兒童非結(jié)核分枝桿菌病的研究進(jìn)展

蔣曉祎 梁倩 薛毅 黃海榮

【Fundprogram】 Beijing Tongzhou District “Canal” Talent Program (YH201905)

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外其他分枝桿菌的統(tǒng)稱。NTM在自然界中普遍存在,分布于土壤、水源、動(dòng)植物宿主中,是淋浴頭表面最常見(jiàn)的細(xì)菌[1]。近年來(lái),全球由NTM引起的感染性疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),但關(guān)于兒童NTM病的相關(guān)報(bào)道較少。由于兒童NTM病缺乏特異性臨床表現(xiàn),且相關(guān)診斷技術(shù)匱乏,導(dǎo)致兒童NTM病誤診率高、診斷延誤普遍[2-3],亟待提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。筆者總結(jié)了兒童NTM病的流行病學(xué)特點(diǎn)、常見(jiàn)疾病類型的致病菌種、主要臨床表現(xiàn)及其診斷和治療方案,旨在幫助讀者更全面地認(rèn)識(shí)兒童NTM病。

一、兒童NTM病的流行病學(xué)情況

我國(guó)成人NTM分離率持續(xù)升高,2010年的全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查中NTM占比高達(dá)22.9%,但兒童罹患NTM的發(fā)病率等情況目前未有報(bào)道。來(lái)自其他國(guó)家的研究數(shù)據(jù)顯示,NTM引起的兒童患病率在0.8/10萬(wàn)～5.4/10萬(wàn)之間,疾病類型以淋巴結(jié)炎最為常見(jiàn),其次是肺部疾病和皮膚及軟組織疾病;但引發(fā)疾病的菌種在不同國(guó)家不盡相同[4]。德國(guó)全國(guó)范圍內(nèi)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),兒童NTM病的患病率為3.1/10萬(wàn),其中97%表現(xiàn)為淋巴結(jié)炎,以鳥分枝桿菌最為常見(jiàn)(83.3%),其次為胞內(nèi)分枝桿菌(6.9%)[5];荷蘭報(bào)道的兒童NTM病患病率為0.8/10萬(wàn),其中87%表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大,以鳥分枝桿菌感染最為多見(jiàn)(50%),其次是馬爾摩分枝桿菌(6%)和龜分枝桿菌(6%)[6];澳大利亞的國(guó)內(nèi)調(diào)研數(shù)據(jù)顯示,兒童NTM病患病率為0.6/10萬(wàn)～1.6/10萬(wàn),其中 76.4%表現(xiàn)為淋巴結(jié)炎,17.8%表現(xiàn)為皮膚和軟組織感染,致病菌種以鳥分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumaviumcomplex,MAC)最高(77.8%),其次為潰瘍分枝桿菌(14.4%)和海分枝桿菌(3.3%)[7];沙特阿拉伯的全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查顯示,淋巴結(jié)炎和肺部感染分別占40.4%和26.9%,以猿分枝桿菌最為常見(jiàn)(31.8%),其次為膿腫分枝桿菌(23.1%)[8]。NTM相關(guān)疾病的發(fā)病呈現(xiàn)以下流行病學(xué)特點(diǎn):1～5歲是發(fā)病高峰期;女孩發(fā)病率略高于男孩,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9];冬末和早春是發(fā)病的高峰期,而秋季最低,有研究表明這可能與維生素D的季節(jié)性變化有關(guān)[7-10];因?yàn)镹TM的生物膜能夠促使其較強(qiáng)的附著在水及水系統(tǒng)表面,因此,居住在離水源較近的兒童更易患NTM病[11-12]。

二、兒童NTM病的感染途徑及易感因素

NTM在自然界中廣泛存在,但由NTM導(dǎo)致的感染卻非常罕見(jiàn),個(gè)體免疫因素、基礎(chǔ)性疾病與罹患疾病密切相關(guān)。(1)淋巴結(jié)炎的致病菌主要經(jīng)口感染,研究發(fā)現(xiàn)兒童在接種過(guò)卡介苗后患MAC淋巴結(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[13-14];(2)皮膚及軟組織疾病通常是由于創(chuàng)傷或者外科手術(shù)后細(xì)菌直接感染受傷部位引起;(3)肺部疾病通常通過(guò)吸入帶有NTM的氣溶膠而感染,有慢性肺部疾病的兒童,尤其是罹患囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)和非CF相關(guān)性支氣管擴(kuò)張者,患NTM肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[15];(4)播散性疾病常與患兒的免疫系統(tǒng)有關(guān),當(dāng)兒童患有T細(xì)胞免疫缺陷(如艾滋病)或白細(xì)胞介素-12/γ-干擾素通路缺陷時(shí),易發(fā)生播散性疾病[16-17]。此外,在白血病患兒和實(shí)體器官移植受者中NTM感染發(fā)生率增加[18];腫瘤壞死因子阻斷劑也會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn);(5)由于NTM可在一些合成材料上形成生物膜,以及具有較強(qiáng)地抵抗消毒劑能力,所以會(huì)導(dǎo)致一些導(dǎo)管相關(guān)疾病[19]:如腹膜透析的患者發(fā)生腹膜炎,心臟手術(shù)后發(fā)生胸骨骨髓炎。

三、兒童NTM病的主要致病性菌種

不同的NTM疾病類型具有一定的菌種偏好性。 MAC是淋巴結(jié)炎中最常見(jiàn)的菌種[20],其次是瘰疬分枝桿菌;肺部疾病以MAC和膿腫分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumabscesscomplex,MABC)最為常見(jiàn),其中MABC感染往往比MAC感染引發(fā)的疾病更重[21]。皮膚及軟組織疾病多由快生長(zhǎng)分枝桿菌引起,如MABC、偶發(fā)分枝桿菌和龜分枝桿菌,部分患者由慢生長(zhǎng)分枝桿菌感染所致,如海分枝桿菌和潰瘍分枝桿菌[22]。其中,由潰瘍分枝桿菌感染引起的布魯里潰瘍是一種易被忽視的熱帶皮膚病[23]。此外,播散性疾病常由MAC感染引起。

四、 兒童NTM病的臨床表現(xiàn)及診斷

兒童NTM病的臨床表現(xiàn)與成人明顯不同,成人感染NTM最常見(jiàn)的是肺部疾病,而兒童感染NTM后約95%以上均表現(xiàn)為肺外疾病[24]。

(一)淋巴結(jié)炎

淋巴結(jié)炎為兒童最常見(jiàn)NTM病類型,以頸部及頜下、耳前淋巴結(jié)最常受累,但很少累及腮腺。感染通常是惰性的,持續(xù)數(shù)周,大部分表現(xiàn)為單側(cè)淋巴結(jié)受累,無(wú)壓痛,并可能伴隨竇道形成、分泌物產(chǎn)生。在感染數(shù)周后,上覆皮膚逐漸變?yōu)槲⒓t色或紫羅蘭色[25],之后可能出現(xiàn)破潰。感染NTM引起的淋巴結(jié)炎的患兒很少出現(xiàn)發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、身體不適和盜汗等癥狀。這與結(jié)核分枝桿菌感染后引起的淋巴結(jié)炎不同。此外,復(fù)發(fā)和瘢痕形成是常見(jiàn)并發(fā)癥,極少數(shù)患兒還會(huì)出現(xiàn)頸椎疾病。在排除了巴爾通體病、弓形蟲病、傳染性單核細(xì)胞增多癥和淋巴瘤等疾病后,頸部淋巴結(jié)炎>3周,淋巴結(jié)大小>2 cm,結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈陽(yáng)性(5 mm以上)可被診斷為NTM感染引發(fā)的淋巴結(jié)炎;受累淋巴結(jié)的組織學(xué)特征為非干酪性或干酪性肉芽腫[26]。細(xì)菌學(xué)檢測(cè)和病理學(xué)檢查通常采用直接穿刺活檢和細(xì)針抽吸活組織檢查[13]。最終確診需依靠細(xì)菌學(xué)、組織病理學(xué)及分子生物學(xué)診斷依據(jù)。

(二)皮膚及軟組織疾病

皮膚及軟組織感染是另一種NTM病類型,通常發(fā)生于健康兒童。最常見(jiàn)的受累部位是下肢,其次是上肢、面部。臨床表現(xiàn)為蜂窩組織炎、紅斑、未愈合潰瘍、亞急性或慢性結(jié)節(jié)性病變和膿腫[6, 27]。孤立的、不復(fù)雜的皮膚NTM病變往往不經(jīng)治療即可痊愈。當(dāng)患兒免疫功能低下時(shí),皮膚及軟組織感染易繼發(fā)播散性疾病[28]。對(duì)于只在局部皮膚及軟組織發(fā)生的NTM感染,需在感染部位取樣開展細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)或組織病理學(xué)檢查進(jìn)行疾病診斷。

(三)肺部疾病

NTM肺病與肺結(jié)核在臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分[29],其臨床表現(xiàn)多是非特異性的,可能包括原有基礎(chǔ)疾病癥狀的惡化,如慢性或復(fù)發(fā)性咳嗽并咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難,以及疲勞、不適、呼吸困難、發(fā)燒和體質(zhì)量減輕等癥狀。對(duì)于較大的患兒,應(yīng)盡量獲取≥3份清晨痰樣本進(jìn)行NTM培養(yǎng);較小的無(wú)痰型患兒,常采用支氣管肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰,或是抽取胃液進(jìn)行檢查,檢查通常需要2份以上痰標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性且鑒定為同一菌種才可考慮為NTM肺病[30-32]。此外,需注意的是,雖然NTM肺病好發(fā)于有免疫功能抑制的兒童,但一些免疫功能正常的兒童在熱浴盆中洗澡也會(huì)感染NTM,常被稱作“熱浴盆肺”,其影像學(xué)表現(xiàn)為廣泛的毛玻璃樣混濁或?qū)嵶兗靶∪~中心結(jié)節(jié)[33]。

(四)播散性疾病

播散性疾病在免疫力正常的患兒中非常罕見(jiàn),患兒基本上都伴有免疫功能低下。嬰兒期患者疾病預(yù)后差,常會(huì)導(dǎo)致早期死亡。臨床特征是非特異性的,包括發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、淋巴結(jié)腫大、骨髓炎或關(guān)節(jié)炎、皮膚膿腫和胃腸道癥狀等。有研究發(fā)現(xiàn),皮膚損傷可能是免疫功能低下患兒發(fā)生播散性疾病的最早表現(xiàn)[4]。播散性疾病通常血培養(yǎng)NTM陽(yáng)性,和(或)骨髓、肝臟、胸內(nèi)或腹內(nèi)淋巴結(jié)穿刺物等培養(yǎng)NTM陽(yáng)性[34-35]。有研究表明,肝活檢標(biāo)本的涂片顯微鏡檢查和分枝桿菌培養(yǎng)比血液和骨髓培養(yǎng)用時(shí)更短、更靈敏[18]。

五、兒童NTM病的病原學(xué)檢測(cè)技術(shù)

病原學(xué)檢查結(jié)果是NTM病診斷的最重要依據(jù)之一。NTM多數(shù)是在對(duì)結(jié)核病的篩查和診斷過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。常規(guī)的涂片顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)的抗酸桿菌并不能鑒別是結(jié)核分枝桿菌還是NTM,因此,在NTM病高發(fā)地區(qū),應(yīng)時(shí)刻注意二者的鑒別。由于結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)使用的制劑包含多種抗原,結(jié)核分枝桿菌和一些NTM之間存在交叉免疫反應(yīng),因此也不能很好地鑒別二者[36];γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay,IGRA)對(duì)結(jié)核病診斷更具有特異性,因?yàn)槠渌么碳た乖缙诜置诳乖?(early secretory antigenic target-6,EAST-6)和培養(yǎng)濾液蛋白-10(culture filtrate protein 10,CFP-10)是結(jié)核分枝桿菌特異性抗原,在絕大多數(shù)NTM中缺失,因此交叉反應(yīng)發(fā)生率低,NTM病患者的檢測(cè)基本呈陰性結(jié)果[4]。而分枝桿菌培養(yǎng)也無(wú)法鑒別是結(jié)核分枝桿菌還是NTM,但由于有些分枝桿菌生長(zhǎng)快速,培養(yǎng)2～3 d就能報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果,因此高度提示NTM。此外,使用固體培養(yǎng)基培養(yǎng)時(shí),一些NTM呈現(xiàn)出與結(jié)核分枝桿菌明顯不同的生長(zhǎng)形態(tài),或是伴有特殊色素的產(chǎn)生,也能提示NTM。另外,在NTM分離率比較高的地區(qū),建議常規(guī)應(yīng)用對(duì)硝基苯甲酸培養(yǎng)基或是MPT64抗原檢測(cè),以初步篩查NTM。也可以將傳統(tǒng)的細(xì)菌學(xué)檢測(cè)技術(shù),如涂片和培養(yǎng),與分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)結(jié)合,盡快發(fā)現(xiàn)NTM存在的線索。近年來(lái),以NTM作為檢測(cè)目標(biāo)的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)陸續(xù)上市,可直接應(yīng)用于臨床標(biāo)本,顯著提升了NTM診斷和鑒別診斷水平[37]。值得關(guān)注的是,宏基因組技術(shù)在臨床的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛,很多不明原因發(fā)熱的患者通過(guò)呼吸道標(biāo)本檢測(cè),最終被診斷為NTM感染[38]。

六、兒童NTM病治療方案

NTM對(duì)常規(guī)的抗結(jié)核藥物和多數(shù)普通抗生素天然耐藥,因此,NTM病治療常依賴多種抗生素的組合,其中大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療的基石,MAC通常對(duì)克拉霉素比較敏感,而其他大多數(shù)NTM對(duì)阿米卡星較為敏感。具體治療方案根據(jù)疾病類型、感染菌種、細(xì)菌耐藥情況及個(gè)體差異綜合確定。

(一)淋巴結(jié)炎

NTM淋巴結(jié)炎處置方式有手術(shù)切除、抗菌治療和不干預(yù)。有研究表明,完全切除受累淋巴結(jié)的患兒(98%)的治愈率明顯高于使用抗菌素治療的患兒(73.1%)和僅觀察的患兒(70.4%)[39],但手術(shù)后面神經(jīng)麻痹的發(fā)生率高達(dá)10%,其中2%為永久性面神經(jīng)麻痹,因此,要謹(jǐn)慎考慮進(jìn)行手術(shù)的必要性。不接受手術(shù)治療的患兒可采用抗生素治療,由MAC引起的淋巴結(jié)炎可采用:克拉霉素(500 mg/d,分2次給藥)或阿奇霉素(250～500 mg/d)和利福平(450 mg/d),乙胺丁醇(15～25 mg·kg-1·d-1);對(duì)于瘰疬分枝桿菌引起的淋巴結(jié)炎可以采用:氯法齊明(100～200 mg/d)、克拉霉素(500 mg/d,分2次給藥)或阿奇霉素(250～500 mg/d)、環(huán)丙沙星(1000 mg/d)和乙胺丁醇(15～25 mg·kg-1·d-1)。通?？股刂委煹臅r(shí)間為4個(gè)月。在不干預(yù)的情況下,NTM淋巴結(jié)炎可能會(huì)自行消退,但需要長(zhǎng)達(dá)1年的時(shí)間[40]。

(二) 皮膚及軟組織疾病

對(duì)于由于MABC感染引起的皮膚及軟組織疾病,常采用阿米卡星(15 mg·kg-1·d-1,1次/d,靜脈滴注;或霧化吸入制劑400 mg/次,2次/d);亞胺培南/西司他丁(1 g/次,2次/d,靜脈滴注);頭孢西丁(200 mg·kg-1·d-1,分3次給藥,靜脈滴注,最大量不超過(guò)12 g/d);克拉霉素(500 mg/d,分2次給藥)或阿奇霉素(250～500 mg/d)。若克拉霉素或阿奇霉素耐藥,可選用利奈唑胺(600 mg/d)或米諾環(huán)素(100 mg/次,2次/d),療程至少4個(gè)月,嚴(yán)重時(shí)需同時(shí)進(jìn)行引流。海分枝桿菌引起的疾病可選擇米諾環(huán)素(100 mg/次,2次/d)、強(qiáng)力霉素(100 mg/次,2次/d)或利福平(450 mg/d)和乙胺丁醇(15～25 mg·kg-1·d-1)組合治療[41-42]。

(三)肺部疾病

MAC肺病的治療采用大環(huán)內(nèi)酯類藥物[克拉霉素(500 mg/d,分2次給藥)或阿奇霉素(250～500 mg/d)]、乙胺丁醇(15～25 mg·kg-1·d-1)和利福平(450 mg/d)的聯(lián)合用藥方案。對(duì)于重癥患者,可加用阿米卡星肌注或靜脈滴注或霧化吸入。堪薩斯分枝桿菌肺病可使用利福平(450 mg/d)、異煙肼(300 mg/d)和乙胺丁醇(15～25 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合治療方案[41]。MABC肺病患者常聯(lián)合使用阿米卡星(15 mg·kg-1·d-1)、亞胺培南/西司他丁(1 g/次,2次/d)、頭孢西丁(200 mg·kg-1·d-1,分3次給藥,靜脈滴注,最大量不超過(guò)12 g/d)或替加環(huán)素(50 mg/次,2次/d),以靜脈注射作為起始治療方案,并加用口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物。在維持治療階段,所有患者可采用霧化阿米卡星聯(lián)合口服抗生素(包括大環(huán)內(nèi)酯類藥物)治療的方案[43-44]。當(dāng)出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥時(shí),可使用氯法齊明(100～200 mg/d)作為口服藥物治療。治療直到痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)至少1年。另外,根據(jù)病情可能需要手術(shù)輔助,包括肺葉切除。

(四)播散性疾病

播散性疾病常由MAC引起,對(duì)患者常進(jìn)行抗菌治療的同時(shí)需優(yōu)化免疫狀態(tài)。初始治療首選藥物是大環(huán)內(nèi)酯類[克拉霉素(500 mg/d,分2次給藥)或阿奇霉素(250～500 mg/d)],其次是乙胺丁醇(15～25 mg·kg-1·d-1),但一些臨床醫(yī)生會(huì)首選使用利福布汀(300 mg/d)。建議對(duì)致病菌進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感性試驗(yàn),如出現(xiàn)耐藥可采用阿米卡星或莫西沙星(400 mg/d)作為替代藥物。治療過(guò)程中需清除可能的持續(xù)性感染的原因,例如中心靜脈導(dǎo)管等。合并骨感染病灶應(yīng)進(jìn)行清創(chuàng)處理,并延長(zhǎng)聯(lián)合用藥方案的治療時(shí)長(zhǎng)[45]。另外,阿奇霉素被推薦作為所有CD4+T細(xì)胞少于50個(gè)/μl的HIV感染患兒的預(yù)防性治療藥物[46]。

七、小結(jié)

兒童NTM病長(zhǎng)期被忽視,隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)識(shí)的提高,臨床發(fā)現(xiàn)由NTM引發(fā)的兒童感染性疾病越來(lái)越常見(jiàn)。然而,兒童NTM病總體存在診斷和鑒別診斷困難、治療藥物選擇局限、療程長(zhǎng)等難題,需要持續(xù)開展細(xì)菌學(xué)和臨床相關(guān)研究,不斷提高兒童NTM病的診療水平。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)蔣曉祎:文獻(xiàn)查閱、分析/解釋及修改數(shù)據(jù);梁倩和薛毅:采集及整理數(shù)據(jù);黃海榮:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、提供知識(shí)性審閱和指導(dǎo)