淀粉樣蛋白在肝臟中的生理病理作用

宗也凱， 劉江凱

1 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院脾胃肝膽科， 鄭州 450008； 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科，鄭州 450008

淀粉樣變性是由以淀粉樣原纖維形式沉積在組織中的自體蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集引起的蛋白質(zhì)構(gòu)象疾病，可累及肝臟、心臟、腎臟、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道等，表現(xiàn)為不同的臨床癥狀（表1）［1］。一項對美國主要轉(zhuǎn)診中心（波士頓醫(yī)學(xué)中心）1990—2018 年3 987 例淀粉樣變性新患者的評估報告［2］顯示，在此期間，每年新增病例數(shù)平均增加2.5 倍。種族方面也有差異，在每一個連續(xù)的十年中，黑人患者在整個隊列中所占的比例不斷增加，從6%增加到8%～11%。2010—2019年一項葡萄牙波爾圖1 773例肝活檢手術(shù)報告［3］顯示，肝淀粉樣變性是一種罕見疾病，患病率為0.4%。但值得注意的是，肝臟是系統(tǒng)性淀粉樣變性病的常見受累部位，據(jù)報道［4］，60%～90%的病例在尸檢時顯示肝臟受累。肝淀粉樣變性可表現(xiàn)出多種癥狀，從肝腫大、肝功能輕度異常到門靜脈高壓癥和肝衰竭。近年來淀粉樣蛋白相關(guān)疾病得到更廣泛的認(rèn)識，即便曾經(jīng)被認(rèn)為罕見的淀粉樣變性類別，現(xiàn)在也越來越多地被診斷出來，因此了解淀粉樣蛋白和肝臟之間的相互影響及作用尤為重要。

表1 不同器官淀粉樣變性臨床表現(xiàn)［1］Table 1 Clinical manifestations of amyloidosis in different organs［1］

1 淀粉樣蛋白概述

1.1 淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)、合成和清除 淀粉樣蛋白的基本結(jié)構(gòu)是原纖維，淀粉樣原纖維由扭曲的原絲構(gòu)成，在X 射線纖維衍射圖下呈特有的典型交叉β-折疊構(gòu)象［5］。淀粉樣原纖維基本上是由氫鍵骨架組成的主鏈主導(dǎo)的結(jié)構(gòu)，但側(cè)鏈相互作用在詳細(xì)結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)方面也起著重要作用。當(dāng)沿著原絲的軸觀察，兩個β-折疊通過交配鏈側(cè)鏈的交叉黏附，很像拉鏈的齒，因此，雙片圖案被稱為“空間拉鏈”［6］。β鏈具有N 末端、C 末端、正面、背面、上邊緣和下邊緣。因此，根據(jù)以下三個標(biāo)準(zhǔn)共可排列組合成八種立體拉鏈結(jié)構(gòu)類別［7］：（1） β 鏈?zhǔn)瞧叫械倪€是反平行的；（2） β折疊是否以相同的表面或不同的表面彼此相鄰堆積；（3） β-折疊是否方向相同或相反方向。不同蛋白質(zhì)形成的淀粉樣蛋白之間存在結(jié)構(gòu)差異，但有一些共同的特征：由涉及疏水側(cè)鏈或不帶電荷的極性殘基的空間拉鏈維持的β 鏈，沿原纖維軸的谷氨酰胺階梯，以及含甲基和芳香族殘基的疏水堆積［8］。淀粉樣原纖維具有通過募集可溶性蛋白質(zhì)小分子低聚物構(gòu)建相同結(jié)構(gòu)模板的能力，因此可以自我復(fù)制，這一過程被稱為“成核”［9］，是淀粉樣蛋白形成的關(guān)鍵步驟。同時，這一特性允許其通過自模板化在細(xì)胞內(nèi)交叉?zhèn)鞑?，由一個細(xì)胞復(fù)制到另一個細(xì)胞，即淀粉樣蛋白一定程度上屬于感染性蛋白。關(guān)于淀粉樣蛋白的分解途徑，目前已探索包括分子伴侶介導(dǎo)的自噬和泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解。其中分子伴侶將淀粉樣蛋白質(zhì)遞送到溶酶體進(jìn)行降解，或經(jīng)泛素化標(biāo)記將錯誤折疊的蛋白質(zhì)運(yùn)送到蛋白酶體降解，肝臟是淀粉樣蛋白降解的主要場所［8］。

1.2 肝主要相關(guān)淀粉樣蛋白類型 淀粉樣蛋白家族的成員可以分為三個主要分支。病理性淀粉樣蛋白是第一個發(fā)現(xiàn)的分支，每種疾病都與特定蛋白質(zhì)的纖維有關(guān)。人造淀粉是發(fā)現(xiàn)的第二個分支，最新發(fā)現(xiàn)的功能性淀粉樣蛋白歸屬于第三個分支，其參與細(xì)胞膜和核轉(zhuǎn)運(yùn)受體孔等生物結(jié)構(gòu)的構(gòu)成［10］。淀粉樣原纖維蛋白命名為蛋白A，后跟一個后綴，該后綴是母體或前體蛋白名稱的縮寫形式，也應(yīng)用于相關(guān)的淀粉樣蛋白病。例如，當(dāng)?shù)矸蹣釉w維來源于免疫球蛋白輕鏈時，淀粉樣原纖維蛋白就是AL，疾病就是AL淀粉樣變性。淀粉樣甲狀腺素運(yùn)載蛋白是ATTR，疾病是ATTR淀粉樣變性［11］。目前已鑒定的淀粉樣原纖維蛋白數(shù)量為42種，其中14種僅表現(xiàn)為全身沉積物，24種僅見于局部淀粉樣變性，4種可同時表現(xiàn)為兩種類型［12］。

目前已知涉及肝臟生理病理相關(guān)的淀粉樣蛋白主要包括以下幾種：免疫球蛋白輕鏈（IgL）、淀粉樣蛋白A（AA）、白細(xì)胞趨化因子2（LECT2）、載脂蛋白A（ApoA）以及甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR），大約占所有非中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣蛋白病例的95%［13］。一項130例肝淀粉樣變的淀粉樣沉積物分析報告［14］顯示，AL是最常見的原因（81/130，62%），其次是ALECT2（32/130，25%）；余9 例淀粉樣載脂蛋白AⅠ（AApo AⅠ）（7%）、5 例AA（4%）、2例ATTR（2%）和1例溶酶菌淀粉樣變性（ALys，1%）。一項回顧70 例肝淀粉樣變的病例報告［4］顯示，AL 型最常見，有41 例（59%）；其次是ATTR，有15 例（22%）；纖維蛋白原A（AFib）（4%）、AA（4%）和ALECT2（4%）各3例；2例AApo AⅠ（3%）、3例（4%）未分類。

AL 淀粉樣變性通常稱為原發(fā)性淀粉樣變性，占淀粉樣變性病例的78%，是一種單克隆漿細(xì)胞增殖障礙導(dǎo)致異常副蛋白沉積為淀粉樣蛋白。肝臟腫大、膽汁淤積和血清ALP 水平升高是AL 淀粉樣變性的主要臨床表現(xiàn)［15］。

AA 淀粉樣變性被稱為繼發(fā)性淀粉樣變性，占淀粉樣變性病例的6%。AA 是一種由肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)物，SAA 為其前體，在炎癥的啟動和維持中起關(guān)鍵作用。SAA 在炎癥部位誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞增多，并誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子的分泌，包括TNFα、IL-6 和IL-17［16］。SAA參考區(qū)間上限為11.0 mg/L（90%可信區(qū)間為9.3～12.3 mg/L），SAA有4個活性基因SAA1-4，基因表達(dá)的改變在肝淀粉樣蛋白沉積中起著致病作用，當(dāng)?shù)矸蹣幼兝^發(fā)于炎癥時，肝臟SAA1和SAA2的表達(dá)減少，巨噬細(xì)胞SAA3 表達(dá)增加［17］。創(chuàng)傷、炎癥或感染后24～48 h內(nèi)，血漿中SAA 的濃度增加1 000倍，AA 水平長期升高的個體可能會發(fā)生AA 淀粉樣變。Lin等［18］發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白增強(qiáng)因子（AEF）能夠顯著促進(jìn)小鼠SAA 的聚集，作為原纖維形成種子加速AA 淀粉樣變性。除了肝臟本身，肝外SAA 的形成也在肝淀粉樣變發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，血清中SAA 的快速顯著增加反映了SAA 在肝臟生物學(xué)和調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)中的中心作用。

LECT2 主要由肝臟產(chǎn)生，是嗜中性粒細(xì)胞的趨化因子，由慢性肝臟感染或慢性肝臟炎癥特異性觸發(fā)。ALECT2 淀粉樣變性與其G 等位基因多態(tài)性相關(guān)，導(dǎo)致成熟蛋白中第40 位的異亮氨酸被纈氨酸取代而發(fā)生沉積，肝臟是其發(fā)生淀粉樣變的第二常見器官［19］。相對于其他類型線狀淀粉樣蛋白，球狀肝淀粉樣蛋白（GHA）對ALECT2 淀粉樣變性高度敏感和特異，GHA的發(fā)現(xiàn)有助于確定ALECT2淀粉樣變類型［4］。

AApoA淀粉樣變性由ApoA變體沉積引起，編碼在11號染色體上，散發(fā)性和家族性類型與Apo AⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅡ和CⅢ相關(guān)［20］。

TTR是18號染色體上的一種四聚體蛋白，由肝臟合成并分泌到血液中，可折疊成交叉β 結(jié)構(gòu)而異常沉積在肝臟，存在于13%～17%的淀粉樣蛋白病例中。TTR 可引起兩種系統(tǒng)性淀粉樣變性，即由變異TTR 誘導(dǎo)的遺傳性ATTR（ATTRv）淀粉樣變性和衰老相關(guān)的野生型ATTR（ATTRwt）淀粉樣變性［21］。

2 肝淀粉樣變性

2.1 臨床特征 肝淀粉樣變?nèi)狈εR床特異性，有文獻(xiàn)［22］報道了1 例淀粉樣變患者，其最初表現(xiàn)為一種不尋常的嚴(yán)重肝內(nèi)膽汁淤積伴隨顯著升高的ALP 和血清膽紅素。2例原發(fā)性淀粉樣變患者肝臟超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)顯示［23］，淀粉樣纖維不僅存在于Disse間隙，也存在于竇狀隙，且面向淀粉樣纖維的肝細(xì)胞微絨毛呈針狀。門管區(qū)淀粉樣原纖維壓迫膽管，造成細(xì)胞間隙變寬，基底膜與上皮細(xì)胞分離。在肝臟淀粉樣變性的終末前階段，不僅主要物質(zhì)從肝竇向肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)受到干擾，分泌囊泡進(jìn)入膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)也受到干擾，膽汁液從小膽管中漏出。因此，膽汁淤積性黃疸可能是淀粉樣變早期表現(xiàn)，當(dāng)沒有明顯肝臟疾病危險因素時，出現(xiàn)黃疸或膽汁淤積性肝炎，應(yīng)考慮淀粉樣變性?。?4］。

2.2 檢測方法 該疾病的臨床和影像學(xué)特征通常是非特異性的，需要進(jìn)行組織活檢。淀粉樣蛋白可與染料剛果紅結(jié)合，在交叉偏振器之間觀察時顯示綠色雙折射［25］。在全身性淀粉樣變中，肝實質(zhì)和肝門靜脈內(nèi)的淀粉樣沉積是最為常見的，一項19 例系統(tǒng)性淀粉樣變的尸檢病例報告顯示，19 例中10 例在肝內(nèi)大膽管襯里上皮下發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積，7 例在膽周腺泡周圍發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積。肝內(nèi)大膽管和膽道周圍腺內(nèi)淀粉樣蛋白沉積與肝內(nèi)淀粉樣蛋白沉積程度呈正相關(guān)，與淀粉樣蛋白類型無關(guān)。淀粉樣蛋白和血管內(nèi)皮雙染色結(jié)果顯示，膽道、胰腺周圍血管叢與淀粉樣蛋白沉積的關(guān)系較膽道內(nèi)襯上皮和膽道周圍腺泡細(xì)胞更密切［26］。

一些非侵入手段也用于檢測肝淀粉樣變性，肝淀粉樣變性受累的影像學(xué)通常表現(xiàn)為超聲上回聲不均勻，CT 或MRI 上彌漫性或局灶性區(qū)域?qū)嵸|(zhì)衰減減弱，伴或不伴廣泛鈣化，T1加權(quán)圖像上信號強(qiáng)度明顯升高，T2加權(quán)圖像上信號強(qiáng)度無明顯改變［27］。彌漫性沉積浸潤伴肝腫大是肝淀粉樣變性常見的放射學(xué)表現(xiàn)，但有時也罕見表現(xiàn)為CT 高密度局灶性腫塊［28］。Kim 等［29］發(fā)現(xiàn)，三角形的不對稱肝腫大（頂點在鐮狀韌帶處）和不均勻的衰減可能有助于淀粉樣變與其他浸潤性疾病的鑒別。然而，這些解剖學(xué)成分中淀粉樣蛋白沉積的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但根據(jù)淀粉樣蛋白肝臟沉積部位的不同，其產(chǎn)生的臨床癥狀也許不同。肝淀粉樣變根據(jù)其局部分布可分為三種類型：血管型、實質(zhì)型和間質(zhì)型。淀粉樣蛋白沉積在肝實質(zhì)中，沿著竇狀隙和/或沿著血管壁的Disse空間內(nèi)，肝細(xì)胞受到淀粉樣物質(zhì)積聚的嚴(yán)重壓迫，導(dǎo)致肝細(xì)胞萎縮或幾乎消失，喪失基本功能，隨后導(dǎo)致繼發(fā)于血流阻力增加的門靜脈高壓癥［30］。膽汁淤積被認(rèn)為是由實質(zhì)損傷或膽管水平或小膽管處膽汁流動的機(jī)械阻抗引起的。在繼發(fā)性淀粉樣變性中，異常蛋白質(zhì)主要沉積在血管壁上，可能會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加［31］。1例51歲男性肝淀粉樣變性病例顯示肝臟硬度顯著增加，剪切波彈性成像（SWE）的中位值為99.1 kPa（范圍25.7～188.9 kPa），明顯高于SWE報告肝硬化的臨界范圍（10.4～11.5 kPa）［32］。1 例52 歲女性肝淀粉樣變患者瞬時彈性成像（TE）顯示高肝硬度值為75 kPa，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于TE 診斷肝硬化的最佳臨界值13.01 kPa［33］。

2.3 預(yù)測指標(biāo) 有報道［34］AL淀粉樣變性患者血清肝細(xì)胞生長因子（HGF）水平顯著高于未患有AL 淀粉樣變患者，其結(jié)果可能是由于細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞受到刺激，因此HGF可作為一種有用的非侵入性輔助標(biāo)志物用于診斷和預(yù)測原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性的預(yù)后。一項針對包括自身免疫性肝?。ˋILD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、藥物性肝損傷（DILI）、化膿性肝膿腫在內(nèi)的278例不同肝病患者SAA 水平分析顯示，不同肝病患者SAA 均有不同程度的升高［35］，SAA可能是反映慢性乙型肝炎和其他活動性肝病患者肝臟炎癥狀態(tài)的一個生物標(biāo)記。

3 淀粉樣蛋白對肝臟主要生理過程的作用

肝臟是許多生理過程的關(guān)鍵樞紐，包括能量代謝、免疫支持、脂質(zhì)和膽固醇穩(wěn)態(tài)，以及包括許多現(xiàn)有藥物在內(nèi)的異種化合物的分解。當(dāng)肝臟發(fā)生淀粉樣變性或產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)，上述過程會受到影響。同樣，肝臟的各種生理活動也會影響淀粉樣蛋白的合成和代謝。

3.1 糖代謝 肝臟胰島信號及其受體（IR）在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，高血糖患者血漿淀粉樣蛋白β（Aβ40/42）水平升高，Aβ可以上調(diào)胰島素信號傳導(dǎo)抑制劑細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子1（SOCS1），通過激活JAK2/STAT3/SOCS1 信號通路誘導(dǎo)肝臟胰島素抵抗［36］。生物活性IR 的數(shù)量可由β 位點淀粉樣前體蛋白切割酶1（BACE1）以葡萄糖濃度依賴的方式對其外域（IRctf和IRsol）的切割進(jìn)行調(diào)控。在糖尿病期間，BACE1 依賴的IR 切割增加，肝臟中成熟IR 的量減少，而輸注BACE1抑制劑可部分恢復(fù)肝臟IR，增加肝細(xì)胞表面IR數(shù)量和胰島素信號傳導(dǎo)［37］。胰島淀粉樣肽（IAPP）的錯誤折疊聚集在肝臟、胰腺損傷和2 型糖尿病誘發(fā)中起重要作用，Reza 等［38］發(fā)現(xiàn)胰抑素（PST）導(dǎo)致胰島素抵抗的作用與其誘導(dǎo)IAPP在肝HepG2細(xì)胞聚集有關(guān)。此外，有報道［39］移植到裸鼠肝臟或脾臟中的人類胰島也能快速形成胰島淀粉樣蛋白，猜測可能與淀粉樣蛋白的交叉?zhèn)鞑ヌ匦杂嘘P(guān)。胰淀素是一種在胰腺淀粉樣沉積物中發(fā)現(xiàn)的肽，可通過己糖一磷酸分流減少葡萄糖氧化。在生理濃度下，胰淀素可以影響肝細(xì)胞中葡萄糖利用，減少葡萄糖氧化、加速糖原分解和刺激糖異生并導(dǎo)致空腹肝葡萄糖輸出升高［40］。

3.2 脂質(zhì)代謝 肝臟是脂蛋白合成的主要場所，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）既是肝臟脂質(zhì)代謝受體也是肝臟清除Aβ 的主要細(xì)胞表面受體，其可溶形式sLRP1 通過與外周Aβ 結(jié)合而被肝臟識別攝取代謝［41］。BACE1 是Aβ 合成的酶促裂解啟動劑，有研究［42］發(fā)現(xiàn)肝X 受體（LXR）激活劑T0901317 可通過降低體內(nèi)和體外膜膽固醇水平和提高ATP 結(jié)合膜盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1 的水平，來達(dá)到降低BACE1 的表達(dá)和活性以及β-分泌酶裂解的C-末端片段（β-CTF）水平，從而減少肝臟淀粉樣β 前體蛋白（APP）產(chǎn)生Aβ 和沉積。急性炎癥期間，肝源性SAA 主要存在于高密度脂蛋白（HDL）上，作為HDL 主要組成蛋白。因此，SAA 可能是一種短暫的膽固醇結(jié)合蛋白，參與肝臟膽固醇代謝。Liang 等［43］發(fā)現(xiàn)，在正常生理情況下SAA 增強(qiáng)了膽固醇從HDL 的擴(kuò)散，增加了肝HepG2 細(xì)胞從組織培養(yǎng)基中攝取的游離膽固醇。Aβ 的清除被證明依賴于ApoE，相較于ApoE2/3，ApoE4 亞型結(jié)合Aβ 的能力較差，在體外條件下，ApoE4 亞型與Aβ 清除不良有關(guān)。一組對比實驗［44］表明，相較于C57BL/6J 小鼠，ApoE 基因敲除小鼠肝臟Aβ 清除能力明顯降低。自噬/脂噬是肝臟脂代謝的重要途徑，Del Giudice 等［45］發(fā)現(xiàn)Apo AⅠ表達(dá)水平的改變可影響肝脂肪變性中的自噬，而L75P-ApoAⅠ變體的表達(dá)則阻斷了肝細(xì)胞自噬流，導(dǎo)致受損細(xì)胞異常蛋白沉積和氧化應(yīng)激。

3.3 免疫應(yīng)激 促炎和抗炎狀態(tài)在肝臟淀粉樣蛋白沉積及清除中具有關(guān)鍵作用。在一項長期觀察淀粉樣蛋白炎性沉積的動力實驗［46］中，炎性刺激物AEF和硝酸銀誘導(dǎo)的第一次AA 淀粉樣沉積期間，小鼠肝臟淀粉樣沉積在20 天達(dá)到峰值且伴隨IL-6 的升高。待240 天沉積消失后的第二次刺激，肝臟淀粉沉積侵襲性較第一次更明顯且伴隨IL-10 的升高。依賴吞噬細(xì)胞的先天免疫系統(tǒng)可以清除沉積的淀粉樣蛋白，這對淀粉樣蛋白沉積早期誘導(dǎo)階段有重要抑制作用。靜脈注射AApo AⅡ可有效地被肝臟中的網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細(xì)胞吞噬，而網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細(xì)胞的耗竭則顯著增加了肝臟的AApo AⅡ沉積［47］。而巨噬細(xì)胞是受損肝臟中主要的SAA結(jié)合細(xì)胞，可極化為M2型表達(dá)SAA1以響應(yīng)炎癥。此外，脂多糖可通過Toll 樣受體4（TLR4）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)人肝細(xì)胞合成SAA，而肝SAA1 的產(chǎn)生又可通過TLR2 誘導(dǎo)多種趨化因子循環(huán)加重小鼠T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肝炎［48］。這表明，肝免疫細(xì)胞對淀粉樣蛋白具有雙重作用，既可誘導(dǎo)淀粉樣蛋白的產(chǎn)生又可清除淀粉樣蛋白，這種差異作用可能與淀粉樣蛋白類型不同導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化相關(guān)。

4 淀粉樣蛋白對肝臟主要疾病病理過程的作用

肝病種類復(fù)雜多樣，不同肝損傷因素導(dǎo)致肝臟不同病理過程的發(fā)生，淀粉樣蛋白對肝臟幾種主要疾病病理過程產(chǎn)生影響。

4.1 非酒精/酒精性脂肪性肝病 脂肪肝被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的具體表現(xiàn)，與肥胖、炎癥等危險因素相關(guān)。五聚蛋白血清淀粉樣蛋白P 成分，是除淀粉樣原纖維蛋白外淀粉樣蛋白主要成分之一，和樹突細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子信號配體在飲食誘導(dǎo)的肥胖中調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。兩者聯(lián)合可抑制高脂飲食小鼠脂肪細(xì)胞分化和脂肪組織中的脂質(zhì)積累、減輕脂肪和肝組織炎癥［49］。白色脂肪組織（WAT）負(fù)責(zé)脂質(zhì)儲存和動員，有研究［50］報道高脂飲食誘導(dǎo)的信號識別顆粒亞單位54c 的失調(diào)可導(dǎo)致APP 錯誤靶向沉積在WAT 線粒體中，損害WAT 線粒體功能并促進(jìn)肥胖。慢性炎癥反應(yīng)在肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中起著重要作用，TLR4 介導(dǎo)的NF-κB 信號通路可被SAA1 激活，誘導(dǎo)炎癥因子IL-6、CCL2 的產(chǎn)生，加重肝臟脂肪變性［51］。血小板在肝病和體內(nèi)平衡中起著至關(guān)重要的作用，抗血小板治療可以減少肝內(nèi)血小板聚集并改善脂肪肝的炎癥，肝源性SAA1 增加促進(jìn)NAFLD肝內(nèi)血小板聚集并加重肝臟炎癥［52］。

灌胃酒精顯著影響肝臟對Aβ 的加工，一方面下調(diào)LRP1（46%），另一方面顯著上調(diào)APP（約2 倍）［53］。因此，過量酒精攝入或形成酒精性肝病將破壞肝臟對Aβ 的加工和清除，從而促進(jìn)肝淀粉樣蛋白沉積。中間絲蛋白KRT8頭部結(jié)構(gòu)域含有高濃度的甘氨酸和極性殘基，這些極性殘基可增加與醇的相互作用，穩(wěn)定其淀粉狀蛋白形式。Murray 等［54］證明在酒精性脂肪性肝炎中，KRT8 淀粉樣蛋白可與乙醇共結(jié)晶誘導(dǎo)馬洛里小體形成。

4.2 病毒性肝炎 有兩項研究試圖探究SAA 在HCV感染期間的作用，SAA 是HCV 受體B 類清道夫受體1型（SR-B1）的配體，因此被懷疑影響HCV進(jìn)入肝細(xì)胞。與這一假設(shè)相一致的是，重組SAA1（rSAA1）對HCV進(jìn)入Huh-7 細(xì)胞具有劑量依賴性抑制作用，與HCV 基因型無關(guān)。rSAA1 濃度為20 μg/mL 時，丙型肝炎假病毒顆粒（HCVpp）的傳染性降低至10%。然而，較高的濃度并沒有提供進(jìn)一步的抑制［55］。在Cai等［56］進(jìn)行的類似實驗中，在Huh-7.5細(xì)胞上測定了rSAA1的抗病毒作用，表明在10 μg/mL的rSAA1濃度下，HCV傳染性降低了50%。Lavie 等［55］使用HCV 細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)（HCVcc）進(jìn)一步表明，當(dāng)HDL 與SAA 共培養(yǎng)時，SAA 的抗病毒活性被強(qiáng)烈降低。以上實驗表明，SAA 可通過與病毒顆粒直接相互作用而具有抗HCV 活性，但也可能通過其與Apo結(jié)合的功能轉(zhuǎn)移傳染性。

4.3 藥物性肝損傷 過量的對乙酰氨基酚（APAP）會導(dǎo)致肝臟毒性，并伴隨肝細(xì)胞壞死、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）損傷和肝內(nèi)血栓形成。體外實驗［57］顯示SAA1/2 增強(qiáng)了APAP 對LSEC 的毒性作用，并促進(jìn)了LSEC 細(xì)胞膜上的血小板聚集，因此抑制SAA 可能是對APAP 引起的急性藥物性肝損傷的一種潛在干預(yù)。保胎劑利托君作用于β2腎上腺素受體，是早產(chǎn)的有效治療選擇，但存在肝損傷副作用。在注射利托君的小鼠中，SAA激增先于肝毒性的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物（如ALT和AST），SAA 是一種敏感和早期檢測肝損傷的方法，有助于預(yù)防早產(chǎn)中使用利托君引起的嚴(yán)重肝損傷［58］。

4.4 肝纖維化/硬化 炎癥是肝纖維化的原因之一，血清淀粉樣蛋白P可通過減少肝臟炎癥細(xì)胞浸潤和促炎因子表達(dá)（TNFα、IL-6和IL-1β）對四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)揮保護(hù)作用，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞（HSC）遷移與活化［59］。HSC對肝損傷修復(fù)和肝硬化至關(guān)重要，有研究［60］表明SAA1 可作為一種肝內(nèi)源趨化因子，通過TLR2 啟動PI3K 依賴性信號向損傷位點信號募集HSC，指導(dǎo)其趨化遷移增加損傷部位的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積。Aβ 可通過減弱HSC活化來防止肝纖維化，Buniatian 等［61］發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞可通過BACE 和PS1 水解APP 產(chǎn)生Aβ，促進(jìn)HSC 靜態(tài)表型的維持，抑制活化HSC中α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、TGFβ 的表達(dá)，而在肝硬化期間，APP 及其裂解酶BACE1 和PS1 表達(dá)減少，Aβ 的抗纖維化作用丟失。由此可見，淀粉樣蛋白對肝硬化的作用具有兩面性，一方面可誘導(dǎo)HSC 募集和遷移促進(jìn)損傷位點的ECM產(chǎn)生，一方面維持HSC 靜態(tài)表型抑制活化，這種相悖的結(jié)果猜測可能和淀粉樣蛋白的種類相關(guān)。

4.5 肝細(xì)胞癌 肝癌是各種肝病的終末階段表現(xiàn)，SAA 陽性肝細(xì)胞腫瘤（SAA-HN）是一種新型罕見的肝細(xì)胞腫瘤，可由淀粉樣蛋白過量沉積在肝臟誘發(fā)。SAA-HN 主要表現(xiàn)為不同程度的細(xì)胞密度增高、炎癥浸潤、多發(fā)結(jié)節(jié)、竇性擴(kuò)張及導(dǎo)管反應(yīng)，與炎性肝細(xì)胞腺瘤具有相似的組織學(xué)和免疫組化特征［62］。轉(zhuǎn)移是癌癥死亡的主要原因，已有研究［63］表明SAA可與內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的SR-B1和FPR2相互作用，改變肝臟脈管系統(tǒng)以刺激跨內(nèi)皮遷移的能力。此外，有研究［64］表明SAA 與ECM 蛋白的沉積和重塑有關(guān)，SAA 可以通過TLR2 激活平滑肌細(xì)胞，并在此過程中刺激基質(zhì)金屬蛋白酶-9（一種已知的基質(zhì)金屬蛋白酶，具有降解ECM 蛋白的能力）表達(dá)的增加。ECM 不僅可以結(jié)合SAA 作為一種支架支持細(xì)胞遷移穿過內(nèi)皮屏障，還是HSC 的主要分泌場所?？傊?，淀粉樣蛋白可通過促炎微環(huán)境誘導(dǎo)肝纖維化并影響肝癌轉(zhuǎn)移。

5 總結(jié)和討論

肝臟淀粉樣變性病的特征是錯誤折疊的蛋白質(zhì)在器官中積聚和聚集成纖維，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和隨后的肝功能障礙。肝臟既是體內(nèi)淀粉樣蛋白主要清除的場所也是常見的受累部位，且由于肝臟作為人體蛋白質(zhì)合成中心樞紐的特殊性，因而頗受關(guān)注。淀粉樣蛋白不僅對肝臟糖脂代謝、免疫應(yīng)激等生理過程產(chǎn)生重要影響，也可作為某些肝臟疾病的敏感標(biāo)志物并影響疾病的發(fā)展。免疫抑制劑聯(lián)合激素是肝淀粉樣變性的常規(guī)治療手段，但效果有限且不能延緩疾病進(jìn)展，終末階段肝臟多器官聯(lián)合移植是唯一的治療手段。過去幾十年依靠冷凍電子顯微鏡、固態(tài)核磁共振、X射線和電子衍射等強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)工具進(jìn)行的大量研究揭示了許多關(guān)于淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和形成機(jī)制的認(rèn)識。但現(xiàn)階段對于肝淀粉樣變性隱含的機(jī)制還不甚了解，尤其是對肝臟的影響研究還處于十分基礎(chǔ)的階段。由于淀粉樣蛋白種類的龐大性、結(jié)構(gòu)的多樣性，增加了此類研究的困難。因此，需要進(jìn)行更多詳細(xì)的研究了解淀粉樣蛋白觸發(fā)和維持聚集體形成的因素，尤以肝臟淀粉樣沉積背后的活性-結(jié)構(gòu)-毒性關(guān)系為重，這對于未來攻克淀粉樣蛋白相關(guān)疾病具有重要意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：宗也凱負(fù)責(zé)論文設(shè)計，撰寫論文；劉江凱參與論文指導(dǎo)。