惡性腫瘤相關(guān)性血栓風險預(yù)測模型的研究進展

金杰 許紅梅 馬莎莎 楊行 盧潔

(1.濱州醫(yī)學(xué)院護理學(xué)院,山東 濱州 256603;2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東 濱州 256603)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)在內(nèi)的一組血栓栓塞性疾病,是惡性腫瘤患者常見合并癥和重要致死原因之一[1]。研究[2]表明,惡性腫瘤患者VTE發(fā)病率高達4%～20%,發(fā)生風險是非腫瘤患者的4～7倍。VTE的發(fā)生會延長住院時間,增加患者的醫(yī)療保健負擔;Wright等[3]研究顯示,發(fā)生VTE的惡性膠質(zhì)瘤患者平均住院時間延長了近10 d,平均住院費用比非VTE患者高約2倍[4]。此外,VTE還與患者疾病預(yù)后差、生活質(zhì)量差及死亡風險增加有關(guān);除腫瘤本身進展外,VTE是惡性腫瘤患者死亡的第2大原因[5]。除了VTE的高發(fā)病率,惡性腫瘤患者還常并發(fā)嚴重的出血風險,目前的國際指南[6]并不建議對所有癌癥患者進行常規(guī)藥物預(yù)防?；诖?國內(nèi)外專家學(xué)者對惡性腫瘤相關(guān)VTE進行探索,開發(fā)出了一系列惡性腫瘤相關(guān)的VTE風險評估工具,這些預(yù)測模型可以幫助醫(yī)務(wù)人員客觀評估患者VTE 的發(fā)生風險,以便對其實施個性化預(yù)防措施。目前,國內(nèi)外對惡性腫瘤相關(guān)性VTE風險預(yù)測模型的研究日漸增多,但國內(nèi)對相關(guān)預(yù)測模型的應(yīng)用報告少見;因此,本文對惡性腫瘤患者合并VTE的危險因素進行分析總結(jié),并對幾種惡性腫瘤相關(guān)性血栓風險預(yù)測模型的臨床應(yīng)用進展進行綜述,分析其利與弊,以期為臨床護理實踐提供依據(jù)。

1 惡性腫瘤相關(guān)VTE危險因素

1.1患者相關(guān)因素 與腫瘤患者VTE相關(guān)的危險因素主要包括高齡(≥65歲)、女性、肥胖、體能狀態(tài)、存在合并癥(尤其是肺部和腎臟疾病)等[7]。有研究[8]認為,靜脈曲張和既往VTE病史與腫瘤患者VTE的發(fā)生相關(guān);與沒有VTE病史的患者相比,有VTE病史者出現(xiàn)新血栓的風險增加了3倍,即使接受抗凝治療也有很高的復(fù)發(fā)風險。Weze等[9]進行了一項前瞻性隊列研究,結(jié)果顯示不同種族腫瘤患者的VTE發(fā)病率有顯著差異,黑人患者的VTE發(fā)病為4.02%,白人和西班牙裔患者為2.98%,在中國患者中觀察到的發(fā)病率最低,為0.79%。同時,VTE家族史也是癌癥患者(睪丸癌、乳腺癌、直腸癌和胃癌)發(fā)生VTE的危險因素[10]。此外,遺傳性血栓形成與腫瘤患者發(fā)生VTE存在關(guān)聯(lián),Gran等[11]研究結(jié)果表明,凝血因子V Leiden突變的腫瘤患者VTE風險增加約2倍。

1.2腫瘤相關(guān)因素 腫瘤的原發(fā)部位是VTE發(fā)生的重要危險因素,這可能與不同腫瘤的特異性觸發(fā)機制有關(guān),多種癌細胞可以促進血小板的聚集活性,觸發(fā)血小板產(chǎn)生粘附、聚集及釋放反應(yīng),從而引起血栓的形成[12]。雖然不同腫瘤類型的VTE發(fā)生率可能因臨床情況存在差異,但多項研究[13-14]顯示:原發(fā)性腦部腫瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌患者合并VTE的發(fā)病率較高。VTE發(fā)生率也可能因腫瘤組織亞型而異,非小細胞肺癌患者中,腺癌患者的發(fā)病率高于鱗狀細胞癌患者,Dou等[15]研究結(jié)果顯示,腺癌患者的VTE發(fā)生風險是非腺癌患者的2.4倍。與此同時,癌癥分期及診斷后時間也與VTE的發(fā)生有關(guān)。一項基于人群的隊列研究[16]顯示,患者發(fā)生VTE的風險會隨著腫瘤分期增加而升高。同時,癌癥診斷后的初始階段是VTE發(fā)生的高峰期,確診后的前6個月風險最大[17],這可能與初始階段進行治療干預(yù)有關(guān)。

1.3治療相關(guān)因素 積極的抗腫瘤治療如化療等會增加患者VTE的發(fā)生風險[18]。研究[19]表明,基于鉑的化療方案與VTE發(fā)生相關(guān),與非貝伐單抗治療的患者相比,接受其治療的患者發(fā)生VTE的風險顯著增加(RR=1.33,95%CI:1.13～1.56)[20]。腫瘤支持治療中,促紅細胞生成素、輸血等與VTE的發(fā)生相關(guān)[21]。除此之外,手術(shù)、住院、輻射、中心靜脈導(dǎo)管的置入等也是腫瘤相關(guān)性VTE的重要危險因素。Chopra等[22]進行了一項meta分析,結(jié)果表明腫瘤患者導(dǎo)管相關(guān)性血栓(cather-related thrombosis,CRT)的發(fā)生風險高于非腫瘤患者,并且相比其他類型的中心靜脈導(dǎo)管,外周中心靜脈導(dǎo)管所致血栓的發(fā)生率更高。

1.4生物標志物 Hiraide等[23]回顧性分析了682例新確診肺癌患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平升高是肺癌相關(guān)VTE的高風險因素。Khorana等[24]對705例實體瘤患者進行了分期12個月的隨訪,發(fā)現(xiàn)P-選擇素是VTE的獨立預(yù)測因素。此外,白細胞計數(shù)升高、C-反應(yīng)蛋白、組織因子等也與VTE的發(fā)生有關(guān)[25]。

2 惡性腫瘤相關(guān)性VTE風險預(yù)測模型

2.1Khorana風險評分 2008年,Khorana等[26]基于臨床經(jīng)驗以及前瞻性觀察研究結(jié)果開發(fā)了Khorana評分,這是首個用于預(yù)測非手術(shù)癌癥患者VTE發(fā)生風險的評估工具,已得到廣泛的研究和驗證。該評分使用多個獨立預(yù)測因子,包括腫瘤類型(“非常高風險”和“高風險”)、化療前血小板計數(shù)、血紅蛋白水平<100 g/L或使用紅細胞生長因子、化療前白細胞計數(shù)>11×109/L和BMI≥35,除“非常高風險”腫瘤賦2分外,其余危險因素均賦1分,最后將各評分相加得到總分。國外一項研究[27]顯示,相對于Khorana評分為0分隊列,Khorana評分為1分、2分和≥3分隊列的風險分別增加1.72倍、2.46倍和4.99倍,提示Khorana評分模型可用于預(yù)測住院患者VTE的發(fā)生,并且隨著 Khorana評分增加,VTE發(fā)生率顯著升高。然而,Mulder等[31]對55個隊列(包括34 555例患者)進行評估,結(jié)果顯示19%的患者被歸類為低風險(0分),64%為中風險(1～2分),17%為高風險(≥3分),6個月VTE發(fā)生率分別為5.0%、6.6%和11.0%。但最終僅有23%的VTE事件發(fā)生在Khorana評分高危組的患者中;Khorana低/中風險評分腫瘤患者的VTE發(fā)生率仍較高,表明Khorana評分對低/中風險腫瘤患者的預(yù)測性能不佳,仍需進一步完善。同時,Khorana評分對不同腫瘤類型相關(guān)性VTE的預(yù)測效力不同,Mulder等[27]研究發(fā)現(xiàn):該評分在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤患者中的預(yù)測性較好,但Rupa-Matysek等[29]和Van 等[30]研究結(jié)果分別顯示:Khorana評分在惡性淋巴瘤和胰腺癌患者中預(yù)測性能不佳。雖然,Khorana評分模型評分項目少,數(shù)據(jù)易獲取,使用便捷,在高?；颊咧酗@示了較好的預(yù)測能力;但是也有一定的局限性,因研究觀察時間較短,結(jié)果可能存在一定偏差。同時,Khorana評分是基于歐美國家人群開發(fā)的,在亞洲BMI≥35的患者相對較少,因此目前國內(nèi)仍需大規(guī)模研究來驗證其篩選VTE的有效性。

2.2Caprini血栓風險評估量表 Caprini風險評估量表是臨床上對VTE有效的綜合性風險量化工具,目前主要針對外科手術(shù)患者進行VTE的風險預(yù)測[31]?！睹绹乜漆t(yī)師學(xué)會(ACCP)抗栓治療及血栓預(yù)防臨床實踐指南(第9版)》[32]根據(jù) Caprini風險量表對患者進行血栓評分及分層,并根據(jù)相應(yīng)的危險分層提出了預(yù)防建議?！赌[瘤相關(guān)血栓栓塞癥預(yù)防及治療中國國家指南(2015版)》[33]也推薦該量表用于患者VTE風險評估。Hachey等[34]對232例肺癌患者進行了回顧性評估發(fā)現(xiàn):與Caprini評分為5分相比,評分為6分和7分的患者發(fā)病風險高出了2.089倍和7.156倍。將肺癌患者分為低風險(0～4分)、中風險(5～8分)及高風險(≥9分)組,低、中、高風險組的VTE發(fā)生率分別為0、1.7%和10.3%,并且隨著Caprini評分的升高,VTE發(fā)生率也會增加,顯示出該模型一定的分層效果。Barber等[35]在婦科腫瘤患者中驗證了Caprini評分與發(fā)生血栓的相關(guān)性,結(jié)果表明:Caprini量表對婦科惡性腫瘤患者進行低、中風險分層效果不顯著。一項使用Caprini量表評估癌癥患者外周中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成風險的研究[36]也有相似的結(jié)果?？梢?Caprini量表用于評估惡性腫瘤相關(guān)VTE的準確性仍需進一步研究。由于Caprini評分條目多,賦分方式相對復(fù)雜,且實驗室檢查項目中的V Leiden因子、凝血酶原20210A等不是入院常規(guī)檢查項目,臨床醫(yī)護人員難以評估,在實施過程中存在一定的局限性。

2.3COMPASS-CAT評分 Gerotziafas等[37]基于乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和卵巢癌患者開發(fā)了COMPASS-CAT評分。模型中的變量包括合并癥、治療類型、血小板計數(shù)和多種臨床特征。隨訪6個月時,分層為低/中和高風險組患者的VTE發(fā)生率分別為1.7%和13.3%,ROC曲線下面積(AUC)為0.85。預(yù)測模型的敏感性、特異性、陰性、陽性預(yù)測值分別為88%、52%、98%和13%,可以較好地識別處于VTE低/中等風險腫瘤患者;但由于該評分只初步驗證針對患有乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌和卵巢癌的門診化療患者,對其他惡性腫瘤患者的VTE預(yù)測仍需進一步研究。姚宇婷[38]根據(jù)不同水平D-二聚體來預(yù)測惡性腫瘤發(fā)生VTE風險,分析ROC各點值,將Youden指數(shù)取最大值(0.637)時所對應(yīng)的分界點3.83 mg/L作為最佳診斷臨界值,并將其納入構(gòu)建了COMPASS-CAT聯(lián)合預(yù)測模型;該研究發(fā)現(xiàn),COMPASS-CAT聯(lián)合預(yù)測模型的靈敏性、特異性和Youden指數(shù)分別為75.8%、90.6%和66.4%,均高于COMPASS-CAT評分,為惡性腫瘤早期預(yù)防VTE的發(fā)生提供了臨床依據(jù)。然而,該模型也存在一定的局限性,COMPASS-CAT評分將≥7分(總分28分)的患者確定為VTE高風險人群,可能過高地估計了VTE發(fā)生率因而產(chǎn)生不必要的VTE檢測和預(yù)防措施。同時,Gerotziafas等[37]研究為回顧性研究,存在潛在的分類錯誤和選擇偏移,影響研究的科學(xué)性,仍需在大規(guī)模、前瞻性的研究中進一步驗證。

2.4基于Khorana評分改良的血栓風險預(yù)測模型 為了進一步提高Khorana評分的預(yù)測能力,國內(nèi)外研究者對量表進行改良并完善,形成了預(yù)測性能更佳的血栓風險預(yù)測模型,如Vienna CATS評分[39]、PROTECHT評分[40]、ONKOTEV評分[41]等。

2.4.1Vienna CATS評分 2010年Ay等[39]在819例惡性腫瘤患者中進行了一項前瞻性隊列研究,開發(fā)出了Vienna CATS評分,該評分通過增加D-二聚體和可溶性P-選擇素2項生物標志物(分別賦1分),擴展了Khorana評分。該研究顯示,與Khorana評分相比,Vienna CATS評分分層結(jié)果得到了顯著改善,高分風險組患者的VTE發(fā)生率明顯高于低分組,得分≥5的患者中,VTE的累計發(fā)生率為35%,得分為4的患者中發(fā)生率為20.3%。雖然該評分工具在原始研究中表現(xiàn)較好,但仍需要更多研究驗證其臨床效果。

2.4.2PROTECHT評分 PROTECHT評分[40]在5項預(yù)測變量的基礎(chǔ)上增加了2項化療藥物(鉑類化療和吉西他濱化療),并分別賦予1分,將所有條目得分相加,總分≥3分的患者被確定為VTE高風險,評分在0～2分的患者為VTE中低等風險。該回顧性研究顯示,PROTECHT評分的預(yù)測性能優(yōu)于Khorana評分。但是Van等[42]研究結(jié)果表明,PROTECHT評分的區(qū)分性能并不佳,并且其預(yù)測效能似乎主要受化療類型的風險驅(qū)動。同時,PROTECHT評分中變量“吉西他濱化療”過于具體,模型的適用性可能會受到一定限制。

2.4.3ONKOTEV評分 Cella等[41]前瞻性評估了843例惡性腫瘤患者,采用單變量分析篩選VTE重要危險因素,通過多變量分析進一步證實。結(jié)果表明,Khorana評分>2分、VTE病史、腫瘤遠處轉(zhuǎn)移和血管/淋巴管受壓是發(fā)生VTE的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示,在3個月時(71.9% VS 57.9%,P=0.001)、6個月時(75.4% VS 58.6%,P<0.001)和12個月時(69.8% VS 58.3%,P=0.014),ONKOTEV評分的AUC較Khorana模型有顯著改善。ONKOTEV評分是近幾年提出的一種新的預(yù)測模型,對門診患者[41]、胰腺癌患者[43]及膽管癌患者[44]都顯示出了良好的預(yù)測效果,但是目前還沒有住院及其他腫瘤類型患者的研究數(shù)據(jù),若要推廣應(yīng)用,仍需要更多的研究提供證據(jù)支持。

2.5特異性癌癥相關(guān)性VTE風險預(yù)測模型 腫瘤類型不同,VTE事件的發(fā)生率存在較大差異。因此,開發(fā)特異性癌癥相關(guān)性VTE風險預(yù)測模型將會提高VTE風險預(yù)測性能。

2.5.1肺癌 Rupa-Matysek等[45]比較了幾種 VTE 風險評估工具(Khorana 風險評分、PROTECHT 評分、CONKO 評分和COMPASS-CAT評分)發(fā)現(xiàn):COMPASS-CAT 評分能更好地識別發(fā)生VTE的患者,并且在區(qū)分VTE高風險和低風險的肺癌患者中顯示了其優(yōu)越性。Ferroni等[46]對108例肺癌門診患者的治療前D-二聚體水平進行了回顧性評估,發(fā)現(xiàn)化療前D-二聚體可以預(yù)測VTE,并且可以對Khorana評分為中等風險癌癥患者進行VTE危險分層。Syrigos等[47]提出了ROADMAP-CAT模型,該研究評估了150例肺腺癌患者,發(fā)現(xiàn)促凝血磷脂依賴性凝血時間 (Procoag-PPL)和凝血酶生成的平均速率指數(shù)與VTE發(fā)生率相關(guān),但這幾種預(yù)測模型目前仍缺乏外部驗證。

2.5.2淋巴瘤 2016年Antic等[48]針對淋巴瘤患者開發(fā)了血栓形成淋巴瘤(ThroLy)評分,該評分對于中高危淋巴瘤相關(guān)VTE的發(fā)生預(yù)測性能較佳。研究人群為1 820例淋巴瘤患者,其中推導(dǎo)組5.3%的患者及驗證組中5.8%的患者發(fā)生了VTE。淋巴瘤相關(guān)VTE的獨立預(yù)測因子(VTE病史和/或動脈事件、活動能力下降、肥胖BMI>30、結(jié)外定位、縱隔受累、治療期間出現(xiàn)中性粒細胞減少,血紅蛋白水平<100 g/L)被納入了預(yù)測評分中。在推導(dǎo)組和驗證組中,C-index指數(shù)分別為 0.879和0.857。但是在Rupa-Matysek等[49]研究中發(fā)現(xiàn),在整個隊列以及每個淋巴瘤組織亞型中,C-index指數(shù)平均為0.55,遠低于Antic等[43]研究結(jié)果。因此,ThroLy評分在VTE事件中的預(yù)測效用還有待商榷。

2.5.3婦科惡性腫瘤 2020年Norris等[50]開發(fā)了預(yù)測婦科惡性腫瘤相關(guān)性VTE的風險預(yù)測模型,多變量回歸分析確定 BMI>30、血紅蛋白<115 g/L和化療是VTE的獨立預(yù)測因子,以此構(gòu)建了 THROMBOGYN評分,并在探索THROMBOGYN評分基礎(chǔ)上加入內(nèi)源性凝血酶和D-二聚體后的預(yù)測性能,發(fā)現(xiàn)THROMBOGYN評分可識別VTE低風險和高風險的婦科癌癥患者,且2種生物標志物的添加提高了評分的預(yù)測能力。

3 小結(jié)

采用風險預(yù)測模型對惡性腫瘤患者進行評估,能早期識別惡性腫瘤患者VTE的發(fā)生風險,并根據(jù)評估風險及時采取精準化、個性化的預(yù)防措施,從而降低VTE發(fā)生率、減輕患者的醫(yī)療保健負擔、改善患者預(yù)后,提高患者的生存質(zhì)量。近年來,惡性腫瘤相關(guān)性血栓預(yù)測模型研究取得了很大進展,但是風險模型較多且各有利弊,臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)指標可獲取性、便捷性及臨床的實際情況來選擇?，F(xiàn)有的惡性腫瘤相關(guān)性血栓風險預(yù)測模型雖然能夠識別癌癥患者中的高危人群,但是對低風險人群的VTE風險預(yù)測能力仍然較低。未來在構(gòu)建模型時應(yīng)考慮其在中低風險腫瘤患者中的預(yù)測能力。此外,在構(gòu)建模型時不能只進行內(nèi)部驗證,還應(yīng)在目標性人群中進行多中心、大規(guī)模的外部驗證,并且針對不同腫瘤患者開發(fā)特異性的VTE預(yù)測工具,形成更加精準的VTE風險防控體系。