阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制及治療研究進(jìn)展

劉 丹，吳潤(rùn)華，陳乃潔，李璟怡，魏 敏，陳 沁

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,福建 福州 350122;2.福建中醫(yī)藥大學(xué)臨床技能教學(xué)中心,福建 福州 350122)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種常見的慢性疾病,患者的癥狀主要表現(xiàn)為夜間反復(fù)低通氣及呼吸暫停,引起慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)、正常睡眠結(jié)構(gòu)和節(jié)奏被破壞,從而導(dǎo)致患者有白天嗜睡的習(xí)慣,甚至出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥,嚴(yán)重者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。研究發(fā)現(xiàn),男性O(shè)SAHS患病率為4%～24%,女性O(shè)SAHS患病率為2%～9%,肥胖患者(體質(zhì)量指數(shù)>30 kg·m-2)的OSAHS患病率增加至40%[1]。近年來,OSAHS與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的關(guān)系被廣泛關(guān)注,T2DM患者OSAHS的發(fā)病率為18%～36%,而OSAHS患者發(fā)生T2DM的概率為40%[2]。越來越多的證據(jù)表明,OSAHS可能會(huì)增加T2DM的嚴(yán)重程度,T2DM也會(huì)影響OSAHS的治療和預(yù)后[3]。有研究顯示,OSAHS會(huì)影響T2DM的血糖控制,與對(duì)照組相比,輕度OSAHS患者的平均糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)增加1.49%,中度OSAHS患者增加1.93%,重度OSAHS患者增加3.69%[4]。其他衡量OSAHS嚴(yán)重程度的指標(biāo)如呼吸紊亂指數(shù)(apnea hyponea index,AHI)和快速動(dòng)眼睡眠(rapid eye movement,REM)階段的血氧飽和度下降也與HbA1c水平有關(guān)[5]。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)被認(rèn)為是將T2DM與OSAHS 聯(lián)系起來的關(guān)鍵因素。但I(xiàn)R如何參與OSAHS 與T2DM之間的機(jī)制聯(lián)系,現(xiàn)有的研究證據(jù)不足。本文將對(duì)近年來OSAHS患者IR發(fā)生機(jī)制以及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為OSAHS患者IR的研究提供理論依據(jù)。

1 OSAHS患者IR的發(fā)生機(jī)制

1.1 CIH對(duì)IR的影響

CIH是OSAHS的核心病理特征,而IR是OSAHS最常見的代謝并發(fā)癥。CIH被認(rèn)為是影響HbA1c水平高低的主要決定因素之一。LI等[6]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)非肥胖小鼠進(jìn)行連續(xù)間歇性缺氧循環(huán)會(huì)降低其胰島素敏感性,特別是氧化肌纖維中的葡萄糖利用減少。 QIAN等[7]通過對(duì)7 000余例OSAHS患者的研究發(fā)現(xiàn),CIH可能會(huì)在缺氧期間破壞葡萄糖穩(wěn)態(tài),并誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞復(fù)制,導(dǎo)致胰島素敏感性降低。WANG等[8]研究表明,與常氧的健康志愿者比較,間歇性缺氧的健康志愿者的胰島素敏感性和葡萄糖利用率降低。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是氧代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子,GABRYELSKA等[9]研究發(fā)現(xiàn),OSAHS患者HIF-1α表達(dá)水平上調(diào)。GAINES等[10]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病大鼠HIF-1α 表達(dá)增加,胰島β細(xì)胞抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)并導(dǎo)致IR。也有研究發(fā)現(xiàn),CIH導(dǎo)致IR和葡萄糖耐量受損可能是由于脂聯(lián)素、抵抗素和瘦素失調(diào)[11]。 HUANG等[12]研究發(fā)現(xiàn),OSAHS患者脂肪組織中的甲基轉(zhuǎn)移酶3對(duì)降低CIH大鼠游離脂肪酸水平和改善IR有作用;然而,游離脂肪酸和IR之間的因果關(guān)系及CIH是否通過調(diào)節(jié)游離脂肪酸水平降低IR目前尚不清楚。因此,需要進(jìn)一步研究CIH是通過哪些分子機(jī)制調(diào)控胰島β細(xì)胞功能引起IR的發(fā)生。

1.2 睡眠碎片化對(duì)IR的影響

OSAHS患者睡眠期間反復(fù)發(fā)生上呼吸道塌陷,出現(xiàn)呼吸暫停導(dǎo)致睡眠破碎。GHARIB等[13]研究發(fā)現(xiàn),完全睡眠剝奪會(huì)降低OSAHS患者的葡萄糖耐量。OLAITHE等[14]對(duì)普通人群的研究也表明,與睡眠7～8 h人群相比,睡眠不足6 h人群的糖尿病或葡萄糖耐量減低的患病率更高。第1次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查分析表明,在8～10 a的隨訪期間,睡眠少于5 h的人群患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加1.47倍[15]。BAMBHROLIYA等[16]對(duì)1 000例男性O(shè)SAHS患者的研究顯示,平均睡眠時(shí)間少于5 h的受試者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是睡眠時(shí)間為7～8 h受試者的2倍。在一項(xiàng)納入70 000多名非糖尿病成年女性護(hù)士的健康調(diào)查中發(fā)現(xiàn),睡眠時(shí)間短于5 h會(huì)使其10 a內(nèi)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高1.57倍[17]。綜上,睡眠剝奪是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,OSAHS患者的睡眠質(zhì)量和睡眠時(shí)間與IR之間存在密切關(guān)聯(lián),但具體是通過何種途徑影響的,還需要更深入的研究。

1.3 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活對(duì)IR的影響

OSAHS患者由于長(zhǎng)期CIH和睡眠碎片化,引起化學(xué)反射和壓力反射功能障礙,誘導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)激活[18],改變下丘腦軸,從而導(dǎo)致IR。有研究表明,伴隨呼吸暫停的連續(xù)低氧-復(fù)氧會(huì)影響OSAHS患者外周化學(xué)感受器的敏感性[19],誘導(dǎo)皮質(zhì)增厚和自主神經(jīng)可塑性,增加SNS活動(dòng)[20]。ALOMRI等[21]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)健康人入睡時(shí),SNS的激活水平降低,心率和血壓也隨之降低;在 OSAHS 患者中,SNS的激活隨著呼吸暫停持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度增加而增加。心律變異性是指心率在一定時(shí)間內(nèi)的波動(dòng)程度,通常用于評(píng)估心臟健康和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。SEQUEIRA等[22]回顧分析成人 OSAHS 患者的心率變異性后發(fā)現(xiàn),OSAHS患者表現(xiàn)出迷走神經(jīng)張力降低和交感神經(jīng)敏感性升高。交感神經(jīng)系統(tǒng)在葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。兒茶酚胺可降低胰島素敏感性、減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取、促進(jìn)胰腺β細(xì)胞凋亡并降低胰島素分泌,還可以抑制胰島素介導(dǎo)的糖生成并增加糖酵解。交感神經(jīng)血管收縮可能會(huì)減少骨骼肌的葡萄糖和胰島素供應(yīng),將血流引導(dǎo)至代謝活動(dòng)較少的區(qū)域,從而減少葡萄糖攝取。因此,OSAHS引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活會(huì)對(duì)胰島素敏感性產(chǎn)生一定程度的影響,這在OSAHS患者IR的發(fā)展中起了主要作用。

1.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸激活對(duì)IR的影響

GAN等[23]研究發(fā)現(xiàn),中重度OSAHS患者午夜時(shí)的血皮質(zhì)醇水平與T2DM風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),皮質(zhì)醇水平的晝夜變化特征可能代表了該人群糖尿病的早期預(yù)防目標(biāo)。BUBLITZ等[24]研究發(fā)現(xiàn),在高海拔或低壓條件下,缺氧會(huì)增加OSAHS患者下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)和提高循環(huán)皮質(zhì)醇水平。OSAHS引起機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活能有效提升下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動(dòng),增加皮質(zhì)醇合成,從而導(dǎo)致IR和高血糖。皮質(zhì)醇和其他糖皮質(zhì)激素通過增加葡萄糖的產(chǎn)生、減少外周組織的葡萄糖攝取和抑制胰島β細(xì)胞釋放胰島素來干擾碳水化合物代謝。OSAHS 患者的CIH和睡眠片段化影響了下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動(dòng),促進(jìn)IR發(fā)展。

1.5 炎癥對(duì)IR的影響

OSAHS的主要病理損害是機(jī)體長(zhǎng)期間歇性缺氧使機(jī)體處于慢性炎癥過程。作為全身性炎癥指標(biāo)的常見生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在OSAHS中被廣泛研究。ZHAO等[25]的研究顯示,CRP和TNF-α水平在OSAHS患者中升高,且與OSAHS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究顯示,與健康對(duì)照組相比,OSAHS患者血液中的白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1b、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18和IL-23均有不同程度的升高[26]。糖尿病患者本身炎癥細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、CRP、IL-18和IL-6等的循環(huán)水平較高,這些因子與IR和T2DM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[27-28]。上述炎癥通路激活引起炎癥蛋白水平改變可能是OSAHS的原因或結(jié)果[29]。進(jìn)一步探討炎癥與OSAHS患者IR之間的因果關(guān)系,有助于研究OSAHS患者IR的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療方法。

1.6 鐵代謝對(duì)IR的影響

人體內(nèi)鐵含量在維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)和代謝方面起著至關(guān)重要的作用。血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)水平與一些慢性疾病如T2DM、代謝綜合征等的存在或嚴(yán)重程度有關(guān)。SF水平增高使糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高,SF能拮抗胰島素作用,降低組織對(duì)葡萄糖的利用,從而導(dǎo)致血糖升高。SEIFEN等[30]研究發(fā)現(xiàn),SF水平隨AHI增加而升高,與AHI呈正相關(guān),SF可作為衡量OSASH嚴(yán)重程度的生物化學(xué)指標(biāo)之一。因此,鐵代謝也可能參與OSAHS患者IR的發(fā)生發(fā)展。

1.7 自噬對(duì)IR的影響

細(xì)胞面臨環(huán)境變化以及代謝應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)被稱為自噬,自噬是為維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)反應(yīng),通過形成自噬體的方式來降解和清除細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)受損或不再需要的細(xì)胞成分。CHEN等[31]在未接受治療的OSAHS患者和原發(fā)性打鼾患者的血液白細(xì)胞中檢測(cè)自噬相關(guān)基因(autophagy-related genes,ATG)的蛋白/基因表達(dá)和DNA甲基化水平,發(fā)現(xiàn)OSAHS患者自噬活性受損,且受DNA甲基化異常調(diào)控,與臨床表型相關(guān),并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激增加。一旦機(jī)體出現(xiàn)自噬功能異常,容易產(chǎn)生代謝性疾病如糖尿病、IR、肥胖等。研究報(bào)道,T2DM患者和小鼠脂肪組織中氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng),自噬相關(guān)基因如LC3BⅡ和Atg7表達(dá)水平顯著提升[32]。DING等[33]研究發(fā)現(xiàn),在使用高濃度果糖誘導(dǎo)的小鼠肝臟IR實(shí)驗(yàn)中,雷帕霉素激活后可以抑制肝臟自噬;恢復(fù)肝臟自噬后,IR和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕。ARNAUD等[34]在利用高脂飲食誘導(dǎo)的IR小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),當(dāng)小鼠骨骼細(xì)胞中的mTORC1顯著提升時(shí),其自噬活性會(huì)被明顯抑制。在IR小鼠中發(fā)現(xiàn),與自噬有關(guān)聯(lián)的基因表達(dá)被抑制,而炎癥因子的表達(dá)卻顯著增強(qiáng)[35]。因此,自噬參與OSAHS IR發(fā)展的細(xì)胞分子機(jī)制值得深入研究。

2 OSAHS患者IR的治療

2.1 褪黑素

褪黑素是一種用于治療失眠或睡眠障礙的激素,可以改善快速動(dòng)眼睡眠行為障礙、睡眠時(shí)相延遲障礙、時(shí)差或與輪班工作相關(guān)的睡眠問題[36]。褪黑素也用于治療OSAHS相關(guān)代謝損傷。 LIMBEKARR等[37]研究報(bào)道,OSAHS患者的血清褪黑素水平異常降低。MONDA等[38]研究顯示,補(bǔ)充褪黑素后間歇低氧小鼠的炎癥、IR和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的微血管損傷均減少。GNONI等[39]研究發(fā)現(xiàn),褪黑素可以通過改變血液中的一氧化氮和抗氧化酶水平來預(yù)防血管內(nèi)皮功能障礙。然而,PASCHOU等[40]研究表明,褪黑素會(huì)阻止胰島素分泌,可能對(duì)糖尿病的發(fā)生有潛在的不利影響。目前,補(bǔ)充褪黑素是否有益于改善OSAHS患者的IR尚無共識(shí)。

2.2 生活方式的轉(zhuǎn)變

鑒于肥胖為OSAHS和糖尿病的共同危險(xiǎn)因素,減輕體質(zhì)量能夠降低OSAHS和糖尿病的嚴(yán)重程度。再則,體質(zhì)量的減輕也會(huì)對(duì)能量代謝帶來持久的良性影響,還能夠有效預(yù)防心血管事件的發(fā)生[41]。OSAHS 和糖尿病患者的生活方式改變可獲得多種益處,包括減輕體質(zhì)量以及改善OSAHS的嚴(yán)重程度和血糖控制[42]。因此,通過改變生活方式,可以同時(shí)改善OSAHS以及IR的嚴(yán)重程度。

2.3 持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)

CPAP是OSAHS的一線治療方法。WILCKENS等[43]研究發(fā)現(xiàn),患有嚴(yán)重OSAHS的肥胖患者,CPAP治療后不僅血糖控制得到改善,胰島素敏感性也明顯增加。HUI等[44]應(yīng)用CPAP治療OSAHS患者,結(jié)果顯示,患者的胰島素敏感性在12周時(shí)沒有增加,24周時(shí)才增加,這表明延長(zhǎng)CPAP使用時(shí)間的重要性。多數(shù)患者對(duì)CPAP依從性差,常在進(jìn)入睡眠期的幾個(gè)小時(shí)后停止CPAP治療,導(dǎo)致REM相關(guān)的OSAHS治療時(shí)間不足,甚至出現(xiàn)繼發(fā)于REM相關(guān)的肌張力障礙[45]。CPAP治療OSAHS不僅可以預(yù)防缺氧事件,還可以減少覺醒和夜間交感神經(jīng)活動(dòng),最終改善睡眠連續(xù)性。使用CPAP也可能降低OSAHS帶來的不良代謝作用,例如較高水平的炎癥細(xì)胞因子和瘦素水平[46]。但從臨床治療效果來看,多數(shù)患者對(duì)CPAP治療無法耐受,治療依從性較差,因此,需要發(fā)現(xiàn)更有效、更安全、更方便的治療方法,以提高患者的健康水平。

3 結(jié)論

OSAHS引起的CIH和睡眠碎片化與IR的發(fā)展密切相關(guān)。CIH和睡眠碎片化激活交感神經(jīng)系統(tǒng),促進(jìn)下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng),引發(fā)全身慢性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致鐵代謝和自噬功能異常,這些機(jī)制并非獨(dú)立作用,而是相互交叉影響,共同促進(jìn)IR的發(fā)展,并進(jìn)展為糖耐量減低,最終導(dǎo)致T2DM。目前,臨床上對(duì)OSAHS患者IR的治療還是以減重和CPAP治療為主,通過改善患者的睡眠呼吸和代謝狀況,控制患者的血糖水平。因此,進(jìn)一步闡明OSAHS患者出現(xiàn)IR的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子機(jī)制,將有助于提高其診斷率,有益于開發(fā)出更有效的預(yù)防及治療措施。