīng)大量研究后成功制備了兩種負(fù)載了二乙烯內(nèi)酯納米乳。該乳劑粒徑均一、分散均勻、穩(wěn)定好,加入冷凍保護(hù)劑進(jìn)行冷凍后,制備的凍干納米乳可長期儲存[13]。有研究將溶劑蒸發(fā)法與超聲空化技術(shù)聯(lián)合,成功制備了一種新型透明質(zhì)酸納米乳。結(jié)果表明,該納米乳具有良好的皮膚通透性,對真皮無刺激性,是一種潛在的肢體透皮載體,在親脂藥物的靶向遞送方面具有廣闊的應(yīng)用前景[14]。將水不溶性的藥物溶解于合適的油相中,在適宜的乳化劑作用下,利用超聲空化技術(shù)制備成納米乳劑,現(xiàn)已有多種藥物的納米乳劑廣泛應(yīng)用于臨床,在多種疾病的治療中效果顯著。不同藥物制備成的納米乳及其油相種類,乳化劑類型,用途和粒徑大小見表1。

表1 超聲空化技術(shù)在制備藥物納米乳的應(yīng)用

2.2 在食品納米乳劑制備中的應(yīng)用基于納米系統(tǒng)的開發(fā)一直是食品工業(yè)的研究熱點(diǎn)。納米乳液具有較小的液滴尺寸,可以增強(qiáng)疏水性食品成分的傳遞,便于有效成分的吸收,提高其生物利用度[21],廣泛應(yīng)用于親脂性保健食品的研發(fā)。超聲的空化作用在食品納米乳的制備中具有獨(dú)特優(yōu)勢?；诳栈饔?超聲波會產(chǎn)生高溫、高壓,具有較強(qiáng)的剪切力和機(jī)械力。在較少的表面活性劑的作用下,就可以制備出特性好,液滴較小的乳液,該方法具有操作簡單,成本低等特點(diǎn)[22],在大規(guī)模的納米乳液生產(chǎn)中有廣泛的應(yīng)用。

近年來,多項(xiàng)研究以植物油作油相,在合適的乳化劑及助乳化劑的作用下,通過超聲空化技術(shù)制備食品納米乳,促進(jìn)機(jī)制的吸收,發(fā)揮其抗疲勞、抗衰老,提高免疫力等保障作用。研究人員發(fā)現(xiàn),將超聲空化技術(shù)應(yīng)用在水/植物油/十二烷基硫酸鈉組成的體系中,以甘油或聚乙二醇為穩(wěn)定劑,可制備粒徑更小、更均一的納米乳劑[23]。也有研究將橄欖油、芝麻油、大豆油3 種不同類型的天然油,采用超聲空化技術(shù)成功地制備了腸外納米乳劑,該乳劑粒徑均一,穩(wěn)定性好[24]。以綠茶籽油和椰子油作油相,在表面活性劑的作用下,通過超聲制備納米乳。制備的納米乳劑粒徑均勻,在長期的儲存中有良好的穩(wěn)定性,并且該乳劑顯著提高了綠茶籽油和椰子油的體外消化率,提高其營養(yǎng)價值[25]。利用超聲的空化作用制備的多種納米乳的油相、乳化劑、粒徑及其優(yōu)勢見表2。

表2 超聲空化技術(shù)在制備食品納米乳的應(yīng)用

2.3 在其他領(lǐng)域納米乳劑制備中的應(yīng)用隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,納米材料因其透明、高黏性且易于被人體吸收的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于化妝品中。例如,二氧化鈦(TiO2)和氧化鋅(ZnO)作為紫外線過濾器被廣泛應(yīng)用于防曬霜中。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),采用超聲空化技術(shù),在以牛油果為油相,乙氧基醇型為表面活性劑的作用下制備的納米乳劑中加入TiO2,表現(xiàn)出具有緩慢且持續(xù)的作用,增加其防曬指數(shù)[37]。研究者還通過超聲乳化法將易于氧化的白藜蘆醇與環(huán)糊精包合物一起制備成穩(wěn)定的納米乳[38]。除此之外,在農(nóng)藥應(yīng)用方面Araujo等[39]將超聲空化技術(shù)和溶劑擴(kuò)散法兩種技術(shù)聯(lián)合,制備了一種新型陽離子納米乳,在殺蟲方面具有良好的效果。

3 超聲空化技術(shù)在制備納米乳劑中的優(yōu)勢

納米乳劑的制備方法有很多種,大致分為高能乳化法(high energy emulsification method)和低能乳化法(low energy emulsification method)。高能乳化法是需要外加大量的能量,通過機(jī)械力將大乳液滴分散為小乳液滴,從而得到納米級別的乳液。高能乳化法主要包括超聲法、高壓均質(zhì)法和剪切攪拌法。超聲乳化法在降低粒徑方面非常有效;高壓均質(zhì)法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛;剪切攪拌法可很好地控制粒徑, 且處方組成有多種選擇。低能乳化法是使液滴乳化能自發(fā)發(fā)生,形成更小粒徑的乳滴,此法降低制備過程對藥物的物理破壞,主要有相轉(zhuǎn)變溫度法、相轉(zhuǎn)變組成法和自乳化法等乳化方法。在納米技術(shù)研究的早期,高能乳化法得到了廣泛的應(yīng)用。相較于低能乳化法來說,高能乳化法對于高碳數(shù)、黏度大的油相更具有優(yōu)勢[40]。其主要缺點(diǎn)是儀器成本高,且產(chǎn)生的能量只有少部分被用于乳化,造成資源浪費(fèi)[41]。各種制備方法及其優(yōu)勢特點(diǎn)見表3所示。

表3 各種制備方法及其優(yōu)勢特點(diǎn)

超聲空化技術(shù)是一種新興的、綠色的、安全的納米乳劑制備方法,具有對表面活性劑要求低,設(shè)備污染小的優(yōu)點(diǎn)。在生產(chǎn)成本、處理和維護(hù)方面,超聲空化技術(shù)與其他機(jī)械技術(shù)相比也具有優(yōu)勢。與高壓均質(zhì)法相比,超聲空化技術(shù)具有設(shè)備成本低,所需技術(shù)支援少,占用空間少,清洗和維護(hù)方便的優(yōu)點(diǎn),同時超聲還具有一定的殺菌性能;與相轉(zhuǎn)化法相比,通過超聲空化技術(shù)需要的乳化劑用量較小,且制備的納米乳劑穩(wěn)定性高,具有更好的分散性和更小的液滴尺寸[48]。

4 總結(jié)與展望

超聲空化技術(shù)近年來備受藥劑工作者們的青睞,作為成本低、操作簡單、綠色無污染的新興技術(shù),其具有廣闊的應(yīng)用前景。為了對超聲空化技術(shù)有全面的了解,本文從其原理出發(fā),對近年來在多個領(lǐng)域采用超聲空化技術(shù)制備納米乳的研究實(shí)例進(jìn)行總結(jié),發(fā)現(xiàn)該技術(shù)在制備納米乳劑方面展現(xiàn)出了極大的潛力,制備的乳劑粒徑小,分布均勻,范圍窄,穩(wěn)定性好。將超聲空化技術(shù)與其他的制備乳劑方法相比較后,發(fā)現(xiàn)具有所需乳化劑用量少、設(shè)備污染小,且能有效地降低液滴粒徑等優(yōu)點(diǎn),適合納米乳劑的制備。此外,將超聲空化效應(yīng)產(chǎn)生的微泡應(yīng)用于給藥,在提高療效、降低毒副作用等方面具有很大潛力,可以作為一種新型抗腫瘤藥物的運(yùn)輸手段[49]。

但是超聲波作用是局限的,當(dāng)使用乳化液體時需要靠近空化作用的最大位置,因此產(chǎn)生的巨大能量中只有少量用于乳化,大部分能量都被浪費(fèi)。并且在含植物油乳液的制備中,超聲波空化產(chǎn)生的自由基可能會導(dǎo)致產(chǎn)品的氧化,因此還需深入研究來獲得更加成熟的工藝。目前來說,突破超聲乳化設(shè)備中所存在的問題,對于促進(jìn)超聲空化技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展具有重大的意義。