腸-肝軸：腸道微生物穩(wěn)態(tài)與肝細(xì)胞癌

周 荃， 蔡春琳， 李金強(qiáng)

長沙市第一醫(yī)院 a.感染科； b.醫(yī)院感染管理科， 長沙 410000

肝細(xì)胞癌（HCC）由肝細(xì)胞異常轉(zhuǎn)化引起，是臨床最常見的肝惡性腫瘤，在原發(fā)性肝癌中占比達(dá)70%～90%［1］，是全球第六大最常見癌癥和第四大癌癥死亡原因，2018年有超過84萬例新發(fā)病例，超過78萬人死亡［2］。與原發(fā)性HCC相關(guān)的危險因素包括慢性HBV/HCV感染、黃曲霉毒素攝入、酒精濫用、吸煙、肥胖等。在我國，由于HBV和HCV的高感染率，肝癌患病率和病死率逐步上升。

腸道和肝臟在解剖學(xué)和生理學(xué)上相連，兩者之間的關(guān)系被稱為“腸-肝軸”。腸道微生物群及其產(chǎn)物、營養(yǎng)物質(zhì)等通過門靜脈血液轉(zhuǎn)移至肝臟，反之，肝臟通過膽道系統(tǒng)將膽汁分泌至腸腔。近年來越來越多的證據(jù)［3-5］表明，腸-肝軸在維持肝臟穩(wěn)態(tài)和HCC 發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。本文將針對腸-肝軸介導(dǎo)的HCC發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸-肝軸概述

腸-肝軸是指腸道及其微生物群與肝臟之間的雙向關(guān)系。腸道內(nèi)75%的血液經(jīng)腸系膜上、下腔靜脈匯入門靜脈從而進(jìn)入肝臟，輸送細(xì)菌及各種代謝產(chǎn)物，腸道內(nèi)環(huán)境時刻影響著肝臟微環(huán)境［6］。與此同時，肝臟將膽汁的主要成分膽汁酸（bile acid，BA）運(yùn)送至腸道，BA 可促進(jìn)腸道對膳食脂肪、類固醇、藥物和親脂性維生素的消化和吸收［7］。BA 在腸道菌群的作用下，經(jīng)水解、7α-脫羥基反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭塀A，最終在回腸末端被重新吸收，運(yùn)送回肝臟［8］。BA 的生理變化及其所介導(dǎo)的信號通路影響著腸道屏障功能、菌群數(shù)量及組成。腸道屏障由黏液層和腸道上皮細(xì)胞組成［9］，正常生理狀況下，完整的腸道屏障能夠阻止細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)通過，同時允許營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)并到達(dá)肝臟（圖1）。

圖1 腸-肝軸示意圖Figure 1 Schematic Diagram of Gut-Liver Axis

2 腸-肝軸與HCC的關(guān)系

2.1 腸道微生物群與HCC

腸道微生物群的組分對于維持腸-肝軸的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，可影響B(tài)A 代謝、腸道通透性和短鏈脂肪酸可利用性等［10］，從而改變酒精、糖、脂質(zhì)代謝。在不同個體之間可變性強(qiáng)，易被諸多因素影響，例如年齡、飲食、運(yùn)動、使用抗生素頻次和種類等。

2.1.1 參與BA 代謝的腸道菌群失調(diào) 肝損傷與腸道生態(tài)失調(diào)的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。參與BA 代謝的腸道微生物群主要包括擬桿菌、梭桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和李斯特菌，上述菌群通過生成膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）水解初級BA，HCC 患者中檢測到大腸桿菌、擬桿菌豐度升高，致使BSH 生成增多［11］，進(jìn)一步增加循環(huán)中游離BA 的含量，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡。

梭狀芽孢桿菌屬、真桿菌屬、乳酸桿菌屬和大腸桿菌屬等通過7α-脫羥基化，將未結(jié)合的鵝去氧膽酸和膽酸轉(zhuǎn)化為石膽酸（lithocholic acid，LCA）和脫氧膽酸（deoxy-cholate，DCA）［12］。疏水膽汁酸LCA、DCA具有細(xì)胞毒性，直接損害肝細(xì)胞膜、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，釋放炎癥因子［13］。高水平的DCA 誘導(dǎo)造血干細(xì)胞中的衰老相關(guān)分泌表型，進(jìn)而在肝臟中分泌各種炎癥因子和促癌因子，促進(jìn)HCC發(fā)展［14］。

2.1.2 腸黏膜屏障破壞 腸道屏障的破壞與鄰近腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的緊密連接受損相關(guān)，緊密連接的完整性對于防止病原體或外源性物質(zhì)在腸道上皮細(xì)胞的易位至關(guān)重要［15］。當(dāng)黏液相關(guān)防御被削弱，腸壁通透性增加，來自腸道微生物群的代謝物和成分將移位至肝臟，產(chǎn)生一系列毒副產(chǎn)物，又稱為病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），如脂多糖（LPS）、肽聚糖、鞭毛蛋白、細(xì)菌DNA 等［16］。Toll樣受體（TLR）能夠識別PAMP，在宿主防御中發(fā)揮重要作用［17］。TLR4 為LPS 受體，能夠激活核因子κB（NF-κB）釋放炎癥因子，當(dāng)炎癥因子進(jìn)入門靜脈循環(huán)后便會對肝臟造成損傷［18］。此外，PAMP 激活肝星狀細(xì)胞（HSC），進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化［19］，這種持續(xù)性損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重肝纖維化最終發(fā)展為HCC。

酒精及高脂飲食已被證實(shí)可以改變腸道屏障的通透性，酒精使胃腸壁變薄，破壞其分層結(jié)構(gòu)［20］，使酒精更易吸收，導(dǎo)致血液中酒精水平升高，進(jìn)一步促進(jìn)后續(xù)腸道屏障損傷，這種惡性循環(huán)最終導(dǎo)致“腸瘺綜合征”。高脂飲食直接下調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，加劇腸道屏障損傷［21］，還可使小腸細(xì)菌過度生長，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，并增加腸道微生物群中破壞黏膜屏障物種的數(shù)量［22］。此外，高脂飲食增強(qiáng)肝臟中膽固醇產(chǎn)生的BA 代謝，可導(dǎo)致次級BA 增多，過量的DCA 產(chǎn)生活性氧，誘導(dǎo)人肝細(xì)胞、大鼠原代肝細(xì)胞凋亡［23］。

細(xì)菌易位及LPS 的積累導(dǎo)致腸道微生物群組成發(fā)生改變，HCC 患者中表現(xiàn)為高水平的大腸桿菌與低水平的乳酸桿菌、雙歧桿菌和腸球菌［11］。研究［24］表明，腸道微生物群和TLR4 的激活通過促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡而促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展。

2.2 BA受體與HCC

肝臟和腸道中BA 信號的改變與HCC 相關(guān)，腸-肝軸穩(wěn)態(tài)依賴于嚴(yán)格控制BA水平，以避免BA超載，當(dāng)代謝穩(wěn)態(tài)被打破，異常的BA 水平將誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎癥［25］。游離BA可激活BA信號受體，如法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（G protein coupled bile acid receptor 5，TGR5）、孕烷X 受體（pregnane X receptor，PXR）、鞘氨醇-1-磷酸受體2（sphingosine-1-phosphate receptor 2，S1PR2）、本構(gòu)雄烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）、維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）等［3］。

2.2.1 FXR FXR 是主要的BA 受體，通過調(diào)節(jié)肝臟和腸道中BA 的攝取、合成、結(jié)合和運(yùn)輸，維持BA 的穩(wěn)態(tài)［26］。BA過度積累引起的慢性肝損傷被認(rèn)為是HCC發(fā)病的原因之一，在肝臟中，F(xiàn)XR 激活小異源二聚體伴侶受體（small heterodimer partner，SHP）表達(dá)，從而抑制限速酶膽固醇7α 單加氧酶（cholesterol 7-alphamonooxygenase，CYP7A1）的水平［27］，該酶能夠催化膽固醇合成BA；FXR 還能夠通過刺激成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）15 及其同源基因FGF19 的合成，抑制CYP7A1 的表達(dá)，負(fù)調(diào)控BA 合成［28］。此外，F(xiàn)XR 可通過增加膽鹽輸出泵的表達(dá)，促進(jìn)膽汁分泌，抑制肝臟慢性炎癥、肝細(xì)胞損傷［29］。

FXR 不僅調(diào)節(jié)BA 代謝和腸肝循環(huán)，還能夠抑制炎癥信號、增強(qiáng)組織修復(fù)。FXR 的激活可降低肝臟促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)［30］。在腸道中，F(xiàn)XR 的激活通過恢復(fù)腸道FXR-FGF15 軸，保持腸上皮黏膜完整性，限制肝臟炎癥和異常肝細(xì)胞的增殖［28］。

2.2.2 TGR5 TGR5 是一種G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸細(xì)胞表面受體，廣泛分布于人體，在脾臟、胎盤、胃等多種組織中高表達(dá)，調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、BA 穩(wěn)態(tài)和葡萄糖代謝［31］，BA 通過激活TGR5 抑制LPS，從而降低促炎細(xì)胞因子水平，包括IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α等［23］。最近一項(xiàng)研究［32］也表明，TGR5 的激活極大地抑制了體外人肝癌細(xì)胞的增殖和遷移，而TGR5 的缺失增強(qiáng)了化學(xué)誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生，表明TGR5 是一種新的抑癌基因。

據(jù)報道［33］，TGR5 可激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），STAT3 是一種在肝臟炎癥和HCC 中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子，TGR5 的激活抑制了STAT3 的磷酸化，抑制其轉(zhuǎn)錄和DNA 結(jié)合活性。與野生型小鼠相比，TGR5 缺陷小鼠對酒精誘導(dǎo)的急性肝損傷和脂肪變性更為敏感，且增加促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。研究［34］發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶在TGR5 缺陷小鼠中的表達(dá)較高，而基質(zhì)金屬蛋白酶能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡、刺激侵襲轉(zhuǎn)移、促進(jìn)血管生成，這可能促進(jìn)了HCC的發(fā)育和轉(zhuǎn)移。

2.2.3 PXR PXR 是核受體蛋白家族成員，在肝臟和胃腸道組織中表達(dá)，通過下調(diào)NF-κB 減少炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生［35］。當(dāng)BA 呈高水平時，PXR 與FXR 協(xié)同作用，調(diào)節(jié)和消除BA。腸上皮細(xì)胞內(nèi)，PXR 激活FGF19/FGF15，通過抑制肝臟中CYP7A1 的轉(zhuǎn)錄，抑制BA 的合成［36］。研究［37］表明，PXR 激活劑可增加人肝細(xì)胞膜蛋白的表達(dá)，而人肝細(xì)胞膜蛋白能夠降低肝臟BA 水平、防止細(xì)胞壞死，在保護(hù)肝臟免受BA超載方面發(fā)揮突出作用。

2.2.4 S1PR2 S1PR2 是鞘氨醇-1-磷酸的G 蛋白偶聯(lián)受體，表達(dá)于肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、HSC、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中。S1PR2 在膽汁淤積性肝小鼠中通過抑制巨噬細(xì)胞趨化因子誘導(dǎo)的細(xì)胞運(yùn)動，促進(jìn)巨噬細(xì)胞在炎癥部位的募集［38］，在肝細(xì)胞中，S1PR2 激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和蛋白激酶B 磷酸化誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2的表達(dá)，發(fā)揮促炎的作用［39］。

2.2.5 CAR CAR 被認(rèn)為是BA 的間接傳感器，目前為止未發(fā)現(xiàn)主要的BA 直接與之相結(jié)合，主要在肝臟中表達(dá)。CAR 通過調(diào)節(jié)細(xì)胞色素酶CYP450 介導(dǎo)BA代謝，催化BA 的合成、氧化、葡萄糖醛酸化［40］。在人肝細(xì)胞中，CAR 的激活同樣抑制CYP7A1 的表達(dá)，與FXR、PXR共同降低BA肝毒性［41］。

2.2.6 VDR VDR 的配體是維生素D 的活性形式，即骨化三醇，在腎、腸、骨和肝細(xì)胞中高表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和免疫，通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用。在腸道中，VDR 通過細(xì)胞色素P450 3A4 削弱BA 毒性［42］；在Kupffer 細(xì)胞中，VDR 的激活降低了飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的炎癥反應(yīng)［43］。此外，LCA 可激活VDR，誘導(dǎo)磺酸基轉(zhuǎn)移酶2A1、基底側(cè)多藥耐藥相關(guān)蛋白3 和BA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，刺激BA排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)［44］。綜上研究所述，VDR 的激活可能參與BA 吸收，抑制BA 的合成，并促進(jìn)參與LCA 解毒酶的表達(dá)。

3 基于腸-肝軸在治療HCC中的新探索

3.1 益生菌 益生菌是指活躍的、有益的微生物，定居在人類的腸道和生殖系統(tǒng)中，可改善宿主的微生態(tài)平衡，并發(fā)揮有益的作用。人和動物的益生菌主要包括丁酸梭菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、放線菌和酵母。可通過改變腸道微生物群的類型和數(shù)量減少腸道炎癥，維持腸道菌群平衡，改善腸道屏障功能，抑制HCC 的發(fā)展［45］。

鼠李糖乳桿菌GG（lactobacillus rhamnosus GG，LGG）是一種益生菌菌株，已被廣泛應(yīng)用于肝臟疾病的預(yù)防和治療。最近的一項(xiàng)研究［46］表明，LGG通過激活腸道FXR-FGF15 信號通路，降低CYP7A1、SHP 表達(dá)和肝臟BA 的合成，顯著減輕了膽管結(jié)扎小鼠的肝臟炎癥、肝損傷和纖維化。此外，LGG 可增強(qiáng)具有BSH 活性的腸道微生物群，以增強(qiáng)BA 的排泄，還可激活腸道FXR 以抑制小鼠肝臟BA 的合成，促進(jìn)尿BA 的排泄［47］。上述結(jié)果表明，LGG 可用于預(yù)防及治療與肝BA 水平升高相關(guān)的肝病。乳酸乳球菌和白藜蘆醇通過滅活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/NF-κB 信號，恢復(fù)緊密連接，小鼠肝功能得以改善，包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平，血清內(nèi)毒素、甘油三酯、總膽固醇指標(biāo)顯著下降［48］。動物模型研究［49］表明，益生菌有助于抑制黃曲霉毒素B1 誘導(dǎo)的HCC 發(fā)生，恢復(fù)腸道生態(tài)平衡，降低LPS 水平，減輕氧化應(yīng)激。一項(xiàng)動物研究［50］表明，從中國傳統(tǒng)發(fā)酵食品中分離的植物乳桿菌C88增加了小鼠糞便中黃曲霉毒素B1的排泄，可作為潛在的HCC治療策略。

3.2 糞菌移植（fecal microbiota transfer，F(xiàn)MT） FMT是一種將來自健康供體糞便中的功能菌群移植到患者的胃腸道，以重建新的腸道菌群治療腸道和腸外疾病的新技術(shù)［51］。動物研究［52］顯示，酒精敏感小鼠在FMT 后腸道微生物群成分發(fā)生改變，阻止了酒精誘導(dǎo)的肝損傷。與益生菌相比，F(xiàn)MT 對腸道黏膜屏障功能的改變更顯著［53］。對慢加急性肝衰竭小鼠行FMT，可顯著減輕肝臟炎癥，恢復(fù)腸道微生物群的多樣性［54］。一項(xiàng)納入33例嚴(yán)重酒精性肝炎患者的臨床試驗(yàn)［55］表明，F(xiàn)MT 能夠改善28、90 天存活率以及出現(xiàn)肝性腦病患者的認(rèn)知能力。FMT 可能通過逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)、減少細(xì)胞毒性代謝物或炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制HCC的發(fā)展。需要注意的是，F(xiàn)MT 目前正被納入非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化的臨床試驗(yàn)評估，但關(guān)于FMT 在HCC 中的治療研究尚少，亟需開展更多動物試驗(yàn)以評估FMT 的實(shí)用性和安全性。目前尚不清楚FMT 是否能夠永久恢復(fù)HCC患者腸道微生物群的改變，此類患者通常免疫受到抑制，由此造成的細(xì)菌易位是否有并發(fā)菌血癥的風(fēng)險難以評估。

3.3 抗生素 在HCC 患者中，盡管使用利福昔明可降低自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率，但與死亡風(fēng)險無關(guān)［56］，提示腫瘤本身可能比HCC并發(fā)癥對生存率的影響更大。既往研究［57］報道，HCC 是導(dǎo)致肝性腦病預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，HCC 患者的芳香族氨基酸水平高于非HCC 患者，提示芳香族和支鏈氨基酸的失衡與HCC患者肝性腦病的發(fā)生有關(guān)，HCC 的存在會影響肝性腦病的不良預(yù)后，并降低利福昔明在預(yù)防肝性腦病復(fù)發(fā)方面的作用。

3.4 TLR4 阻滯劑 TLR4 阻滯劑Eritoran tetrasodium是一種合成脂類球形紅桿菌類似物，可通過減少HSC的激活以及降低α-平滑肌肌動蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子-β1的豐度，減輕肝纖維化，顯著降低血清ALT 水平及肝臟炎癥細(xì)胞浸潤［58］。在體外研究［59］中，Eritoran tetrasodium 顯著抑制了LPS 誘導(dǎo)的原發(fā)性造血干細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞的核易位，阻斷NF-κB 的激活，抑制促炎細(xì)胞因子、促纖維化介質(zhì)以及活性氧的釋放；在慢性肝損傷小鼠模型中，Eritoran tetrasodium 阻斷TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少肝臟炎癥細(xì)胞浸潤，減輕肝纖維化［60］。

3.5 FXR激活劑、TGR5激動劑 現(xiàn)有的FXR激活劑包括GW4064、奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）、熊去氧膽酸。經(jīng)GW4064 干預(yù)后，CYP7A1 的表達(dá)水平下調(diào)，肝組織學(xué)和血清轉(zhuǎn)氨酶活性均得到改善［61］，表明GW4064 可以糾正BA 的代謝異常，使結(jié)合BA 水平升高，從而減輕肝毒性。OCA 是一種半合成BA 類似物和有效的FXR 激動劑，長期給藥可改善肝纖維化、脂肪變性和小葉炎癥，防止病情進(jìn)展，抑制BA 輸入轉(zhuǎn)運(yùn)體，誘導(dǎo)BA 輸出泵［62］。在膽汁淤積小鼠模型中采用熊去氧膽酸治療，可觀察到血清和肝臟中BA 顯著降低，總BA 含量恢復(fù)至正常水平，組織學(xué)觀察到修復(fù)及肝細(xì)胞再生［63］。INT-767 作為FXR 與TGR5 雙激動劑，是一種新型的OCA 硫酸鹽衍生物，通過減少膽道BA 輸出，改善膽汁淤積表型［64］。研究［65］表明，INT-767 可阻止飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性、炎癥和纖維化進(jìn)展，減少腸道微生物群失調(diào)，改善肝臟的組織學(xué)特征，并減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生及BA 合成，但需要長期臨床試驗(yàn)確定INT-767 在HCC 高?；颊咧械念A(yù)防及治療效果。

3.6 中草藥 在萘硫氰酸酯誘導(dǎo)的膽汁淤積小鼠中，使用茉莉花多糖（G.jasminoides Ellis polysaccharide，GPS）能夠使轉(zhuǎn)氨酶水平降低3～7 倍，改善肝組織損傷，上調(diào)FXR、PXR 及其下游外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，從而降低BA 水平。此外，GPS 可改善腸道微生物群失調(diào)，改善腸道屏障功能，并使LPS 水平降低1.5 倍，GPS 可抑制TLR4/NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低炎癥因子的表達(dá)，改善肝臟炎癥［66］，利用草藥多糖可能對膽汁淤積性肝病具有獨(dú)特的治療前景。

4 展望

HCC 通常由慢性肝病引起，腸道微生物群能夠介導(dǎo)HCC 的發(fā)生，BA 受體異?？赡軐?dǎo)致肝臟炎癥、損傷、代謝穩(wěn)態(tài)破壞，最終促進(jìn)HCC的發(fā)展，通過糾正腸道生態(tài)失調(diào)以恢復(fù)BA正常水平可能是阻止HCC進(jìn)展的有效方法。在治療方面，TLR4、FXR、TGR5 可能成為治療HCC的新靶點(diǎn)，但在目前的研究中依然存在一些局限性：（1）小鼠產(chǎn)生的腫瘤不一定與人類相似，飼料是否對BA 代謝產(chǎn)生影響、試驗(yàn)是否可代表人類HCC 發(fā)展進(jìn)程，上述問題值得進(jìn)一步探討；（2）來自不同種族或國家的不同個體，其腸道微生物組成可能存在差異，定植在人體的腸道固有菌群對植入菌種有一定抵抗性，補(bǔ)充同種、等量益生菌難以使所有人受益；（3）對于FMT 供體的選擇需慎重，如何控制病原體感染的風(fēng)險需要進(jìn)一步研究；（4）目前尚不清楚補(bǔ)充腸道益生菌對于早期或晚期HCC患者療效的差異，仍需臨床大樣本隊列研究觀察微生物群和BA 的動態(tài)變化是否與患者HCC 分期相關(guān)。期待未來研究能夠著眼于特定菌群在個體化治療上的應(yīng)用，以及更多BA 受體的發(fā)掘，為HCC 的早期診斷、預(yù)防及精準(zhǔn)治療提供新的依據(jù)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周荃負(fù)責(zé)擬定寫作思路，檢索文獻(xiàn)，撰寫及修改論文；李金強(qiáng)、蔡春琳負(fù)責(zé)指導(dǎo)，最終定稿。