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    黃芩主要活性成分和藥理作用研究進展

    2023-12-09 16:54:00劉曉龍李春燕陳奇劍薛金濤
    新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報 2023年10期
    關鍵詞:黃芩黃酮葡萄糖

    劉曉龍,李春燕,2,陳奇劍,薛金濤

    (1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥學院,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院三全學院生物與基礎醫(yī)學實驗教學中心,河南 新鄉(xiāng) 453003)

    黃芩為唇形科植物,又名山茶根,最早記錄在《神農本草經》中,主要分布在我國的東北和內蒙等地區(qū)[1]。漢魏時期《吳普本草》[2]中首次記載了黃芩的形態(tài),書中記載“二月生赤黃葉,兩兩四四相值,其莖空中,或方圓,高三四尺;花紫紅赤,五月實黑,根黃?!秉S芩在經典名方中的使用率較高,僅《古代經典名方目錄(第一批)》中記載的黃芩藥材的名方就高達16首[3]。黃芩中含有黃酮、黃酮苷類、多糖類、揮發(fā)油類和微量元素等多種化學成分?,F(xiàn)代藥理學研究表明,黃芩具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、降血糖、肝臟保護、神經保護、心臟保護和增強免疫等作用。臨床上主要用于濕溫、暑濕,胸悶嘔惡、濕熱痞滿、瀉痢、黃疸、肺熱咳嗽、高熱煩渴、血熱吐衄、癰腫瘡毒以及胎動不安的治療[4]。本文對黃芩的主要化學成分和藥理作用進行歸納總結,旨在為黃芩的深入研究和開發(fā)利用提供參考。

    1 黃芪的活性成分

    截至目前,已從黃芩中分離出40多種活性成分,包括黃酮、黃酮苷類、多糖類、揮發(fā)油類和微量元素等,其中最主要的是黃酮及黃酮苷類化合物。

    1.1 黃酮及黃酮苷類

    研究表明,黃酮及黃酮苷類化學成分是黃芩的最主要活性成分,包括黃酮、黃烷酮、黃酮醇、二氫黃酮、二氫黃酮醇、二氫查耳酮等多種類型[5-7]。黃酮類含量較高的主要成分有黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素和漢黃芩苷[6,8-9]。林玉萍等[10]首次在麗江黃芩根中分離出白楊素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、白楊素-6-C-α-L-吡喃阿拉伯糖基-8-C-β-D-吡喃葡萄糖苷、千層紙素A-7-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、韌黃芩素Ⅱ-7-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷等成分。申潔[11]對黃芩地上與地下部位中黃酮類進行測定,發(fā)現(xiàn)黃芩苷、漢黃芩苷、山姜素、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A在地上部位的含量明顯高于地上部位,而異紅花素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、紅花素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、野黃芩苷、大波斯菊苷、異高山黃芩素-8-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、白楊素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、芹菜素在黃芩的地上部位含量較高。

    1.2 多糖類

    多糖是由10個以上單糖經糖苷鍵結合起來的糖鏈。CUI等[12]從黃芩中分離出一種同質多糖SP2-1,并發(fā)現(xiàn)SP2-1包含甘露糖、核糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、巖藻糖等成分。OLENNIKOV等[13-14]從黃芩的地上部位分離出5種多糖,命名為WSPS′-1、WSPS′-2、WSPS′-3、WSPS′-4和WSPS′-5,其中WSPS′-1、WSPS′-2和WSPS′-3由阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖組成,WSPS′4和WSPS′-5由葡萄糖組成。OLENNIKOV等[15]從黃芩根中提取出了多糖SbRP-1,SbRP-1是一種微分支葡聚糖,主鏈由α-(1→4)-吡喃糖基組成,約8.3% 的SbRP-1在C-6被α-吡喃糖基取代。孫洋等[16]研究發(fā)現(xiàn),多糖在炒黃芩中含量最高,其含量可達12%。

    1.3 揮發(fā)油類

    黃芩中的揮發(fā)油具有芳香氣味和甜味。FUKUHARA等[17]首次通過氣相色譜-質譜聯(lián)用儀鑒定出黃芩中的8種揮發(fā)油成分,其中含量較高的為苯乙酮、L-苯基-1、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮、3-丁二酮、棕櫚酸和油酸。陳欣等[18]通過水蒸氣蒸餾法進行提取,使用氣相色譜-質譜聯(lián)用儀對化學成分進行分離,共得到54種揮發(fā)油成分,占揮發(fā)油總量的90.42%,其主要成分為10S,11S-雪松醛-3(12.00%)、4-二烯(15.30%)、石竹烯(7.92%)、鄰苯二甲酸單乙基己基酯(6.99%)和4-乙烯基-2-甲氧基苯酚(6.54%)。舒云波等[19]通過超臨界法提取黃芩揮發(fā)油,并應用氣相色譜-質譜聯(lián)用儀進行測定,共鑒定出64種成分,其主要成分為棕櫚酸、棕櫚酸甲酯、亞油酸甲酯、薄荷酮、2-甲基丁酸等。鞏江等[20]通過水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油,并使用氣相色譜-質譜聯(lián)用儀技術進行測定,共鑒定出7種揮發(fā)油:烯丙醇(5.53%)、苯乙酮(4.62%)、石竹烯(18.90%)、α-律草烯(3.99%)、香葉烯D(19.44%)、γ-欖香烯(6.23%)、1-乙烯基-1-甲基-2-(1-甲基乙烯基)-4-(1-甲基亞乙基)-環(huán)己烷(3.98%)。

    1.4 微量元素

    微量元素是人體必不可缺的重要物質,因此,藥材中微量元素的種類和含量已成為衡量藥材質量的重要指標。李化等[21]采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法對10批不同產地的黃芩飲片中的微量元素進行鑒定,結果發(fā)現(xiàn),黃芩中含有鎂、鈣、鐵、鋅、銅、錳等元素。趙博琛等[22]采用加酶方法對黃芩提取液微量元素測定發(fā)現(xiàn),加酶后能改變黃芩提取液中微量元素絡合態(tài)和游離態(tài)的比例和數(shù)量,這可能影響黃芩的藥理作用。生吉萍等[23]采用原子吸收光譜法對黃芩的根、莖、葉、花、種子5個部位進行微量元素測定,結果發(fā)現(xiàn),種子中鐵、錳、鋅含量皆較高,花和種子中富含鈣,根中富含鈣和鐵元素。

    2 黃芩的藥理作用

    黃芩是清熱燥濕藥物,臨床上常用于清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等?,F(xiàn)代藥理學研究表明,黃芩具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、降血糖及保護肝臟、神經和心臟等作用。

    2.1 抗炎作用

    炎癥是機體對組織損傷的反應,由身體損傷、缺血性損傷(由器官血液供應不足引起)、感染、接觸毒素或其他類型的創(chuàng)傷引起,炎癥反應可引起細胞變化和免疫反應,使受損的組織得到修復和受損組織部位細胞增殖[24]。SUH等[25]研究發(fā)現(xiàn),黃芩水提取物中的黃芩苷可減少佛波酯誘導的A549細胞中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和白細胞介素(interleukin,IL)-8的產生,通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號傳導而抑制細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、應激活化蛋白激酶和p38的磷酸化。RUI等[26]研究表明,黃芩素可通過抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 (NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)/caspase-1/消皮素D通路來逆轉1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導的小鼠神經炎癥。JIN等[27]研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷可通過抑制NLRP3炎性小體和Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/核轉錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)信號通路來減輕認知損傷,保護神經元免受小膠質細胞介導的神經炎癥。HU等[28]研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷主要通過介導上游氧化應激和炎癥誘導的下游細胞凋亡和免疫應答途徑發(fā)揮治療作用。研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷通過作用于磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/核因子E2相關因子、環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1、NF-κB和血紅素加氧酶-1等通路降低氧化應激因子如巨噬細胞炎癥蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)和炎癥因子如IL-17、 腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1β等的表達,對膽汁淤積癥的治療起到重要作用[28-31]。有研究發(fā)現(xiàn),黃芩中的漢黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷可顯著減少脂多糖 (lipopolysaccharides,LPS)誘導的 BV2 細胞中一氧化氮(nitric oxide,NO)的產生,從而發(fā)揮抗炎作用[32-33]。ZHANG等[34]從黃芩中分離出6-C-(β-arabinofuranosyl)-8-C-(β-d-glucopyranosyl) chrysin和6-C-(β-d-glucopyranosyl)-8-C-(β-arabinofuranosyl) chrysin 2種化合物,之后使用Griess試劑和酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測這2種化合物對LPS誘導的巨噬細胞中NO、TNF-α、IL-6、PGE2和環(huán)氧合酶2(cycloxygenase,COX2)表達水平的影響,結果發(fā)現(xiàn),巨噬細胞中NO、TNF-α、IL-6、PGE2和COX2表達水平明顯下降,巨噬細胞存活率明顯提高,表明黃芩具有一定的抗炎作用。

    2.2 抗菌作用

    隨著抗生素的廣泛使用,病原菌對藥物產生的耐藥性也逐漸增強,因此,從中藥中篩選出抗菌活性成分尤為重要。劉昊等[35]研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷可通過損傷大腸埃希菌細胞膜而增加大腸埃希菌細胞膜的通透性,使細菌體內物質大量外滲,導致細菌死亡,從而產生抗菌作用。PANT等[36]使用氣相色譜和氣相色譜-質譜聯(lián)用儀對黃芩地上部分進行分析發(fā)現(xiàn),芳樟醇(37.0%)和1-辛烯-3-醇(32.0%)是其主要成分,這2種成分對革蘭陽性菌、枯草芽孢桿菌和糞腸球菌以及革蘭陰性菌、肺炎克雷伯菌和腸炎沙門菌具有顯著的抗菌活性。ZEHRAVI等[37]通過研究黃芩精油的生理作用發(fā)現(xiàn),黃芩主要通過丁香酚、芳樟醇和其他長鏈醇發(fā)揮抗菌作用,而百里酚和α-松油醇可輔助發(fā)揮抗菌作用;黃芩精油對表皮鏈球菌作用最強,對革蘭陽性菌和真菌的作用明顯強于對革蘭陰性菌。ZENG等[38]研究表明,因為Ti3C2TX堿片和黃芩苷具有良好的協(xié)同作用,所以含有Ti3C2TX和黃芩苷的聚己內酯三元混合納米纖維對金黃色葡萄球菌有顯著的抗菌活性。ZHANG等[39]通過動物和細胞實驗發(fā)現(xiàn),黃芩苷可抑制?;呓z氨酸內酯介導的全局調節(jié)群體感應,還可抑制喹諾酮假單胞菌信號系統(tǒng)和Ⅲ型分泌系統(tǒng),證明黃芩苷是治療銅綠假單胞菌感染的有價值的候選藥物。VINH等[40]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素對志賀毒素(shiga toxin,Stx)的抑制活性最強,可降低Stx1和Stx2的細胞毒性。馮倩倩等[41]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素主要通過抑制生物膜的形成、影響遺傳物質的復制、抑制細菌能量代謝和細胞壁合成發(fā)揮抗菌作用。

    2.3 抗腫瘤作用

    腫瘤的化學治療是醫(yī)學領域的重點,而中藥是腫瘤化學治療的重要部分。HUYNH等[42]研究發(fā)現(xiàn),漢黃芩素的抗癌機制歸因于對多種細胞信號通路的調節(jié),如:PUMA啟動子可與p53結合,而漢黃芩素可誘導細胞內p53的上調,增強PUMA的轉錄,進而加快凋亡體的形成及對端粒酶活性的抑制,從而降低腫瘤細胞生存能力;此外,漢黃芩素還可抑制耐藥惡性細胞的生長及其遷移和轉移。有研究表明,漢黃芩苷可抑制C6和U251細胞中的糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號通路,從而有效抑制細胞生長,誘導細胞周期在G0/G1期停滯,進而誘導細胞向成熟星形膠質細胞分化[43]。另有研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷可直接抑制p38信號通路,降低U87MG和U251MG細胞系的細胞遷移能力,抑制U87MG和U251MG細胞系的侵襲和轉移[44]。XIANG等[45]研究顯示,黃芩苷可以劑量和時間依賴的方式抑制腫瘤細胞A549和LLC細胞增殖,并抑制LLC荷瘤C57BL/6小鼠和A549荷瘤裸鼠的腫瘤生長,延長生存期;黃芩苷對肺癌細胞的抑制活性歸因于對超氧化物歧化酶模擬物、缺氧誘導因子-1α和血管內皮生長因子的抑制。DIAO等[46]研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷干預后,PDZ結合激酶/T-LAK細胞來源的蛋白激酶的下游信號分子(包括腫瘤組織中的p-組蛋白H3和ERK2)受到抑制。

    2.4 抗氧化作用

    黃芩具有抗氧化活性,能除去傷害機體的自由基,減少氧化應激對機體的損害。高可新等[47]研究報道,黃芩中的黃酮具有酚羥基結構,經酒炙后,黃芩素和漢黃芩素含量升高,使其抗氧化能力增強。曹盼等[48]研究報道,黃芩苷可通過清除自由基、激活抗氧化劑、形成金屬離子化合物和消除活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮來發(fā)揮抗氧化能力。HAN等[32]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素、黃芩苷和維西杜林Ⅲ在自由基清除活性測定中表現(xiàn)出較高的活性。辛瑩娟等[49]通過超聲輔助技術和乙醇回流技術相結合的方法提取黃芩中的總黃酮,用DPPH法測定黃酮的抗氧化能力,結果發(fā)現(xiàn),隨著黃酮濃度的升高,其抗自由基活性也隨之加強。HUI等[50]采用DEAE-52和Sephadex G-100柱層析法從黃芩中純化了一種阿拉伯半乳聚糖SBP-1,SBP-1由阿拉伯糖、葡萄糖和半乳糖組成;體外生物活性研究表明,SBP-1具有劑量依賴性的抗氧化和降血糖活性;當SBP-1水平達到4 g·L-1時,對ABTS、DPPH、羥基和超氧化物自由基的清除率均超過60%,對α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制率均超過80%,與阿卡波糖的抑制率接近。LIAU等[51]使用乙酸乙酯對黃芩根部成分進行提取而得到一種提取物,該提取物含有黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷和木犀草素 A 4種化合物,具有很高的ROS清除能力。張倩等[52]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn),黃芩素能夠顯著抑制NO、TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放及誘導型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、COX-2蛋白的表達,且對DPPH自由基、超氧陰離子具有一定的清除作用。

    2.5 降糖作用

    中醫(yī)藥在治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)方面有著悠久的歷史和豐富的經驗。葛根黃芩湯是治療糖尿病的代表方劑之一,其包括葛根、黃芩、黃連和甘草4種藥物[53]。SHIN等[54]研究發(fā)現(xiàn),黃芩聯(lián)合二甲雙胍治療可改善T2DM患者的葡萄糖耐量和炎癥,并影響腸道微生物群。LIU等[55]研究表明,黃芩和黃連提取物及其主要成分可通過抑制鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠腸道雙糖酶活性的增加和提高血漿胰島素水平而發(fā)揮降血糖作用。YINGRUI等[56]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素能消除自由基,抑制蛋白激酶C并激活α-葡萄糖苷酶活性,保護β細胞。另外,黃芩苷可減少ROS的產生并抑制細胞凋亡,激活胰島素受體底物、AMPK信號級聯(lián)反應;其中黃芩苷濃度增加時,AMPK磷酸化也隨之增強,刺激血糖的攝取,敲低AMPK后可顯著降低葡萄糖的吸收,證明黃芩苷可促進葡萄糖的吸收。漢黃芩素可通過上調PI3K/Akt途徑誘導葡萄糖轉運蛋白4的表達,促進組織和細胞對葡萄糖的利用,并通過PPAR-α途徑降低小鼠血糖,進而提高血清胰島素水平。WANG等[57]研究發(fā)現(xiàn),白楊素、5,8,2′-三羥基-7-甲氧基黃酮和漢黃芩素是黃芩中α-葡萄糖苷酶抑制劑的主要活性成分,而5-羥色胺能突觸途徑是黃芩抗糖尿病的關鍵途徑。LIU等[58]通過MPC5細胞和糖尿病小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),漢黃芩素可通過調節(jié)B細胞淋巴瘤-2基因介導的細胞自噬和凋亡之間的交互作用來減輕腎小球病和足細胞損傷。

    2.6 肝臟保護作用

    研究報道,黃芩素可通過維持V-ATP酶組裝、抗氧化應激和抗炎作用,保護肝臟免受高脂肪飲食誘導的肝脂肪變性、脂多糖/D-半乳糖胺和高膽固醇飲食誘導的肝損傷[59-61]。LI等[62]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可減輕果糖誘導的大鼠肝臟脂質積累,對過量食用果糖引起脂肪肝大鼠的肝臟起到保護作用。DU等[63]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可顯著減輕四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化,同時黃芩素可以調節(jié)肝星狀細胞活化,減輕轉化生長因子-β1活化的肝星狀細胞纖維化。研究發(fā)現(xiàn),黃芩可對化學性肝損傷、免疫性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損傷和缺血再灌注肝損傷起到保護作用[64]。黃芩及其活性成分在體內和體外均具有抗肝纖維化的作用。在體內,黃芩可通過抗氧化和激活過氧化物酶體增殖物受體發(fā)揮抗肝纖維化作用[64-66]。祝鑫紅等[67]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可有效抑制高脂喂養(yǎng)小鼠肝臟脂肪變性與氧化損傷,上調Sestrin2表達,增高線粒體膜電位,使其肝臟損傷明顯緩解。羅丹等[68]研究表明,黃芩葉總提物可通過增強乙醇脫氫酶來改善乙醇代謝,緩解小鼠醉酒癥狀,并通過氧化應激逆轉乙醇對小鼠造成的肝臟損傷。

    2.7 神經保護作用

    研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可緩解 MPTP小鼠的運動功能障礙和多巴胺能神經元變性,并通過抑制氧化應激對MPTP誘導的帕金森病模型小鼠起到神經保護作用[69]。TU等[70]通過體內體外研究表明,黃芩和柴胡混合物可減輕脊髓損傷大鼠的繼發(fā)性損傷級聯(lián)反應,保護神經組織并促進脊髓損傷大鼠后肢行為的恢復。研究發(fā)現(xiàn),漢黃芩素可使大鼠大腦皮層神經元空泡化、核固縮和局灶性膠質增生等明顯減輕[71]。薛錦程[72]研究發(fā)現(xiàn),漢黃芩苷能夠減少過氧化氫和Aβ誘導的神經元凋亡,保護神經元;另外,其能夠改善APP/PS1小鼠學習記憶能力,減少細胞凋亡,保護神經突觸功能。蘇潔等[73]研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷可通過減少人神經母細胞瘤SK-N-SH 細胞S期阻滯來降低細胞凋亡,從而發(fā)揮神經元保護作用。另有研究發(fā)現(xiàn),漢黃芩苷可改善東莨菪堿導致的學習記憶損傷模型小鼠學習記憶能力,對神經元起到保護作用[74]。

    2.8 心臟保護作用

    周麗[75]研究發(fā)現(xiàn),野黃芩苷可抑制多柔比星誘導大鼠心肌纖維化,改善心臟功能和心臟肥大,對心臟起到保護作用。IRRERA等[76]研究發(fā)現(xiàn),黃芩、蘆薈等混合物不僅可以減輕氧化應激,保護肝臟和心臟結構;而且,還有助于減少多柔比星治療后的不良反應,并改善患者化學治療后的生活質量。WANG等[77]首次發(fā)現(xiàn),黃芩苷在體外和體內可減輕心肌壞死,并通過干擾體外受體相互作用蛋白激酶(receptor-interacting protein kinase,RIPK)1/RIPK3壞死小體的形成,抑制氧化應激誘導的心肌壞死,從而對心臟起到保護作用。另有研究表明,漢黃芩素通過抑制H9C2細胞和新生大鼠心肌細胞中的氧化應激,改善血管緊張素Ⅱ誘導的心肌細胞肥大;進一步研究表明,漢黃芩素的抗氧化作用是通過Nrf-2介導[78]。LIU等[79]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可顯著減輕異丙腎上腺素誘導的心臟肥大并恢復心臟功能;黃芩素預處理可增加過氧化氫酶和線粒體自噬受體FUN14結構域的表達,進而清除ROS并促進自噬,從而減輕異丙腎上腺素誘導的心臟肥大。LI等[80]研究發(fā)現(xiàn),黃芩素通過TLR4/MyD88/MAPK/NF-κB途徑降低氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡,并通過l型Ca2+通道調節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài),改善異丙腎上腺素誘導的心肌缺血模型的心肌缺血。

    3 結論

    黃芩中含有多種活性成分,主要包括黃酮及黃酮苷類、多糖類、揮發(fā)油類和微量元素等成分。黃芩的藥理作用廣泛,具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、降血糖、肝臟保護、神經保護和心臟保護等藥理作用。黃芩在臨床上藥用價值較高,當前應加強黃芩中藥資源的開發(fā)和利用,讓其更好地應用于臨床。

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