中醫(yī)藥治療膿毒癥肺損傷的研究進展

楊博皓，馬駿麒

1.新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院，新疆烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院急救中心，新疆烏魯木齊 830000

膿毒癥是由細菌、真菌、病毒及寄生蟲等感染所引起的非常嚴重的炎癥反應(yīng)，其本質(zhì)是過度的炎癥反應(yīng)和免疫抑制，并導致惡性循環(huán)。全球每年大約有48萬例膿毒癥患者，其中9萬例患者將會死亡[1]。在最新的膿毒癥3.0指出，膿毒癥的實質(zhì)是感染導致宿主的免疫反應(yīng)失調(diào)，從而出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）。其治療的困難性及高額的花費給人們帶來了不小的挑戰(zhàn)。急性肺損傷是早期膿毒癥導致的器官衰竭中最常見的并發(fā)癥，其主要的病理變化為肺部毛細血管的內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞損傷、肺泡及肺間質(zhì)彌漫性水腫、血流通氣比失調(diào)、動脈氧分壓降低，進而導致急性呼吸衰竭發(fā)生。臨床表現(xiàn)主要為全身炎癥反應(yīng)合并低氧血癥和呼吸困難。與其他原因引起的急性肺損傷相比，膿毒癥相關(guān)的急性肺損傷的病死率更高。近年來，中醫(yī)在治療膿毒癥肺損傷方面取得了不小的成就。本文從中醫(yī)理論、診、法、方等方對膿毒癥肺損傷進行綜述，為臨床治療膿毒癥肺損傷提供相應(yīng)的思路。

1 膿毒癥急性肺損傷的發(fā)病機制研究現(xiàn)狀

隨著研究的進展，對于膿毒癥發(fā)病機制，人們對其的認識有了新的看法，雖然尚未完全闡明，目前廣為人們接受的是過度的炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)同時存在，即免疫失衡是其發(fā)病的核心機制。膿毒癥發(fā)作時，固有免疫系統(tǒng)進行反應(yīng)，激活炎癥細胞，持續(xù)釋放大量炎癥因子和炎癥介質(zhì)，導致過度的炎癥反應(yīng)，在大量炎癥因子和介質(zhì)釋放的同時抗炎因子也會大量釋放，最終，由于兩者消耗殆盡，導致機體免疫失衡[2]。

膿毒癥的炎性反應(yīng)會侵襲其他器官，其中最常見和最早侵襲的器官就是肺臟。對于膿毒癥并發(fā)急性肺損傷發(fā)病機制，一些學者發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥炎性反應(yīng)中，釋放大量的炎性細胞、炎性因子、炎性介質(zhì)及抗炎因子等會損傷肺內(nèi)源保護系統(tǒng)，破壞肺泡上皮細胞的完整性，導致肺泡上皮細胞的凋亡及肺泡壁脈細血管受損，引起以肺水腫等為主要表現(xiàn)的綜合征。

2 中醫(yī)對膿毒癥急性肺損傷的認識

2.1 病因病機

膿毒癥的外因是六淫邪氣或疫疬之毒，而從內(nèi)因角度來說，素體正虛之人易感受外邪，一旦感邪，病情往往較重。因此，其病機總體可概括為邪盛正虛、正不勝邪、瘀毒壅盛、熱毒侵襲臟腑。肺為嬌臟，為臟腑之華蓋，呼之則虛，吸之則滿。只受得本然之正氣，受不得外來之客氣，客氣干之，則嗆而咳矣。亦只受得臟腑之清氣，受不得臟腑之病氣。因此，在膿毒癥發(fā)病過程中，肺臟最容易感邪受損。毒邪損傷正氣，再加上本身正氣虛衰，使其無力驅(qū)邪，同時肺臟功能受損，宣發(fā)肅降失常，氣血津液運行失調(diào)，使得痰濕瘀熱之內(nèi)邪與外邪交合，導致肺氣郁閉，瘀阻脈絡(luò)，正氣受損，宣降失調(diào)，外邪與內(nèi)邪共同作用進而會向“化熱”“致瘀”“正虛”這一過程演變[3]。

2.2 辨證分型

對于膿毒癥的辨證分型，不同學者形成了不同的流派，其中具有代表性的有王今達等[4]的毒熱證、血瘀證、急性虛證；膿毒癥肺損傷尚無對應(yīng)的中醫(yī)病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸為“肺癰”范疇，肺癰一詞最早出現(xiàn)于《素問·大奇論篇》中云“肺之雍喘而兩胠滿”。肺癰的早期及中期臨床征象中醫(yī)辨證中多屬里熱實證，其常見臨床表現(xiàn)包括高熱持續(xù)不退、神昏、煩躁、呼吸困難，甚至張口抬肩，鼻翼扇動，不能平臥，舌苔黃膩或紅絳或紫暗，脈滑數(shù)等，尤以“喘”“滿”表現(xiàn)突出。其常見的臨床證型包括痰熱壅肺、熱毒瘀肺，隨著病情進展迅速，一旦延誤治療，即可熱腐成膿、熱毒熾盛擴入營血，而導致亡陰、亡陽、厥脫等危重證候[5]。

2.3 治法治則

相對于西醫(yī)治療，中醫(yī)藥治療得天獨厚的優(yōu)勢在于其并非直接清除病邪，而其主要是通過增強人體正氣，改善人體自身免疫力，靠人機體的防御能力來清除病邪，再加上中醫(yī)藥的治療往往兼顧整體，并非僅僅針對某一部分病變，這恰恰適合膿毒癥復雜發(fā)病機制的治療。根據(jù)膿毒癥肺損傷不同的發(fā)病時期進行辨證分析，常用到的有以下幾種治法。

2.3.1 清熱解毒法 毒邪內(nèi)侵襲是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵，不管是“內(nèi)邪”還是“外邪”，在膿毒癥發(fā)病過程中，毒邪是其發(fā)生發(fā)展必備病理因素，并始終貫穿著病程。正如《金匱要略心典》中所述“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂。”根據(jù)其臨床表現(xiàn)，高熱、氣喘、鼻翼扇動、咽喉腫痛、汗多、神昏譫語等證候特點亦與《傷寒論》和《溫病》中所論述的溫熱病有諸多相似之處。在臨床中，在膿毒癥肺損傷早期，常常用清熱解毒法以清除炎癥因子。易瓊等[6]在建造小鼠膿毒癥急性肺損傷模型實驗發(fā)現(xiàn)，清瘟敗毒飲可明顯減輕小鼠的肺水腫和炎癥浸潤，同時可降低TLR4、核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）的表達，其考慮清瘟敗毒飲可能通過抑制TLR4/NF-κB通路調(diào)控小鼠肺泡巨噬細胞自噬從而保護小鼠的肺組織。劉淑玲等[7]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可有效抑制大鼠膿毒癥肺損傷肺組織中氧化應(yīng)激的表達和炎癥因子的釋放，從而保護肺組織；最近有研究從基因組學和代謝組學角度分析發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯不僅可以減輕免疫細胞的凋亡、抑制炎癥因子的釋放；同時也可以影響短鏈脂肪酸的代謝，發(fā)揮抗炎、供能及保護腸道屏障等作用，調(diào)節(jié)免疫紊亂[8]。

2.3.2 活血化瘀法 膿毒癥肺損傷的發(fā)病機制不僅涉及機體炎癥反應(yīng)，免疫紊亂所帶來的損害還包含凝血系統(tǒng)?！靶皻馓N結(jié)不解之謂也”。毒邪致病多屬于火熱之毒，毒邪侵肺，入舍于血，血熱互結(jié)，煎灼血中津液，使血液黏滯從而運行不暢；或肺宗氣受損， 宣降失常， 氣機運行不暢， 痰濕、瘀血、水飲壅滯于肺絡(luò)；者火毒熱灼脈絡(luò)，迫使血妄行導致出血，以至于血液壅滯于體內(nèi)局部而不散從而形成瘀血，正如《醫(yī)林改錯·積塊》云：“血受熱則煎熬成塊”，引起血瘀內(nèi)阻，形成血瘀證?，F(xiàn)代醫(yī)學者認為，導致急性肺損傷發(fā)生的內(nèi)在病理基礎(chǔ)是肺失宣降，脈絡(luò)瘀阻，肺泡血管內(nèi)皮細胞損傷，“朝百脈，主治節(jié)”功能失調(diào)，血脈瘀阻、受損。因此，利用活血化瘀藥抑制急性肺損傷過程中血管活性物質(zhì)的過度表達，調(diào)節(jié)肺泡血管內(nèi)皮細胞的功能。臨床中最常用到的就是血必凈注射液，血必凈注射液是由中國危重病急救醫(yī)學的開拓者和奠基人王今達教授改進制成，他以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，經(jīng)過多年藥理學探索，從方藥中提取的紅花黃色素A、川芎嗪、原兒茶醛等有效成分組成所組成的中成藥注射液，其具有清熱涼血、化瘀解毒的作用[9]。通過研究表明，注射液中所含有的紅花黃色素、川芎嗪及阿魏酸等成分具有保護血管、增強免疫、抗凝、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等作用，故其在臨床中廣泛應(yīng)用于毒熱壅盛證型的多器官功能衰竭等疾病治療。王佳等[10]在大鼠造模實驗中發(fā)現(xiàn)，血畢凈注射液能夠減輕膿毒癥肺損傷所帶來的肺組織病理改變，加快肺功能及炎癥狀態(tài)的恢復；更有研究表明，在保證用藥安全的條件下，較高劑量的血必凈注射液能夠改善肺功能和調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)，使患者的基礎(chǔ)生命體征得到穩(wěn)定，同時可以快速同時在一定程度上降低病死率[11]。

2.3.3 通腑瀉肺法 《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈柩·本輸》云：“肺合大腸，腸者，傳導之腑”。肺氣清肅下降，可促進大腸的傳導，有利于排泄糟粕；大腸傳導正常，糟粕下行，亦有利于肺的肅降。膿毒癥由“毒邪”致病，大腸中的糟粕應(yīng)該就是“毒邪”組成成分，大腸糟粕不下，肺氣失宣降，發(fā)病為喘，如此惡性循環(huán)，病情愈發(fā)嚴重?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，在陽明腑實證動物實驗中發(fā)現(xiàn)，肺組織有明顯的實變、受損[12]。同時亦有研究也證明了膿毒癥會擾亂腸道菌群，并使致病菌數(shù)量增多，在常規(guī)的治療中大多數(shù)會用到抗生素來抗感染，然而應(yīng)用抗生素治療會繼續(xù)加重菌群失衡，導致二次感染，這是膿毒癥治療的一大難點。因此，基于這一理論，臨床上出現(xiàn)眾多肺病治腸、腸病治肺、肺腸同治等治方劑，并取得了良好的療效。大承氣湯是張仲景的《傷寒論》的經(jīng)典之方，其主要為大黃、枳實、厚樸、芒硝。主要功效為峻下熱結(jié)，瀉腸道糟粕毒邪使得肺恢復宣發(fā)肅降功能。同時以大承氣湯為基礎(chǔ)，后世醫(yī)家演變出了多種方劑在治療膿毒癥肺損傷毒熱瘀結(jié)下焦的病證，包括宣白承氣湯、復方錦紅湯、通腑瀉熱方等，均取得了良好的臨床療效。李巖等[13]發(fā)現(xiàn)，相對于西醫(yī)常規(guī)治療，大承氣湯聯(lián)合西醫(yī)治療可降低膿毒癥肺損傷患者的C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素-1（interleukin-1, IL-1）、白介素-6（interleukin-1, IL-6）水平，并降低患者中醫(yī)證候評分，減輕病情嚴重程度。

2.3.4 益氣扶正法 “邪之所湊，其氣必虛”，在膿毒癥病變后期，往往正不勝邪，正氣虛，臟腑功能低下，機體防御功能減弱，加重病邪的侵襲，形成惡性循環(huán)。膿毒癥的病理特點是熱、毒、瘀，熱邪耗傷陰液，毒邪損耗正氣，瘀邪阻滯正氣的傳導，重病、久病由于耗氣傷陰；直中內(nèi)里，正氣不足以抗衡，病勢急驟而成虛證?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，基于此觀點，后世醫(yī)家以此為診治核心，趙紅芳等[14]認為正氣虧虛是發(fā)病的根本原因，毒瘀侵犯或阻滯經(jīng)絡(luò)是發(fā)病的關(guān)鍵原因。參附注射液由傳統(tǒng)的參附湯演化而來，其由紅參、附子組成。主要功效為大補元氣，益氣回陽，祛邪外出。因此，在臨床中，參附注射液常常用于各種危重癥后期厥脫證型?，F(xiàn)在研究已證實其具有抗休克、抗過氧化、再灌注、調(diào)節(jié)免疫力、減少血清炎癥因子釋放、保護血管內(nèi)皮等作用[15-16]。不僅如此，研究顯示參附注射液能夠在早期抑制機體內(nèi)毒素的釋放，在發(fā)病早期截斷，使其不會向過度炎癥反應(yīng)發(fā)展，促進免疫紊亂的平衡，改善患者的預(yù)后[17]。

3 結(jié)語

綜上所述，治療膿毒癥方面，中醫(yī)藥以其多層次、高效率、低成本的特點，在臨床中發(fā)揮了較好的效果，極大地改變患者的預(yù)后。但同時也存在一定的問題，如中醫(yī)藥并沒有對膿毒癥進行統(tǒng)一的分型和療效評估；在實驗證明方面，更多的是動物實驗，臨床研究較少且樣本量較低，不具有很強的說服力；同時，在分子生物學層面上，其治療機制尚未闡明，尤其是對膿毒癥肺損傷這種機制復雜的疾病。因此，治療膿毒癥，中醫(yī)學任重而道遠，仍需要不斷地深入研究。