新型卵圓孔未閉封堵器的研制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

王華 陳科宇 秦永文 白元

(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,上海 200433)

卵圓孔是房間隔上一個先天性的薄弱區(qū)域,嬰幼兒期,隨著肺動脈壓力的下降和左心血液的增加,約75%的人群卵圓孔會自發(fā)關(guān)閉。然而有15%～35%的人群成年后仍未能自發(fā)關(guān)閉[1],臨床上稱之為卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)。有研究[2]證實(shí)PFO可能會導(dǎo)致反常栓塞,引起隱源性卒中及外周臟器栓塞。另一方面,30%～50%的先兆性偏頭痛患者都患有PFO,直立斜臥低氧血癥、減壓病、阿爾茨海默病等疾病也被認(rèn)為與PFO相關(guān)[3-4]。多項(xiàng)臨床研究[5-7]證實(shí)經(jīng)皮卵圓孔封堵在預(yù)防腦卒中及治療偏頭痛等方面不劣于甚至優(yōu)于長期口服抗血栓藥。現(xiàn)有PFO封堵器械仍存在術(shù)后殘余分流、血栓形成、出血、新發(fā)心房顫動、深靜脈血栓、肺動脈栓塞、房間隔周圍組織磨蝕等器械相關(guān)并發(fā)癥[8],所以有關(guān)PFO的器械研發(fā)一直是行業(yè)熱點(diǎn),新材料和新結(jié)構(gòu)的封堵器逐步在臨床上推廣使用。現(xiàn)結(jié)合近期的臨床研究及動物實(shí)驗(yàn),對目前PFO封堵器的研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基于雙盤狀結(jié)構(gòu)理念的卵圓孔封堵器

1.1 美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的兩款PFO封堵器

Amplatzer PFO封堵器是目前最早應(yīng)用于臨床的卵圓孔封堵器[9],其安全性和有效性得到了充分的臨床證據(jù)證實(shí)。另一種是Gore Cardioform PFO封堵器,與Amplatzer PFO封堵器相比,Gore Cardioform PFO封堵器的特點(diǎn)在于其雙盤連接為非中心連接,呈螺旋形的特殊形態(tài),同時(shí)因?yàn)榻饘俨牧细?其柔性更好,使其在有房間隔膨出瘤、長隧道形態(tài)等復(fù)雜性PFO的封堵中更具優(yōu)勢,更容易輸送到位和達(dá)到滿意的釋放位置[10]。RESPECT試驗(yàn)[11-12]結(jié)果顯示Amplatzer PFO封堵器植入成功率為99.0%,符合方案分析及接受治療分析(per-protocol and as-treated analyses)顯示PFO封堵術(shù)優(yōu)于藥物治療,卒中發(fā)病率降低了63.0%。 Gore REDUCE試驗(yàn)[13]結(jié)果顯示接受Gore Cardioform PFO封堵器治療后嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與抗血小板治療對比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且新發(fā)卒中發(fā)病率明顯低于單獨(dú)抗血小板治療組,卒中發(fā)病率降低了44.0%。

1.2 其他的雙盤狀封堵器

1.2.1 Occlutech Figulla Flex Ⅱ PFO封堵器

Occlutech Figulla Flex Ⅱ PFO封堵器由德國耶拿公司研制,由氧化鈦涂層包裹的鎳鈦金屬絲編織而成,其特點(diǎn)為左心房盤為單層無鉚結(jié)構(gòu),最大程度地減少了左心房盤的材料。另一創(chuàng)新點(diǎn)在于輸送桿與右心房盤連接為球窩連接,活動度極高,降低了封堵器釋放過程中的張力,使封堵器更容易放置到滿意的位置,同時(shí)更容易再次抓取[14-15]。OPPOSE注冊研究[16]納入了100例PFO患者接受Occlutech Figulla Flex Ⅱ PFO封堵器治療,試驗(yàn)結(jié)果顯示主要終點(diǎn)事件(術(shù)后6個月分流0～1級)發(fā)生率為78.0%,完全封堵(術(shù)后分流0級)率為74.0%,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較其他研究無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2.2 LifeTech CeraFlex PFO封堵器

LifeTech CeraFlex PFO封堵器由深圳先健科技有限公司研制,編織材料為生物鈦氮陶瓷膜涂層的鎳鈦合金絲,每個盤面和腰部的網(wǎng)眼均由聚對苯二甲酸乙二醇酯膜覆蓋,以此起到封堵作用。該封堵器無左心房盤面鉚,其特點(diǎn)是其輸送桿和封堵器之間可以360°活動,使術(shù)者能在無張力的情況下精確定位[17]。Fritz等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性單臂試驗(yàn),納入了103例患者接受LifeTech CeraFlex PFO封堵器治療,結(jié)果顯示主要終點(diǎn)事件(成功封堵且無嚴(yán)重并發(fā)癥)發(fā)生率為99.0%(102/103),4例患者隨訪期間出現(xiàn)心房顫動或心房撲動,術(shù)后6個月隨訪完全封堵率為93.9%(92/98),隨訪期間有2例患者出現(xiàn)血栓,無房間隔周圍組織磨蝕或死亡事件發(fā)生。

1.2.3 Ultrasept PFO封堵器

Ultrasept PFO封堵器是美國Cardia公司的第7代PFO封堵器,其基本結(jié)構(gòu)延續(xù)了之前的設(shè)計(jì),采用6個圓形鎳鈦金屬環(huán)來支撐2個聚乙烯醇盤的結(jié)構(gòu),以最大程度地降低房間隔周圍組織磨蝕和穿孔的風(fēng)險(xiǎn),也極大地減少了封堵器金屬材料的含量,這使得可以經(jīng)封堵器進(jìn)行房間隔穿刺。輸送桿頂端為一個帶有安全鎖的靈活抓取鉗,可很方便地重新捕獲和釋放封堵器[19]。有多篇文獻(xiàn)報(bào)道過Ultrasept PFO封堵器的聚乙烯醇膜出現(xiàn)延遲性自發(fā)穿孔的情況[20],該封堵器的安全性及有效性仍需大樣本隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果來證實(shí)。

1.2.4 Nit-Occlud? PFO封堵器

Nit-Occlud? PFO封堵器是由德國PFM醫(yī)療集團(tuán)研制,由單根鎳鈦合金絲編織成雙盤狀,左心房盤為凹面單層,雙盤都有聚酯膜覆蓋,均無鉚。整個封堵器的輸送釋放系統(tǒng)包括封堵器中央的“鎖定線”和帶有遠(yuǎn)端線套的推動器。封堵器到達(dá)位置后,移除遠(yuǎn)端“安全封條”,收回鎖定線,脫離套索即可釋放封堵器。該封堵器特殊的無鉚釘設(shè)計(jì)可減少封堵器相關(guān)血栓,加速內(nèi)皮化。Araszkiewicz等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn),納入了151例隱源性栓塞史的PFO患者接受Nit-Occlud? PFO封堵器治療,試驗(yàn)結(jié)果顯示無嚴(yán)重圍手術(shù)期不良事件發(fā)生,卒中或短暫性腦缺血復(fù)發(fā)率為3.3%,1例患者術(shù)后觀察到封堵器表面血栓形成,在90例行經(jīng)食管超聲心動圖復(fù)查的患者中,6周和6個月殘余分流發(fā)生率分別為18.9%(17/90)和1.1% (1/90)。

1.3 現(xiàn)有盤式封堵器的特點(diǎn)比較

自盤式金屬封堵器面世以來,其主體基本采用鎳鈦合金材料,其彈性和記憶性較好,經(jīng)導(dǎo)管輸送后能較好地恢復(fù)雙盤狀,具有較強(qiáng)的夾持力。但器械相關(guān)并發(fā)癥仍難以避免,為克服這些并發(fā)癥,研發(fā)者們采取了不同的改進(jìn)方法。一是采取不同的輸送系統(tǒng)與封堵器的連接方式,例如Occlutech Figulla FlexⅡ PFO封堵器球窩連接、LifeTech CeraFlex PFO封堵器連接環(huán)、抓取鉗等連接方式,以降低封堵器釋放過程中的張力,達(dá)到更加滿意的釋放位置,獲得更高的封堵成功率。Apostolopoulou等[17]分析了使用LifeTech CeraFlex PFO封堵器的經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為這種靈活的連接方式能在封堵器釋放后更清楚地判斷與周圍組織的關(guān)系,避免釋放過程中封堵器移位或“跳躍”,從而更好地封堵PFO。二是采取不同的金屬涂層和無左心房鉚的結(jié)構(gòu),以減少鎳離子釋放,減輕電偶腐蝕,加速內(nèi)皮化,從而減少封堵器相關(guān)血栓。但目前一些動物實(shí)驗(yàn)和人體內(nèi)試驗(yàn)[22-23]結(jié)果均提示此種方式在加速內(nèi)皮化、減少血栓方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三是采用金屬支架結(jié)合非金屬封堵盤的模式以減少金屬材料,例如Gore Cardioform PFO和Ultrasept PFO封堵器,目前使用的非金屬材料包括聚四氟乙烯薄膜、聚乙烯醇、Goretex親水補(bǔ)片等,使得封堵器柔性更好,更能適應(yīng)復(fù)雜性PFO,同時(shí)有利于未來因左心手術(shù)需行房間隔穿刺的情況。

2 生物可降解材料封堵器

2.1 Absnow PFO封堵器

Absnow PFO封堵器由深圳先健科技有限公司研制,封堵器雙盤和腰部各有一片生物材料膜,其框架、膜、縫線及鎖扣等全部結(jié)構(gòu)均為可降解的聚乳酸,封堵器兩端和膜部共有7個鉑銥標(biāo)記,以便透視定位[24-26]。前期動物實(shí)驗(yàn)[24]證實(shí)Absnow PFO封堵器在活體內(nèi)6個月基本失去張力,完全降解周期2.0～5.6年。Absnow PFO封堵器的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,初期試驗(yàn)[26]納入了5例患者接受該封堵器治療,即時(shí)封堵成功率為99.3%(150/151)。該試驗(yàn)結(jié)果顯示2年隨訪期間有3例患者出現(xiàn)新發(fā)殘余分類,2例達(dá)到中度殘余分流;3年隨訪期間有3例殘余分流患者殘余分流量增大,未出現(xiàn)器械相關(guān)血栓和栓塞等嚴(yán)重不良事件。

2.2 Mallow PFO封堵器

Mallow PFO封堵器是由封堵盤、夾層覆膜和縫線三部分組成的盤式封堵器,傘盤、腰部和右盤鉚釘由聚二惡烷酮制成,降解產(chǎn)物為水和二氧化碳,完全降解時(shí)間約12個月。夾層覆膜為聚對苯二甲酸乙二醇酯聚酯膜,縫線為可降解尼龍材質(zhì)[27]。該封堵器的臨床試驗(yàn)共納入138例PFO患者接受治療,結(jié)果顯示封堵器植入成功率為100%,隨訪6個月封堵成功率為97.0%,有2例患者出現(xiàn)術(shù)后心包積液,1例患者出現(xiàn)封堵器表面血栓,無嚴(yán)重不良事件發(fā)生[27-28]。

2.3 CBSO

CBSO(Carag bioresorbable septal occluder)由瑞士CARAG AG公司研發(fā),是一款部分可吸收的盤狀封堵器。該封堵器由不可吸收聚酯盤和8根聚乳酸共乙醇酸單絲組成的可吸收框架組成,聚酯盤通過鉑銥標(biāo)記和不可吸收的手術(shù)縫合線固定在框架上[29]。動物實(shí)驗(yàn)[29]顯示該封堵器的可吸收框架術(shù)后6個月開始被吸收,大約18個月后完全被吸收。Sievert等[30]完成了CBSO的首次臨床試驗(yàn),納入了17例患者接受CBSO治療,試驗(yàn)結(jié)果顯示封堵成功率為88.2%(15/17)(9例房間隔缺損患者,6例PFO患者),PFO亞組的臨床閉合率為50.0%,有2例中度殘余分流,2例重度殘余分流。但由于該試驗(yàn)樣本量較小,無法得出可靠結(jié)論,該封堵器的有效性和安全性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

除上述幾款可降解材料封堵器外,目前還有樂普公司的MemoSorb PFO封堵器和德諾醫(yī)療的Dinova PFO封堵系統(tǒng)。MemoSorb PFO封堵器基本結(jié)構(gòu)為雙盤狀,由聚二惡烷酮材料的框架和聚乳酸膜構(gòu)成。Dinova PFO封堵系統(tǒng)基本結(jié)構(gòu)也是雙盤狀,其左右盤框架為不可吸收的鎳鈦合金,覆蓋可吸收聚酯膜,其特點(diǎn)是腰部長度可調(diào)節(jié),使雙盤能更好地貼合房間隔。目前這兩款封堵器的上市前臨床試驗(yàn)均已完成,其安全性和有效性期待未來的數(shù)據(jù)證實(shí)。

2.4 生物可降解封堵器目前存在的問題

2006年,美國非損傷微測技術(shù)醫(yī)療中心研發(fā)出一款部分可降解型BioSTAR封堵器,該封堵器采用鈷鎳合金為骨架和豬小腸黏膜提取的膠原膜作為可吸收補(bǔ)片,多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[31-32]評估了其有效性。然而該封堵器因主動脈根部或心房穿孔、心包積液、反復(fù)發(fā)熱等安全性問題被召回[33],但其仍代表著金屬材料到可降解材料的巨大進(jìn)步。完全性可降解封堵器可避免金屬材料導(dǎo)致的穿孔、周圍組織磨蝕等風(fēng)險(xiǎn),但其記憶性及回彈性較金屬材料差,經(jīng)導(dǎo)管輸送后不能很好地恢復(fù)至雙盤狀結(jié)構(gòu),導(dǎo)致夾持力差,封堵器釋放后可能會發(fā)生一定程度的形變或移位,影響封堵效果,尤其在長隧道、合并房間隔膨出瘤等復(fù)雜性PFO的封堵時(shí),其穩(wěn)定性需更多臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。同時(shí)可降解材料在人體內(nèi)的降解周期與降解速率不夠明確,可能出現(xiàn)降解速率與內(nèi)皮化速率不匹配,導(dǎo)致通道再通的可能,完全可降解封堵器的遠(yuǎn)期效果及并發(fā)癥仍需長期觀察結(jié)果的證實(shí)[34]。

3 非雙盤狀設(shè)計(jì)的PFO封堵器

3.1 基于縫合理念的PFO閉合裝置

從解剖上看,未閉的卵圓孔形態(tài)大多是裂隙狀,同時(shí)以往經(jīng)典雙盤狀封堵器存在的術(shù)后封堵器相關(guān)并發(fā)癥難以避免,經(jīng)導(dǎo)管縫合PFO的理念可能更符合PFO的生理解剖。因此KARDIA公司研發(fā)出NobleStitch縫合輸送系統(tǒng),該系統(tǒng)由兩個專用導(dǎo)管(S導(dǎo)管、P導(dǎo)管)和一個KwiKnot導(dǎo)管三部分組成。S導(dǎo)管和P導(dǎo)管用于通過聚丙烯縫合線捕獲和縫合繼發(fā)隔和原發(fā)隔。每個縫合線的遠(yuǎn)端都有一個縫合線臂和一個內(nèi)部針,縫合線臂在心臟內(nèi)部打開以接合原發(fā)隔和繼發(fā)隔,內(nèi)部針穿過隔膜組織,在打開的線臂上拾取縫合線。KwiKnot導(dǎo)管在縫合線上方前進(jìn),以固定針腳并修剪多余的縫合線材料[35-36]。Gaspardone等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性注冊研究,納入200例PFO患者,最終192例接受了NobleStitch系統(tǒng)治療,試驗(yàn)結(jié)果顯示封堵成功率為96.9%(186/192),術(shù)后殘余分流≤1級的比例為89.2%(166/186),隨訪期間未記錄到再發(fā)腦血管事件或其他臨床后遺癥。

3.2 “隧道內(nèi)”PFO封堵器

FlatStent PFO隧道內(nèi)封堵器由美國Coherex公司研制,該封堵器包括帶尖齒的左右心房錨片和中央單元三部分,整個封堵器由厚度為0.51 mm的超彈性扁平鎳鈦合金片構(gòu)成,右心房錨片和中央單元表面覆蓋聚氨酯泡沫,作為PFO封堵和組織向內(nèi)生長的附著點(diǎn)[37-38]。其特點(diǎn)在于減少封堵器在血液循環(huán)中的暴露,從而減少封堵器相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。此外,結(jié)構(gòu)上無較大金屬盤有利于未來因左心手術(shù)操作可能需要的房間隔穿刺[37]。為證實(shí)該封堵器的有效性和安全性,Sievert等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn),納入95例PFO患者分別接受第一代(n=38)和第二代(n=57)FlatStent PFO封堵器治療,試驗(yàn)結(jié)果顯示,接受第一代封堵器治療組術(shù)后6個月44.7%(17/38)完全閉合,26.3%(10/38)有輕微殘余分流,28.9%(11/38)有中度至重度殘余分流。接受第二代封堵器治療組術(shù)后6個月75.4%(43/57)完全閉合,12.3%(7/57)有輕微分流,12.3%(7/57)有中度至重度分流。

3.3 光活化貼片PFO封堵器

光活化貼片靈感來自于外科補(bǔ)片及止血貼片技術(shù),目前還在研制改良及動物實(shí)驗(yàn)階段,前期的動物實(shí)驗(yàn)取得了一定進(jìn)展,然而要真正應(yīng)用于PFO的介入治療,可能需進(jìn)行其他長期研究以證明其安全性和有效性[40]。

3.4 非雙盤狀封堵器臨床應(yīng)用中的問題

非雙盤狀封堵器的研發(fā)初衷旨在更符合卵圓孔的生理解剖,從而解決盤式封堵器導(dǎo)致的并發(fā)癥,然而在實(shí)際應(yīng)用過程中也面臨一些問題。NobleStitch系統(tǒng)在臨床應(yīng)用中有報(bào)道過縫合線結(jié)處房間隔撕裂,考慮與縫合線及操作過程中牽拉相關(guān),這對術(shù)中縫合位置選擇及術(shù)者操作提出了較高的要求[41]。FlatStent PFO“隧道內(nèi)”封堵器減少了金屬材料,做到了隧道內(nèi)封堵,但殘余分流發(fā)生率較高,限制了其應(yīng)用。光活化貼片是一種更創(chuàng)新的探索,可能會對將來的封堵器械產(chǎn)生顛覆性的影響,但其真正應(yīng)用于臨床還需更多的探索。盡管非盤式封堵器目前應(yīng)用還存在問題,但在封堵器結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上提出了新的理念,給將來的器械研發(fā)提供了不同的思路。

在過去的30余年里,PFO封堵器的研制一直在不斷進(jìn)步,經(jīng)過30余年的臨床實(shí)踐,針對經(jīng)典雙盤狀金屬封堵器存在的器械相關(guān)并發(fā)癥,研究者在材料和結(jié)構(gòu)方面做出了更多的創(chuàng)新,目前新型生物可降解材料封堵器的研發(fā)是業(yè)界熱點(diǎn),更符合當(dāng)下“介入無植入,植入無殘留”的理念,同時(shí)新材料和新結(jié)構(gòu)理念的結(jié)合可能會激發(fā)新的創(chuàng)意,研發(fā)出更符合PFO真正解剖生理的封堵器。