兒童結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)癲癇的臨床特征及影響因素分析

石家云 周海依 危松青 江杰 吳蕾

【Fundprogram】 Project of Scienfic Research Plan of Hunan Provincial Health Commission (C2019130)

雖然全球結(jié)核病發(fā)病率呈總體下降趨勢(shì),但兒童發(fā)病率及死亡率居高不下,兒童結(jié)核病負(fù)擔(dān)逐年增加[1]。結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis, TBM)是由結(jié)核分枝桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)非化膿性炎癥,是兒童較為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染之一,也是兒童結(jié)核病中病情最重、危害最大、破壞性最強(qiáng)的類型。盡管予以足量足療程的化療,仍有約50%的患兒留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,表現(xiàn)為癲癇、肢體癱瘓、痙攣、顱神經(jīng)麻痹、發(fā)育遲緩、慢性腦積水,以及視力、聽力和語(yǔ)言障礙等[2-3]。據(jù)報(bào)道,TBM中癲癇發(fā)生率為17%～93%,遠(yuǎn)高于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。這可能與TBM患兒易發(fā)生顱內(nèi)壓升高、腦水腫、腦積水、腦膜刺激、結(jié)核瘤和腦缺血性病變等因素相關(guān)[4]。TBM繼發(fā)癲癇患兒常伴發(fā)神經(jīng)精神障礙性疾病、心理社會(huì)功能受損、學(xué)習(xí)成績(jī)下降和病恥感,患兒的生活質(zhì)量往往低于同齡兒童[5]。此外,TBM繼發(fā)癲癇的治療需要不同的管理策略,特別是當(dāng)抗結(jié)核和抗癲癇發(fā)作藥物(antiseizure medications,ASM)之間存在明顯藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。因此,應(yīng)早期重視TBM患兒繼發(fā)癲癇的相關(guān)因素,以盡可能減少TBM繼發(fā)癲癇的發(fā)生。但目前關(guān)于TBM繼發(fā)癲癇的影響因素、潛在機(jī)制和癲癇發(fā)作對(duì)患者預(yù)后的影響研究還較少,本研究旨在評(píng)估TBM繼發(fā)癲癇的影響因素,為早期識(shí)別并評(píng)估TBM患兒病情、盡早干預(yù)、改善預(yù)后起到重要的作用。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

采用回顧性研究方法,依據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)選擇2018年1月1日至2022年1月1日南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院兒童結(jié)核科收住入院的151例TBM患兒臨床資料,排除不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的15例患兒(分別為甲基丙二酸血癥1例,臨床資料不完整6例,死亡8例),最終納入136例患兒。患兒年齡范圍為1個(gè)月至14歲。根據(jù)TBM恢復(fù)期是否繼發(fā)癲癇,將患兒分為繼發(fā)癲癇TBM組(繼發(fā)組)和未繼發(fā)癲癇TBM組(未繼發(fā)組)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患兒均符合第8版《實(shí)用兒科學(xué)》[6]TBM診斷標(biāo)準(zhǔn),均為確診和臨床診斷的TBM;(2)繼發(fā)癲癇符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(3)患兒所需臨床資料完整。

排除/剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)無法排除其他原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(2)罹患TBM前已診斷有癲癇;(3)除外遺傳代謝性疾病;(4)患兒所需臨床資料不完整;(5)隨訪中死亡。

二、研究方法

1.資料收集:查閱符合入組標(biāo)準(zhǔn)的TBM患兒的首次住院病歷,收集性別、年齡、TBM分期,以及是否合并發(fā)熱、意識(shí)改變、神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀(肢體癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙等)、腦神經(jīng)麻痹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的結(jié)核病、頭部CT/MRI改變(腦積水、基底膜強(qiáng)化、結(jié)核瘤、腦梗塞)等臨床資料。同時(shí),收集實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查資料,包括腦脊液壓力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖、氯化物、腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)水平及病原學(xué)檢查;外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血紅細(xì)胞沉降率、血鈉(輕度低鈉130～135 mmol/L、中度低鈉120～129 mmol/L、重度低鈉<120 mmol/L)、血氯等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo);隨訪1年期間患兒定期門診復(fù)診、再住院病歷及電話回訪情況。收集TBM恢復(fù)期患兒是否有癲癇發(fā)作及已診斷癲癇患兒使用抗癲癇發(fā)作藥物后再次癲癇發(fā)作及發(fā)生藥物不良反應(yīng)的相關(guān)情況。

2.TBM診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)確診標(biāo)準(zhǔn):有TBM臨床表現(xiàn),如發(fā)熱、頭痛、嘔吐、煩躁、頸部強(qiáng)直、抽搐、意識(shí)改變、局灶神經(jīng)功能缺失等,且符合以下1項(xiàng)即可確診:①腦脊液抗酸桿菌染色陽(yáng)性;②腦脊液分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性;③腦脊液結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性;④腦或脊髓組織學(xué)變化符合結(jié)核病病理改變,且抗酸桿菌染色陽(yáng)性。(2)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):具有腦膜炎的臨床癥狀和腦脊液特征性表現(xiàn)(外觀清亮、細(xì)胞增多、蛋白升高和葡萄糖降低),同時(shí)符合以下2種及以上表現(xiàn)者可臨床診斷為TBM:①近期體質(zhì)量減輕;②與痰涂片陽(yáng)性家屬有密切接觸史;③頭顱CT或MRI表現(xiàn)符合TBM;④肺部影像(胸部X線攝片或CT)有肺結(jié)核表現(xiàn);⑤結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)或γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)陽(yáng)性;⑥除腦脊液外的其他臨床樣本分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性或抗酸桿菌涂片鏡檢陽(yáng)性。(3)TBM繼發(fā)癲癇:將TBM恢復(fù)期患兒仍有反復(fù)癲癇發(fā)作診斷為TBM繼發(fā)癲癇。

3.TBM分期：按照TBM病情嚴(yán)重程度將其分為3期[8]:Ⅰ期,表現(xiàn)為非特異性中毒癥狀,如發(fā)熱、消瘦等;Ⅱ期,格拉斯哥評(píng)分為10～14分或出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征,如腦神經(jīng)麻痹;Ⅲ期,格拉斯哥評(píng)分<10分,出現(xiàn)嚴(yán)重腦神經(jīng)、脊神經(jīng)和腦實(shí)質(zhì)損傷,嚴(yán)重者發(fā)生昏迷。將癥狀和體征好轉(zhuǎn)、腦脊液常規(guī)和生化正?；蚪咏＜邦^顱影像學(xué)無進(jìn)展等判定為TBM恢復(fù)期。

4.癲癇定義和發(fā)作類型:(1)定義:2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)推出癲癇實(shí)用性定義[7],將符合以下任何一種情況確診為癲癇:①至少間隔>24 h的非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作;②出現(xiàn)1次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作,并在未來10年內(nèi)再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)與2次非誘發(fā)發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(至少60%);③診斷為某種癲癇綜合征。(2)發(fā)作類型:2017年ILAE依據(jù)發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)及腦電圖支持,將癲癇的發(fā)作類型分為4類[9]:①局灶性發(fā)作:始于大腦局部或一側(cè)的區(qū)域或細(xì)胞網(wǎng)絡(luò);②全面性發(fā)作:發(fā)病時(shí)涉及大腦雙側(cè)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),全導(dǎo)廣泛放電;③未知起源:不明確癲癇發(fā)作的類型;④局灶性繼發(fā)雙側(cè)發(fā)作:癲癇發(fā)作從一側(cè)或部分大腦開始,并擴(kuò)散到兩側(cè)。將1次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上,或反復(fù)發(fā)作而間歇期意識(shí)無好轉(zhuǎn)超過30 min定義為癲癇持續(xù)狀態(tài)。

5.治療方法及抗癲癇發(fā)作藥物療效評(píng)估:所有患兒均參照世界衛(wèi)生組織指南[10]推薦,采用標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療方案,強(qiáng)化階段使用四聯(lián)藥物(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)治療2個(gè)月,鞏固階段使用異煙肼、利福平治療10個(gè)月,同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素輔助治療。癲癇患兒治療參考《兒童神經(jīng)病學(xué)》[11],根據(jù)癲癇發(fā)作類型選擇適當(dāng)?shù)目拱d癇發(fā)作藥物,首選單藥治療,發(fā)作未能控制聯(lián)用第二種或更多種抗癲癇發(fā)作藥物。以癲癇治療前3個(gè)月的平均發(fā)作頻率為基線,記錄隨訪1年中癲癇發(fā)作的頻率,將無發(fā)作視為“完全控制”,將發(fā)作減少≥50%視為“有效”,將發(fā)作減少<50%或發(fā)作頻率增加視為“無效”。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,正態(tài)分布的計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”描述,兩組間差異的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”描述,兩組間差異的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以“例(百分率/構(gòu)成比,%)”描述,兩組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用多元logistic 回歸方程分析TBM患兒繼發(fā)癲癇的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、TBM患兒未繼發(fā)癲癇與繼發(fā)癲癇的臨床相關(guān)因素分析

136例TBM患兒中,116例未繼發(fā)癲癇(未繼發(fā)組),20例繼發(fā)癲癇(繼發(fā)組),發(fā)生率為14.7%。繼發(fā)組中,男童11例,女童9例;13例介于<3歲,3例介于3～5歲,4例>5歲;神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀16例;意識(shí)改變13例;腦積水10例,基底膜強(qiáng)化8例,腦梗塞6例,結(jié)核瘤2例;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期TBM分期分別為5例、5例、10例;腦脊液結(jié)核分枝桿菌核酸或培養(yǎng)呈陽(yáng)性3例。繼發(fā)癲癇的TBM患兒在神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀、意識(shí)改變、腦積水、腦梗塞、結(jié)核瘤及TBM分期等方面與非繼發(fā)癲癇TBM患兒差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05),具體見表1。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn),繼發(fā)癲癇的TBM患兒在腦脊液蛋白、ADA、血鈉水平等方面與非繼發(fā)癲癇TBM患兒差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05),具體見表2。

表1 結(jié)核性腦膜炎患兒繼發(fā)癲癇與未繼發(fā)癲癇組臨床特征分布情況

表2 結(jié)核性腦膜炎患兒繼發(fā)癲癇與未繼發(fā)癲癇組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)分布情況

二、TBM患兒繼發(fā)癲癇的多元logistic回歸分析

將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,各變量賦值見表3。結(jié)果顯示:發(fā)生腦梗塞、腦脊液ADA和血鈉水平均是TBM患兒繼發(fā)癲癇的影響因素,表現(xiàn)為發(fā)生腦梗塞、腦脊液ADA水平越高、腦脊液血鈉水平越低,發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)越大,具體見表4。

表3 logistic回歸分析變量賦值表

表4 結(jié)核性腦膜炎患兒繼發(fā)癲癇影響因素的多因素logistic回歸分析

三、TBM繼發(fā)癲癇患兒的發(fā)作類型和腦電圖

20例繼發(fā)癲癇患兒中,出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、局灶性發(fā)作、局灶性繼發(fā)雙側(cè)發(fā)作和全面性發(fā)作患兒分別為1例(5.0%)、11例(55.0%)、6例(30.0%)和3例(15.0%)。

腦電圖表現(xiàn):20例繼發(fā)癲癇患兒中,2例(10.0%)表現(xiàn)為界限性兒童腦電圖,18例(90.0%)表現(xiàn)為彌漫性慢波,可有棘波、尖波、棘-慢復(fù)合波、尖慢復(fù)合波等癲癇波出現(xiàn)。18例異常腦電圖患兒中,9例局灶起源的異常放電,6例癲癇波起始于一側(cè)逐漸泛化致全導(dǎo)放電,3例廣泛性同步化異常放電,監(jiān)測(cè)到強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。

四、抗癲癇發(fā)作藥物治療、不良反應(yīng)及控制情況

14例(70.0%)患兒使用單藥左乙拉西坦治療,4例(20.0%)患兒聯(lián)用2種抗癲癇發(fā)作藥物(左乙拉西坦和拉莫三嗪),2例(10.0%)患兒需2種以上抗癲癇發(fā)作藥物(左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮)。19例(95.0%)TBM繼發(fā)癲癇患兒全程使用抗癲癇發(fā)作藥物,均未觀察到嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng),僅1例(5.0%)使用左乙拉西坦治療的患兒發(fā)生嚴(yán)重肝損傷,停用利福平、吡嗪酰胺,改用利奈唑胺,加用護(hù)肝藥物后肝功能10 d內(nèi)逐漸恢復(fù)正常,考慮與抗結(jié)核藥物有關(guān)。

14例(70.0%)患兒癲癇完全控制,5例(25.0%)癲癇發(fā)作明顯減少,治療有效率為95.0%,僅1例(5.0%)患兒治療無效,該患者抗癲癇發(fā)作藥物加至4種,且外院已行迷走神經(jīng)刺激術(shù),仍有頻繁發(fā)作,表現(xiàn)為局灶性發(fā)作,約3～10次/d,該患兒頭顱MRI有腦梗塞,腦脊液ADA高達(dá)63.5 U/L,血鈉低至124 mmol/L。

討 論

TBM是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染之一,占中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染第2位。兒童TBM臨床表現(xiàn)缺乏特異性,急性期可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識(shí)改變、局灶性神經(jīng)功能缺損和癲癇發(fā)作;恢復(fù)期可表現(xiàn)為癲癇、肢體癱瘓、痙攣、顱神經(jīng)麻痹、發(fā)育遲緩、慢性腦積水等[3]。依據(jù)2014年ILAE的癲癇定義,急性期有誘發(fā)因素(發(fā)熱、中毒、電解質(zhì)紊亂等)的癲癇發(fā)作不能診斷為癲癇,在疾病的恢復(fù)期反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作則可診斷[7]。本組患兒繼發(fā)癲癇的發(fā)病率為14.7%,低于以往報(bào)道,與近年來國(guó)家加大對(duì)結(jié)核病的宣傳、醫(yī)務(wù)人員結(jié)核病認(rèn)識(shí)提高、能夠早期診斷與治療有關(guān)。據(jù)報(bào)道,在顱內(nèi)感染性疾病中,TBM在小兒繼發(fā)性癲癇病因中占首位[12]。本研究顯示,神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀與體征、意識(shí)改變、腦積水、腦梗塞、結(jié)核瘤等多種病理改變及TBM分期均是TBM繼發(fā)癲癇的影響因素。在臨床早期引發(fā)癲癇發(fā)作是多因素的,一些短暫性病理變化,包括腦膜刺激、腦水腫、低鈉血癥和顱內(nèi)壓升高,大多通過積極糾正可終止癲癇發(fā)作;而另一些病理改變?nèi)缒X積水、腦梗塞、多發(fā)結(jié)核瘤、TBM腦膜損傷后出現(xiàn)的電活動(dòng)異常和其他不明原因,則需要長(zhǎng)期的抗癲癇發(fā)作藥物治療,但有可能發(fā)展為藥物難治性癲癇[4,13],給患兒的身心健康、家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān),因此,早期干預(yù)這些因素、盡可能地減少癲癇的發(fā)生十分必要。

本研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生腦梗塞是兒童TBM繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,盡管近年來腦梗塞的發(fā)生率因國(guó)家加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病宣傳、醫(yī)生對(duì)結(jié)核病認(rèn)識(shí)提高,早診斷與早治療的原因而越來越低,但本組136例TBM患兒中有17例并發(fā)了腦梗塞,發(fā)生率為12.5%,且其中35.3%繼發(fā)了癲癇。腦梗塞是TBM患者長(zhǎng)期神經(jīng)功能障礙的主要原因,與炎癥、基底池的滲出壞死、腦鹽消耗引起的邊界區(qū)梗死等相關(guān)[14]。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧包括6項(xiàng)研究在內(nèi)的843例TBM患兒,入院時(shí)發(fā)現(xiàn)255例(30.2%)患兒出現(xiàn)腦梗塞,尤其是皮層及皮層下梗塞,更容易導(dǎo)致癲癇發(fā)作,需要早期更積極的干預(yù)來對(duì)抗TBM帶來的血管炎并發(fā)癥,如阿司匹林、糖皮質(zhì)激素等的應(yīng)用[15],以避免腦梗塞的發(fā)生引發(fā)癲癇發(fā)作。

ADA是脫氨過程中一種關(guān)鍵酶,主要存在于粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞中,功能為催化腺苷生成肌苷,而腺苷是終止癲癇活動(dòng)的重要物質(zhì),ADA活性增高將大量消耗腺苷,導(dǎo)致癲癇發(fā)作。國(guó)內(nèi)學(xué)者蔣靜子等[16]研究顯示,成人TBM繼發(fā)癲癇患者腦脊液中ADA水平均較未繼發(fā)癲癇者明顯升高,與本研究結(jié)果一致。張毅等[17]研究顯示,與腦卒中后非癲癇患者相比,腦卒中后癲癇患兒腦脊液ADA表達(dá)水平明顯增高。國(guó)外有研究下調(diào)了小鼠模型中ADA的表達(dá),則可通過降低白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子水平抑制炎癥進(jìn)展、控制癲癇發(fā)作[18]。因此,認(rèn)為ADA可以作為評(píng)估癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素之一。

另外,低鈉血癥是TBM的常見并發(fā)癥,多發(fā)生在TBM急性期。造成TBM患者低鈉的原因眾多,如抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征、腦耗鹽綜合征、食欲不振等導(dǎo)致攝入不足、嘔吐丟失、發(fā)熱出汗丟失等,其中抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征被認(rèn)為是造成TBM患者低鈉血癥的主要原因[19-20]?；颊哂袩o低鈉血癥、低鈉血癥的嚴(yán)重程度,以及低鈉血癥能否被糾正均明顯影響著TBM患者的預(yù)后[21]。有文獻(xiàn)報(bào)道,血鈉降低是腦腫瘤術(shù)后癲癇發(fā)作的原因之一,這可能是低鈉血癥時(shí)細(xì)胞內(nèi)外的電位差降低,腦細(xì)胞的興奮性增高,血鈉快速降低導(dǎo)致水鈉潴留,造成了腦細(xì)胞的水腫而出現(xiàn)癲癇發(fā)作[22]。筆者研究顯示,TBM繼發(fā)癲癇患兒的血鈉為中度低鈉血癥水平,較非繼發(fā)癲癇組患兒明顯降低,且多元回歸分析表明低鈉血癥是繼發(fā)癲癇的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,因此,對(duì)于TBM患兒應(yīng)早期積極地糾正低鈉血癥,以避免繼發(fā)癲癇。

對(duì)于急性期與慢性期的癲癇發(fā)作,目前尚無關(guān)于TBM啟動(dòng)長(zhǎng)期抗癲癇發(fā)作藥物治療的應(yīng)用指南,何時(shí)啟動(dòng)抗癲癇發(fā)作藥物治療、如何選擇抗癲癇發(fā)作藥物,需要兼顧抗結(jié)核藥物與抗癲癇藥物的相互作用,目前主要依據(jù)2017年ILAE關(guān)于兒童抗癲癇發(fā)作藥物治療的合理用藥,對(duì)于只有1次驚厥發(fā)作且無潛在病變的患兒不需要長(zhǎng)期的藥物治療,對(duì)于反復(fù)無誘因驚厥發(fā)作、形式刻板、突發(fā)突止,且腦電圖異常放電或影像學(xué)明確病變的患兒,應(yīng)給予長(zhǎng)期藥物治療。傳統(tǒng)的抗癲癇發(fā)作藥物如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉,均為肝酶誘導(dǎo)劑或抑制劑,其藥代動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,易與抗結(jié)核藥物發(fā)生相互作用,故應(yīng)優(yōu)先選擇新型抗癲癇發(fā)作藥物如左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯等[23]。本研究20例繼發(fā)癲癇的TBM患兒中僅4例聯(lián)用2種抗癲癇藥物(左乙拉西坦和拉莫三嗪),2例患兒需2種以上抗癲癇發(fā)作藥物(左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮),均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng),僅1例使用左乙拉西坦治療的患兒發(fā)生肝損傷,考慮為抗結(jié)核藥物有關(guān)。本研究顯示,14例TBM繼發(fā)癲癇患兒經(jīng)抗癲癇發(fā)作藥物治療后可達(dá)到臨床無發(fā)作,5例患兒經(jīng)治療后仍有癲癇發(fā)作,但發(fā)作頻率明顯減少,治療有效率為95.0%,僅1例治療后癲癇發(fā)作無明顯減少,該患兒頭顱MRI有腦梗塞表現(xiàn),同時(shí)其腦脊液ADA明顯增高,血鈉明顯降低。Patwari 等[24]對(duì)印度辛德里一所兒童醫(yī)院TBM繼發(fā)癲癇患兒進(jìn)行為期4年的研究,研究揭示經(jīng)抗癲癇發(fā)作藥物治療后93%的患兒癲癇明顯改善,所有患兒均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的藥物毒性,但存在一些不良反應(yīng),如69%接受苯妥英鈉治療的患兒出現(xiàn)牙齦肥大,9%接受苯巴比妥治療的患兒出現(xiàn)多動(dòng)行為;且當(dāng)用藥超過12個(gè)月時(shí),7%～32%的患兒中觀察到生化改變,表現(xiàn)為低鈣血癥、低磷血癥和堿性磷酸酶水平升高。本研究患兒均予以新型抗癲癇藥物治療,暫未觀察到以上不良反應(yīng),生化改變待進(jìn)一步研究。

由于本研究是一項(xiàng)單中心階段性回顧性研究,納入的患兒數(shù)量相對(duì)較少,研究結(jié)論還需要多中心大數(shù)據(jù)的隊(duì)列進(jìn)一步驗(yàn)證。其次,臨床表現(xiàn)信息(癲癇發(fā)作時(shí)間和類型)可能存在監(jiān)護(hù)人的記憶偏倚。另外,對(duì)于同一例患兒可能同時(shí)存在腦水腫、低血鈉、腦梗塞等多種伴發(fā)疾病,但本研究未對(duì)單例患兒進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。這些均是本研究的局限性。

綜上,TBM患兒繼發(fā)癲癇是受多種因素影響的,發(fā)生腦梗塞、腦脊液ADA升高、低鈉血癥均是兒童TBM繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。積極規(guī)范診斷及治療腦梗塞、糾正低鈉血癥、下調(diào)ADA水平,以及合理啟動(dòng)及選擇抗癲癇發(fā)作藥物,將有助于改善TBM繼發(fā)癲癇患兒的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)石家云:醞釀實(shí)驗(yàn)、收集/分析數(shù)據(jù)、 起草文章、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱;周海依和危松青:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、支持性貢獻(xiàn);江杰:指導(dǎo)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;吳蕾:課題設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)