心力衰竭患者骨骼肌改變及其臨床意義

肖錦 孫敏 張冬穎

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400016)

心力衰竭(心衰)是臨床上常見的一類慢性消耗性臨床綜合征。中國心衰患病率在過去15年間增加44%,心衰患者增加900多萬人,提示中國心衰防治形勢十分嚴峻[1]。隨著認知的不斷深入,心衰患者的骨骼肌改變越來越受到重視。國外研究[2]表明肌少癥在心衰患者中的患病率約為20%。心衰患者臨床上可表現(xiàn)出肌肉質(zhì)量減少、肌力下降和身體機能下降。合并骨骼肌改變的心衰可能導(dǎo)致運動不耐受加重,降低患者的生活質(zhì)量,增加患者再住院率和死亡風(fēng)險。目前對于骨骼肌的評估是通過電阻抗法、雙能X射線以及CT或磁共振成像檢查來實現(xiàn)的[3]。現(xiàn)對心衰患者的骨骼肌改變及其臨床意義進行綜述。

1 心衰患者骨骼肌改變

1.1 肌肉質(zhì)量改變

肌肉質(zhì)量是評估肌肉病理改變的重要參數(shù)之一,心衰患者可伴有肌肉質(zhì)量減少。SICA-HF研究[2]納入200例心衰患者[168例射血分數(shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者,32例射血分數(shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者] 進行橫斷面研究,結(jié)果顯示約20%心衰患者合并肌肉萎縮,且男性更明顯。該研究說明男性心衰患者可能更容易合并肌肉萎縮。Mancini等[4]采用磁共振測量小腿肌肉體積和最大橫截面積,以間接評估受試者(15例HFrEF患者,10例健康受試者)的肌肉質(zhì)量。校正后結(jié)果顯示,HFrEF患者小腿肌肉體積[(567±112) cm3/m2vs (675±84) cm3/m2,P<0.05]、小腿肌肉最大橫截面積[(0.05+0.04)cm2/W vs (0.11±0.09) cm2/W,P<0.05]較正常對照組小[4],說明HFrEF患者可能伴有肌肉質(zhì)量減少。Haykowsky等[5]采用雙能X射線對100例受試者(60例HFpEF患者,40例年齡匹配的健康對照者)的肌肉質(zhì)量進行評估后發(fā)現(xiàn),HFpEF患者肌肉質(zhì)量百分比明顯降低(60.1%±0.8% vs 66.6%±1.0%,P<0.000 1),說明HFpEF患者可能合并肌肉減少。目前暫未見中間范圍射血分數(shù)心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)患者肌肉質(zhì)量變化的相關(guān)報道。但綜合上述研究表明,無論HFrEF或HFpEF患者,均可出現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量減少,HFrEF患者多表現(xiàn)為肌肉和脂肪含量同時減少[6],而HFpEF患者肌肉質(zhì)量減少的同時可能伴有脂肪含量增加[5-6]。

肌肉質(zhì)量與心衰運動中的氧攝取相關(guān)。SICA-HF研究[2]中無論是否合并肌肉萎縮,四肢骨骼肌質(zhì)量與心衰患者運動中的絕對峰值攝氧量呈正相關(guān)(非肌肉萎縮:r=0.574,P<0.000 1;肌肉萎縮:r=0.488,P=0.023);校正年齡、性別、紐約心功能分級以及血紅蛋白等因素后,肌肉萎縮與心衰患者運動能力下降獨立相關(guān)(OR=6.53,95%CI1.56～27.37,P=0.01)。在對HFpEF患者的研究[5]中,運動中峰值攝氧量與總骨骼肌質(zhì)量百分比(r=0.51,P<0.000 1)和大腿骨骼肌質(zhì)量百分比(r=0.52,P<0.000 1)均呈正相關(guān)。提示心衰患者肌肉質(zhì)量的減低可導(dǎo)致心衰患者運動中氧攝取降低,可能是限制心衰患者活動的主要原因之一。

但前述研究存在一定局限性:(1)報道均為橫斷面、小樣本研究,證據(jù)等級低,不能確定肌肉質(zhì)量與心衰的因果關(guān)系;(2)前述研究均采用正常人群作對照,缺乏各表型心衰患者肌肉質(zhì)量差異的對比報道;(3)上述試驗結(jié)果均來自西方國家,不能反映亞洲或中國人群的真實情況,不能除外地域、種族和飲食習(xí)慣等對試驗結(jié)果的影響。

1.2 肌肉功能改變

1.2.1 肌肉力量改變

肌肉力量是機體姿勢維持和隨意運動的基礎(chǔ),是評估患者肌肉質(zhì)量的重要指標。肌肉力量可通過握力、股四頭肌力量進行量化[7]。臨床工作中常以手動測力計測量的握力間接評估肌肉力量[8]。

肌肉力量降低是心衰患者的常見癥狀之一。一項納入73例HFrEF患者和20例健康受試者的橫斷面研究[9],采用握力評估肌肉力量后發(fā)現(xiàn),HFrEF患者握力更低[(95±20) kg vs (114±19) kg,P<0.000 1]。Konishi等[10]對942例心衰患者(475例HFpEF患者和467例HFrEF患者)進行多中心前瞻性隊列研究后發(fā)現(xiàn),約61.7%的心衰患者握力降低,相較于HFrEF患者,HFpEF患者更可能合并握力降低(67.8% vs 55.5%,P<0.001),提示心衰表型不同,肌肉力量下降程度不同。

肌肉力量降低與心衰預(yù)后密切相關(guān)。一項回顧性縱向試驗[11]對811例患者[660例非心衰患者,151例心衰患者(87例HFpEF患者和64例HFrEF患者)]進行3.2年隨訪后發(fā)現(xiàn),握力降低的心衰患者生存率最低,其次是握力降低的非心衰患者和握力正常的心衰患者;校正年齡、性別、體重指數(shù)等因素后,握力降低的患者死亡風(fēng)險為3.42(95%CI1.03～11.40)。Parahiba等[12]對161例急性心衰患者進行90 d的隨訪后發(fā)現(xiàn),握力可預(yù)測男性急性心衰患者的死亡風(fēng)險(AUC=0.713,P=0.036)。一項薈萃分析[13]對23 480例心臟病患者進行研究發(fā)現(xiàn),握力是心臟病患者心源性死亡(OR=0.84, 95%CI0.79～0.89,P<0.000 1)、全因死亡(OR=0.87,95%CI0.85～0.89,P<0.000 1)和心衰再入院(OR=0.88, 95%CI0.84～0.92,P<0.000 1)的獨立預(yù)測因子。

從上述研究可見,心衰患者常伴肌肉力量降低,且肌肉力量降低與心衰預(yù)后相關(guān)。目前尚缺乏全身肌肉力量與心衰患者運動不耐受因果關(guān)系的研究,握力的測量不能反映軀干和下肢的肌肉力量。未來需更多研究觀察軀干、下肢甚至全身肌肉力量與心衰預(yù)后的關(guān)系。

1.2.2 身體機能的改變

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的國際功能分類,身體機能定義為3個不同部分之間的相互作用,包括身體結(jié)構(gòu)和功能、最大活動能力以及日?；顒幽芰14]。心衰患者可通過身體機能的評估來反映其日?；顒幽芰白畲蠡顒幽芰κ芟蕹潭?。簡易體能狀況量表(short physical performance battery, SPPB)、6分鐘步行試驗(6 min walking test,6MWT)和步態(tài)速度等方法可用于間接評估身體機能[15]。

1.2.2.1 SPPB:SPPB是評估身體機能常用的量表,是包含平衡試驗、4米定時行走試驗、定時端坐起立試驗的組合。

SPPB評分降低與心衰及其預(yù)后相關(guān)。Haykowsky等[5]的研究顯示HFpEF患者SPPB評分相較于正常人群降低[(9.9±1.4)分vs (11.3±0.8)分,P<0.000 1]。通過對185例左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≥45%和164例LVEF<45%的心衰患者進行比較,LVEF≥45%患者的SPPB評分相較于LVEF<45%心衰患者更低[(5.8±0.2)分 vs (6.4±0.2)分,P=0.024],可能是因為LVEF≥45%的患者中女性更多、體重指數(shù)更高[16]。另一項前瞻性研究[17]對542例心衰患者(187例HFrEF患者,94例HFmrEF患者,261例HFpEF患者)的SPPB數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn),相較于HFrEF患者,HFpEF和HFmrEF患者的SPPB評分更低[HFrEF為12(9～12)分,HFmrEF為11(9～12)分,HFpEF為11(8～12)分;P<0.01];隨訪2年并調(diào)整混雜因素后,低SPPB評分是HFrEF和HFpEF患者全因死亡的獨立預(yù)測因子(HFrEF:HR=5.38,95%CI2.34～14.60,P<0.01;HFpEF:HR=3.19,95%CI1.68～6.22,P<0.01);但低SPPB評分和HFmrEF全因死亡風(fēng)險之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性(HR=1.12,95%CI0.36～3.29,P=0.84)。

綜上,SPPB既可作為篩查身體機能的常見工具,也可作為HFrEF和HFpEF全因死亡的預(yù)測指標。但它的缺點是不能評估心衰患者的最大運動能力、運動耐力及日常生活質(zhì)量,故需結(jié)合其他方法來綜合評估患者的身體機能。更適用于心衰人群的評估量表有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。

1.2.2.2 6MWT:6MWT最開始用于評估慢性阻塞性肺疾病患者的運動能力和治療效果[18-19]。 2004年有學(xué)者[19]提出6MWT可用于評估心衰患者的運動能力。

6MWT距離不僅與心衰嚴重程度相關(guān),還與其預(yù)后緊密關(guān)聯(lián)。有研究表明心衰患者6MWT距離明顯下降[20];心衰癥狀越嚴重,6MWT距離減少越明顯[21]。合并肌肉萎縮的心衰患者,6MWT距離更短[2]。Rostagno等[22]對241例輕至中度充血性心衰患者進行平均34個月的隨訪后發(fā)現(xiàn),6MWT距離<300 m患者的生存率為62%,而6MWT距離為300～450 m或>450 m患者的生存率為82%;校正年齡、LVEF、紐約心功能分級等因素后,6MWT距離是心衰患者預(yù)后的獨立危險因素(HR=0.995,95%CI0.993～0.997,P=0.000 5)。

綜上,6MWT廣泛用于心衰患者的癥狀及預(yù)后評估。但其僅評估心衰患者指定時間內(nèi)的最大運動能力,不能明確患者日常生活能力是否受限及受限程度,未來仍需進一步研究來更加全面地評估心衰患者的運動能力。

1.2.2.3 步態(tài)速度:步態(tài)速度是指定距離內(nèi)患者的步行速度,是衡量老年人身體機能的指標之一[23]。近年來,步態(tài)速度被認為與心衰預(yù)后有關(guān)[24-25]。

任何年齡段心衰患者步態(tài)速度均較正常人低[26],步態(tài)速度與心衰患者的預(yù)后密切相關(guān)。IMAGE-HF的一項子研究[27]將331例年齡≥70歲、病情穩(wěn)定并接受慢性心衰治療的患者按步態(tài)速度三分位數(shù)分為Ⅰ組(步態(tài)速度<0.65 m/s)、Ⅱ組(0.66≤步態(tài)速度≤0.99 m/s)和Ⅲ組(步態(tài)速度>1.00 m/s)。隨訪1年后發(fā)現(xiàn),3組心衰患者心衰再入院率(Ⅰ組為48.7%,Ⅱ組為36.7%,Ⅲ組為25.0%;P=0.002)、全因死亡率(Ⅰ組為38.3%,Ⅱ組為21.9%,Ⅲ組為9.1%;P<0.001)存在差異,提示步態(tài)速度越低,老年心衰患者因心衰再入院率及全因死亡風(fēng)險越高[27]。校正年齡、血壓、LVEF等因素后,步態(tài)速度是老年心衰患者因心衰再入院(HR=0.697, 95%CI0.547～0.899,P=0.004)和全因死亡(HR=0.62,95%CI0.43～0.88,P=0.008)的獨立預(yù)測因子[27]。上述研究表明,心衰患者步態(tài)速度下降,且與心衰預(yù)后明顯相關(guān)。但步態(tài)速度僅衡量心衰患者短距離運動能力,不能反映心衰患者的最大運動能力,需與其他試驗綜合評估心衰患者的運動能力。

綜上,心衰患者身體機能差,身體機能是心衰患者預(yù)后的預(yù)測因子。

2 心衰患者骨骼肌改變的機制

2.1 能量代謝異常

心衰患者的肌肉中,介導(dǎo)能量代謝的線粒體密度下降約20%[28],線粒體氧化磷酸化關(guān)鍵代謝酶的表達水平和酶活性也出現(xiàn)一定程度的降低[29-31]。此外,相較于無運動不耐受患者,運動不耐受心衰患者的骨骼肌高能磷酸鹽(通過運動誘導(dǎo))下降更快。

2.2 肌纖維組織形態(tài)異常

有研究[32]指出,心衰患者肌纖維由有氧代謝為主的Ⅰ型慢氧化纖維向Ⅱ型快速糖酵解纖維轉(zhuǎn)變,提示心衰患者骨骼肌纖維能量供給方式由有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖偬墙徒狻Ｄ芰糠绞降霓D(zhuǎn)變使得心衰患者易發(fā)生疲勞,導(dǎo)致運動不耐受[33]。

2.3 骨骼肌微循環(huán)障礙

心衰患者合并肌肉減少,可能導(dǎo)致外周組織攜氧能力減弱及灌注不足。有研究[34]表明,心衰患者的峰值攝氧量較正常人降低。而且,不同表型心衰的微循環(huán)障礙程度不同。Bishnu等指出HFpEF患者運動過程中的動靜脈氧含量差值較HFrEF患者的低[(11.5±0.27) mL/dL vs (13.5±0.34) mL/dL,P<0.000 1],提示HFpEF患者在運動時微循環(huán)的氧攝取能力更弱,但其代償增加心輸出量,故未引起峰值攝氧量的降低[34]。Vale-Lira等[35]提出HFpEF患者運動恢復(fù)階段的肌肉組織氧飽和度和脫氧血紅蛋白恢復(fù)較HFrEF慢,提示HFpEF的骨骼肌微循環(huán)障礙可能更嚴重。

3 總結(jié)

心衰患者可能存在骨骼肌的改變,包括肌肉質(zhì)量、肌肉力量、身體機能的改變,客觀上表現(xiàn)為肌肉減少、肌力下降以及身體機能降低,并且肌力下降和身體機能降低嚴重影響心衰患者的生活質(zhì)量,增加死亡風(fēng)險。但現(xiàn)有研究仍存在一些不足:(1)中國無確切的數(shù)據(jù)體現(xiàn)中國心衰人群的肌少癥患病率,且國外的研究大多數(shù)為橫斷面、小樣本研究,證據(jù)等級低,不能確定骨骼肌改變與心衰的因果關(guān)系;(2)缺乏心衰各個表型之間的橫向比較;(3)心衰患者骨骼肌改變的發(fā)病機制并不明確,目前認為心衰患者的肌肉改變可能與能量代謝異常、肌纖維組織形態(tài)異常和骨骼肌微循環(huán)障礙等有關(guān),未來需進一步的研究來探索其機制。因此,目前仍需大樣本、多中心的前瞻性隊列研究來明確心衰和骨骼肌改變的相互影響,希望以后有更多高質(zhì)量證據(jù)為心衰提供新的治療靶點。