去整合素-金屬蛋白質(zhì)酶12在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

夏晨年 綜述,黃 婷,丁曉海,康 燁,崔 英 審校

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,江西南昌330004;2.江西省婦幼保健院中醫(yī)科,江西南昌 330008

去整合素-金屬蛋白酶12(ADAM12)涉及疾病非常廣泛,尤其是在腫瘤疾病方面[1],而對于妊娠生理類腫瘤活動及其他婦科疾病的研究也有涉及,但尚未對其進(jìn)行系統(tǒng)的歸納總結(jié)。本文主要針對ADAM12在婦產(chǎn)科疾病中的進(jìn)展進(jìn)行綜述,主要介紹了ADAM12在乳腺癌、自然流產(chǎn)、胎兒生長受限、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病中的研究現(xiàn)狀,探討了ADAM12在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中作為一種非侵入性檢測和靶向治療的新策略,為進(jìn)一步加大ADAM12在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的分子機(jī)制研究提供臨床參考。

1 ADAM12的結(jié)構(gòu)

ADAM12具有去整合素-金屬蛋白酶(ADAM)家族共同的結(jié)構(gòu)特征,即其結(jié)構(gòu)從N-末端開始有一個(gè)信號肽、前體結(jié)構(gòu)域、金屬蛋白結(jié)構(gòu)域、去整合素樣結(jié)構(gòu)域、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域、表皮生長因子(EGF)樣結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域[2]。ADAM12位于人類染色體10q26.2[3],由于微小RNA(mRNA)的剪切作用,ADAM12具有2種亞型結(jié)構(gòu):(1)膜結(jié)合型ADAM12(ADAM12-L),具有較為完整的ADAM家族結(jié)構(gòu);(2)分泌型ADAM12(ADAM12-S),缺乏膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域[4]。

2 ADAM12的功能

2.1催化活性 ADAM12的催化活性主要來自金屬蛋白結(jié)構(gòu)域[5]。有研究表明ADAM12-L與EGF受體(EGFR)配體,如EGF,肝素結(jié)合EGF(HB-EGF)、β細(xì)胞蛋白和催產(chǎn)素酶的外域脫落有關(guān),而ADAM12-S可以切割胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白[3]。ADAM12催化作用的范圍也非常廣泛,IEGUCHI等[6]研究證明ADAM12特異性切割腎上腺素-A1,增強(qiáng)了肺血管通透性,從而誘發(fā)了肺轉(zhuǎn)移,當(dāng)抑制ADAM12介導(dǎo)的腎上腺素-A1裂解時(shí),肺轉(zhuǎn)移顯著減少。

2.2細(xì)胞黏附 YAGAMI-HIROMASA等[7]在研究成肌細(xì)胞融合的相關(guān)基因時(shí)發(fā)現(xiàn)了ADAM12,此后的研究逐漸發(fā)現(xiàn)ADAM12介導(dǎo)胚胎形成和發(fā)育過程中的單核滋養(yǎng)層細(xì)胞融合形成合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、介導(dǎo)成骨細(xì)胞前期融合形成多核成熟破骨細(xì)胞及骨巨細(xì)胞瘤中多核巨細(xì)胞的形成,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ADAM12的細(xì)胞黏附功能更多是參與多種腫瘤的發(fā)展,如YIN等[8]通過構(gòu)建非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞黏附模型之后,用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)和蛋白質(zhì)印跡法分析黏附模型,結(jié)果顯示ADAM12在懸浮細(xì)胞中低表達(dá),在貼壁細(xì)胞中高表達(dá),并通過AKT信號通路促進(jìn)其在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中細(xì)胞黏附。

2.3信號傳導(dǎo) ADAM12之所以有如此廣泛的功能可能主要?dú)w功于它直接或間接地介導(dǎo)各種信號傳導(dǎo),對細(xì)胞增殖、遷移和侵襲產(chǎn)生影響。DUAN等[9]在研究ADAM12-S在小細(xì)胞肺癌(SCLC)中的作用時(shí)通過蛋白質(zhì)組學(xué)和生化分析發(fā)現(xiàn),ADAM12-S通過上調(diào)HK1促進(jìn)SCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

3 ADAM12在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病進(jìn)展中的作用和臨床意義

3.1ADAM12對婦產(chǎn)科相關(guān)癌癥進(jìn)展的影響 近些年來有許多關(guān)于ADAM12對婦產(chǎn)科相關(guān)癌癥方面的研究,如ADAM12在促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移方面的作用,WANG等[10]研究證明低氧通過激活表皮生長因子-黏附激酶(EGFR-FAK)信號通路,以低氧誘導(dǎo)因子依賴性方式誘導(dǎo)ADAM12介導(dǎo)的HB-EGF脫落,導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;WANG等[11]研究發(fā)現(xiàn)ADAM12-L過表達(dá)導(dǎo)致癌基因信號通路p-Akt和p-ERK表達(dá)水平升高,這些改變增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞的生長和侵襲能力,相反沉默ADAM12降低了p-Akt的水平,也降低了乳腺癌細(xì)胞的存活率和侵襲能力;RUFF等[12]證明非惡性乳腺上皮細(xì)胞系MCF10A中轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)增加了ADAM12-L的表達(dá),從而誘導(dǎo)細(xì)胞間接觸的喪失、肌動蛋白細(xì)胞骨架的重組、EMT標(biāo)志物水平的上調(diào)和化學(xué)耐受性的增加。在乳腺癌的篩查診治過程中,針對ADAM12蛋白及相關(guān)信號分子的非侵入性檢測[13]和相應(yīng)的靶向治療[14],對乳腺癌患者而言是一種新的希望,但其在常見婦產(chǎn)科相關(guān)癌癥如人絨毛膜癌[15]、卵巢癌[16]、宮頸癌[17]等疾病中的研究較少。但ADAM12的高表達(dá)水平往往預(yù)示著臨床預(yù)后不良,同時(shí)腫瘤浸潤增加和手術(shù)細(xì)胞減滅術(shù)成功率降低。

3.2ADAM12對胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞相關(guān)疾病的影響 ADAM12在腫瘤細(xì)胞中往往是過表達(dá)的,這種過表達(dá)上調(diào)了多種腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲能力和腫瘤內(nèi)部血管塑造能力,這在早期正常胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞中貌似同樣適用,ADAM12調(diào)控早期滋養(yǎng)層細(xì)胞的融合和對子宮內(nèi)膜的侵襲及相關(guān)區(qū)域新血管塑造,這對胎盤控制營養(yǎng)、氣體和廢物交換功能及胎兒的生長發(fā)育至關(guān)重要,并且其在早期異常胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞中呈低表達(dá)[18],AGHABABAEI等[19]研究表明小干擾RNA(siRNA)定向敲低ADAM12表達(dá)抑制了滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲,而ADAM12過表達(dá)則促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞模型中細(xì)胞的遷移和侵襲;在胎盤絨毛外植體培養(yǎng)物中,siRNA定向的ADAM12沉默顯著抑制了滋養(yǎng)層細(xì)胞柱的生長,此外ADAM12-S的催化活性促進(jìn)滋養(yǎng)層侵襲和柱外生長。BIADASIEWICZ等[20]研究表明在原發(fā)性細(xì)胞增生(CTB)和孕早期外植體培養(yǎng)物中用siRNA沉默ADAM12基因時(shí),滋養(yǎng)層細(xì)胞活力受到顯著抑制;相反,ADAM12上調(diào)滋養(yǎng)層細(xì)胞系SGHPL-5中的亞型特異性過表達(dá),增強(qiáng)了細(xì)胞的侵襲能力。眾多研究表明ADAM12可能是引起妊娠不良等眾多疾病的指標(biāo),如LAIGAARD等[21]對324例正常妊娠女性和160例妊娠期發(fā)生先兆子癇女性的血清樣本進(jìn)行檢測,結(jié)果顯示妊娠期發(fā)生先兆子癇女性血清ADAM12水平顯著低于正常妊娠女性(P<0.05);胎兒生長受限(FGR)是指胎兒在母體內(nèi)無法生長到遺傳基因潛力大小的一種病理現(xiàn)象[22],影響5%～10%妊娠疾病,是圍生期死亡的第二大常見原因[23]。導(dǎo)致FGR的原因基本上是胎兒-胎盤-母體單位固有的疾病,胎兒營養(yǎng)不良及限制胎兒生長的子宮內(nèi)空間限制。許多研究結(jié)果顯示,ADAM12可以作為先兆子癇[24-25]、FGR[26]和自然流產(chǎn)及復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)等不良妊娠的標(biāo)志物,達(dá)到盡早篩查和診斷疾病的目的。

3.3對婦產(chǎn)科其他疾病的影響 ADAM12除了對婦產(chǎn)科相關(guān)癌癥和胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞相關(guān)疾病有影響,還對子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和21-三體綜合征等有一定作影響。GUO等[27]在揭示長鏈非編碼RNA(lncRNA)和mRNA在子宮平滑肌瘤(ULMs)中的潛在作用時(shí)發(fā)現(xiàn),在子宮肌瘤細(xì)胞中顯著上調(diào)的lncRNA Intergenic 10可能有助于平滑肌瘤的生長,在lncRNA Intergenic 10敲低子宮平滑肌瘤細(xì)胞中ADAM12的表達(dá)水平降低,表明Intergenic 10正調(diào)節(jié)其鄰近基因ADAM12的表達(dá)。MILLER等[28]研究發(fā)現(xiàn)ADAM12在子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞培養(yǎng)中HB-EGF脫落中起核心作用,當(dāng)ADAM12被抑制劑PA12抑制或siRNA沉默時(shí),減少HB-EGF外域脫落和細(xì)胞遷移,同時(shí)ADAM12抑制代表了一種減少子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞遷移的補(bǔ)充治療策略。有研究表明ADAM12具有與21-三體綜合征現(xiàn)有標(biāo)志物相似的鑒別力,ADAM12聯(lián)合其他標(biāo)志物可以提高早、中期21-三體綜合征的診斷靈敏度[29]。

4 展 望

乳腺癌是中國乃至全世界女性癌癥和死亡的主要原因,但引起女性死亡的原因大多并非是原發(fā)性疾病本身而是乳腺癌的轉(zhuǎn)移,這就需要臨床工作者在乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前做好疾病篩查、前期診治和了解乳腺癌的演變和進(jìn)展。作為一種多通路、多功能、多靶點(diǎn)并在乳腺癌中明顯過表達(dá)的分子蛋白,ADAM12有潛質(zhì)成為預(yù)測乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo),而對其他癌癥的預(yù)后效果也需要在未來進(jìn)行進(jìn)一步探索。自1995年ADAM12被發(fā)現(xiàn)以來[6],研究者們對ADAM12的研究從未停止,他們逐漸發(fā)現(xiàn)ADAM12與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、黏附、信號傳導(dǎo)等密切相關(guān)。ADAM12在人體細(xì)胞中的表達(dá)情況提示ADAM12與人類疾病的聯(lián)系越來越多,異常的高水平表達(dá)預(yù)示著大多數(shù)疾病的進(jìn)展及預(yù)后不良,但妊娠過程中低表達(dá)ADAM12卻預(yù)示著胎兒或胚胎的發(fā)育不良,未來可從疾病診治和篩查方面對ADAM12開展進(jìn)一步的研究。本研究通過對ADAM12在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn)關(guān)于ADAM12的研究多數(shù)與乳腺癌相關(guān),并且以病例分析為主,而缺乏ADAM12在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的機(jī)制研究,筆者今后將從ADAM12的作用機(jī)制方面進(jìn)一步深入研究。