肝細(xì)胞癌新輔助治療的現(xiàn)狀與展望

倪志松， 溫鈞涵， 趙偉偉， 于守君， 郝 亮， 成 雨， 劉 歆

1 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院 a.國(guó)資處， b.中醫(yī)科， c.肝膽胰脾外科， 山東 煙臺(tái) 264001； 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 濟(jì)南 250011； 3 煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤一科， 山東 煙臺(tái) 264001

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，其中肝細(xì)胞癌（HCC）約占所有原發(fā)性肝癌病例的75%～85%［1］。肝切除是可能治愈肝癌的主要手段，但即使接受手術(shù)治療，約70%的HCC 患者仍會(huì)在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)［2］。圍手術(shù)期治療在其他癌癥類(lèi)型中已取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［3-4］。由于缺乏高反應(yīng)率的治療方法，既往HCC的新輔助治療受到限制。近年來(lái)，晚期肝癌系統(tǒng)治療的進(jìn)展為包括新輔助治療在內(nèi)的肝癌綜合治療提供了新的機(jī)遇，本文就新輔助治療在肝癌治療中的主要進(jìn)展作一綜述。

1 肝癌新輔助治療概述

1.1 新輔助治療的來(lái)源和概念 最早關(guān)于新輔助治療的臨床研究是從1973年術(shù)前化療開(kāi)始的。當(dāng)時(shí)，針對(duì)骨肉瘤手術(shù)患者制作的人工假體需要約3個(gè)月的等待期，美國(guó)斯隆-凱特琳癌癥研究所的Rosen等嘗試對(duì)該部分患者開(kāi)展術(shù)前化療，其目的是在等待人工關(guān)節(jié)制作期間防止腫瘤進(jìn)展，與同期只進(jìn)行術(shù)后輔助化療的患者相比，術(shù)前化療患者在無(wú)瘤生存、總生存率方面明顯獲益［5］。真正“新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）”概念由Frei在1982年正式提出，并闡述惡性腫瘤術(shù)前化療的使用和益處［6］。在醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)中，新輔助化療是指在局部治療之前給予的全身治療，希望減輕隨后的手術(shù)干預(yù)，增加局部控制，并改善長(zhǎng)期結(jié)果［7］。肝癌的新輔助治療最早可追溯到20 世紀(jì)80 年代［8］，隨著動(dòng)脈介入治療廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌治療，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）便已被探索用于新輔助治療。

1.2 新輔助治療同肝癌領(lǐng)域相關(guān)概念的區(qū)分 肝癌領(lǐng)域與外科相關(guān)的術(shù)前治療相關(guān)概念包括手術(shù)切除前的新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療以及肝移植前的橋接治療、降期治療（圖1）?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［9］明確指出新輔助定義根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的定義，新輔助治療是在主要治療（通常是外科手術(shù)）之前縮小腫瘤的治療，常見(jiàn)的新輔助治療包括系統(tǒng)抗腫瘤治療、介入治療、放射治療等，其目標(biāo)是減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)術(shù)后生存。轉(zhuǎn)化治療是對(duì)初始不可切除或交界性可切除的患者實(shí)施術(shù)前治療，達(dá)到可手術(shù)條件時(shí)再予切除。降期治療是通過(guò)全身或局部治療，降低腫瘤負(fù)荷，將晚期不能手術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙诳墒中g(shù)，使患者符合移植條件，該術(shù)語(yǔ)最早用于肝癌肝移植［10］。橋接治療的目的是減少腫瘤進(jìn)展和肝移植等待名單中的脫落率，適用于符合HCC移植標(biāo)準(zhǔn)的患者。

圖1 肝癌領(lǐng)域與外科相關(guān)的治療方式Figure 1 Concepts related to surgery for HCC

需要說(shuō)明的是，可切除性的定義各不相同，并不是每個(gè)試驗(yàn)都有詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，但至少在某些試驗(yàn)中，有大血管侵犯或累及雙側(cè)葉的腫瘤仍然是符合的。因此，新輔助治療與轉(zhuǎn)化的內(nèi)涵存在客觀上的交叉，雖然可切除性與不可切除性的定義難以統(tǒng)一，但共同的目標(biāo)是減少局部晚期肝癌患者的早期復(fù)發(fā)，提高患者的長(zhǎng)期生存率。

2 肝癌新輔助治療潛在優(yōu)勢(shì)

新輔助治療并非適合所有患者，對(duì)于極早期和早期患者，僅接受單純手術(shù)治療即可獲得較長(zhǎng)的無(wú)病生存期和總生存期。若在新輔助治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，有必要嚴(yán)格篩選新輔助治療的目標(biāo)人群，術(shù)前評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素，預(yù)測(cè)患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，探索預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物，可使肝癌的新輔助治療更加有效地運(yùn)用于臨床。

2.1 術(shù)前可評(píng)估的高危因素 鑒于肝癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)性，許多研究探索了術(shù)前復(fù)發(fā)的潛在臨床及分子預(yù)測(cè)因素。目前普遍認(rèn)為腫瘤大小、數(shù)量、包膜侵犯和門(mén)靜脈受累是復(fù)發(fā)的高危因素［11］。有報(bào)道［12］顯示血液學(xué)指標(biāo)如術(shù)前AFP＞400 μg/L、PIVKA-Ⅱ水平升高也是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前增強(qiáng)CT 的影像學(xué)特征，如瘤內(nèi)動(dòng)脈、非結(jié)節(jié)型HCC和影像上腫瘤包膜的缺失是微血管侵犯的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［13］。有研究［14］顯示miR-135a 高表達(dá)與早期肝癌復(fù)發(fā)之間存在顯著相關(guān)性?？傮w而言，臨床公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有腫瘤大小、數(shù)目、包膜浸潤(rùn)等。分子水平的探索將是未來(lái)的研究方向，但還需要進(jìn)一步的大樣本臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2.2 預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物 靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）應(yīng)用于新輔助治療是目前的趨勢(shì)，但無(wú)論靶向還是免疫治療，單藥客觀有效率低。若術(shù)前精確篩選出治療獲益的人群，可有效避免因無(wú)效治療而導(dǎo)致的手術(shù)延遲甚至疾病進(jìn)展。尋找更有價(jià)值的生物標(biāo)志物是肝癌新輔助治療的重要課題。最近的一項(xiàng)研究［15］表明，具有高M(jìn)HC-I 肽結(jié)合親和力且突變型IC50＜50 nm 的新抗原（high-affinity neoantigens，HAN），與肝癌患者較好的總生存期呈正相關(guān)。2019 年發(fā)表在Clinical Cancer Research的一項(xiàng)研究［16］前瞻性探索了晚期肝癌靶向和免疫治療中具有預(yù)后預(yù)測(cè)作用的生物學(xué)標(biāo)志物。結(jié)果表明，致癌性PI3K-MTOR通路改變與索拉非尼治療患者的疾病控制率（disease control rates，DCR）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和中位生存期縮短有關(guān)，對(duì)于接受ICI治療的患者（n=31），WnT/βcatenin 通路的激活與較低的DCR（0% vs 53%）、較短的中位PFS（2.0 個(gè)月 vs 7.4 個(gè)月）和總生存期（9.1 個(gè)月 vs 15.2 個(gè)月）相關(guān)。另外在靶向治療預(yù)測(cè)方面，Horwitz 等［17］研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 擴(kuò)增的肝癌患者對(duì)索拉非尼治療敏感性更好。隨著研究者們對(duì)肝癌基因改變不斷探索，未來(lái)有望更好地對(duì)腫瘤進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行分層及個(gè)體化治療。

3 肝癌新輔助治療策略

3.1 局部治療

3.1.1 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE） TACE 仍然是中期HCC最廣泛使用的治療方法。TACE作為肝癌新輔助治療已開(kāi)展大量研究，但其中多為回顧性分析。Zhang 等［18］對(duì)1 457 例肝癌肝切除術(shù)的患者進(jìn)行了回顧性研究，其中120 例接受了術(shù)前TACE 治療，分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前TACE 顯著延長(zhǎng)5 年無(wú)病生存期（disease-free interval，DFS）。2 次 以 上TACE 組 的DFS 高 于1 次TACE組。Gerunda等［19］研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前TACE能夠改善HCC 分期和DFS，顯著降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)和總體HCC復(fù)發(fā)及相關(guān)死亡的發(fā)生率，但對(duì)總生存期并無(wú)改善。Chua等［20］對(duì)可切除肝癌的新輔助TACE進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，報(bào)告DFS 無(wú)顯著差異的12 項(xiàng)研究中有6 項(xiàng)進(jìn)一步證明TACE組的DFS更差?？傮w而言，大部分研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前TACE不能改善可手術(shù)患者DFS和總生存期，甚至有結(jié)果更差的報(bào)道。從現(xiàn)有證據(jù)來(lái)看，單純TACE用于新輔助治療沒(méi)有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未來(lái)可通過(guò)改進(jìn)TACE治療方式或聯(lián)合治療進(jìn)行進(jìn)一步探索。

3.1.2 經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（TARE） TARE通過(guò)向肝動(dòng)脈內(nèi)注射放射性粒子90Y 微球阻斷血流供應(yīng)，并對(duì)腫瘤進(jìn)行內(nèi)部放射治療［21］。Salem 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在孤立性肝癌（腫瘤最大直徑≤8 cm）、Child-Pugh A 級(jí)肝硬化、ECOG 0～1 分的人群中使用TARE，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為88.3%，其中62.2%緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）≥6個(gè)月；所有患者的3 年生存率為86.6%，切除或移植的新輔助患者的3 年生存率為92.8%。總體來(lái)看，已有一些臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了TARE縮瘤的療效及在肝癌新輔助治療中的作用，對(duì)于合并門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的患者，TARE 較外照射放療局部劑量更高，位置更精準(zhǔn)［23］。然而，這種方法在大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚未廣泛實(shí)施。

3.1.3 放療 放療是肝癌新輔助治療的重要手段之一，尤其在門(mén)靜脈及肝靜脈癌栓的控制中療效確切。一項(xiàng)對(duì)比新輔助放療后切除和直接切除對(duì)于合并PVTT肝癌患者療效的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究［24］結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1年生存率分別為75.2%和43.1%，術(shù)后1年無(wú)瘤生存率分別為33.0%和14.9%。日本一項(xiàng)研究［25］在一組門(mén)靜脈主干或一級(jí)分支癌栓的患者中，比較了放療序貫手術(shù)治療和直接手術(shù)治療的效果，放療僅針對(duì)癌栓，放療劑量30～36 Gy/10～12 次，手術(shù)在放療后2周內(nèi)進(jìn)行。術(shù)后病理學(xué)結(jié)果顯示，放療序貫手術(shù)組83.3%（5/6）患者門(mén)靜脈主干癌栓達(dá)到病理完全壞死，放療序貫手術(shù)組的5年生存率為34.8%，單純手術(shù)組為13.1%。目前在研新輔助放療試驗(yàn)（NCT04025437、NCT04850157）大多數(shù)針對(duì)PVTT患者。此外，放療還需解決放射性肝損傷及對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)的影響等問(wèn)題。

3.1.4 肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC） HAIC 是目前進(jìn)展期HCC 尤其彌漫性或伴有PVTT 患者的常用治療手段。一項(xiàng)納入腫瘤長(zhǎng)徑＞7 cm、無(wú)大血管浸潤(rùn)或肝外擴(kuò)散的HCC 患者的研究［26］比較了HAIC 與TACE 的療效，結(jié)果顯示，HAIC 組接受后續(xù)手術(shù)切除的患者比例顯著高于TACE組（23.9% vs 11.5%，P=0.004）。HAIC適用于巨大肝癌、彌漫性肝癌和合并PVTT 肝癌的患者。進(jìn)一步結(jié)果顯示，TACE組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率高于FOLFOX-HAIC 組（30% vs 19%）。另一項(xiàng)研究［27］也表明，對(duì)于巨大肝癌，HAIC 比C-TACE 能提供更好的治療反應(yīng)和生存獲益。根據(jù)FOHAIC-1 研究［28］結(jié)果，HAIC-FO 組的ORR（大血管侵犯占84.6%）達(dá)到31.5%。盡管群體的基線特征（肝內(nèi)腫瘤的中位直徑為11.7 cm）比其他系統(tǒng)治療試驗(yàn)差，但卻比大多數(shù)ICI 聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）或抗血管生成靶向藥物的試驗(yàn)獲得了更高的ORR。對(duì)于腫瘤負(fù)荷集中在肝內(nèi)或合并PVTT 的肝癌患者，HAIC 治療可獲得更高的腫瘤緩解率，HAIC 聯(lián)合TKI 及ICI 治療有進(jìn)一步提高療效的趨勢(shì)，未來(lái)新輔助治療的研究成果值得期待。

3.1.5 局部聯(lián)合治療 上述局部治療方案具有各自?xún)?yōu)勢(shì)（表1），聯(lián)合治療可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)達(dá)到更好治療效果。一項(xiàng)包括行D-TACE-HAIC 或DEB-TACE 的回顧性研 究［29］顯 示，行D-TACE-HAIC 的 患 者ORR 較 高（71.0% vs 53.1%，P=0.033）。另一項(xiàng)回顧性研究［30］顯示放療聯(lián)合HAIC 是一種有希望的術(shù)前治療方式。TACE 聯(lián)合HAIC 治療BCLC A 期、B 期高危HCC 患者的新輔助治療也在開(kāi)展（表2），期待能為新輔助治療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

表1 肝癌局部治療模式的技術(shù)優(yōu)勢(shì)對(duì)比Table 1 Comparison of technical advantages of locoregional therapy for HCC

表2 肝癌新輔助在研的局部治療方案Table 2 Selected studies on the use of neoadjuvant locoregional therapy

綜上所述，TACE 作為新輔助治療的局部方案仍有爭(zhēng)議。D-TACE 和TARE 在ORR 上優(yōu)于C-TACE，但均存在栓塞后綜合征，增加了手術(shù)難度。HAIC相較于TACE 具有更高的ORR 且不良反應(yīng)發(fā)生率低。雖然HAIC 和TARE、放療均可控制PVTT，但對(duì)于微血管侵犯及腫瘤較大的患者，HAIC更具有優(yōu)勢(shì)。

3.2 系統(tǒng)治療

抗血管生成藥和ICI是兩種在HCC 系統(tǒng)治療中顯示出療效的治療方法，但由于單用的ORR較低，并非新輔助治療的最佳選擇。IMbrave150代表了HCC醫(yī)學(xué)治療的歷史性進(jìn)步，包括抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在內(nèi)的ICI組合，如TKI，被認(rèn)為是具有良好研究前景的新輔助治療策略。

3.2.1 靶向治療 2008 年，SHARP 試驗(yàn)取得陽(yáng)性結(jié)果，索拉非尼被批準(zhǔn)用于Child-Pugh A 級(jí)中晚期肝癌患者，開(kāi)創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時(shí)代。此后研究［31］雖然肯定了索拉非尼在新輔助治療中的安全性和有效性，但受限于樣本量少等因素，對(duì)目前臨床指導(dǎo)意義有限。在Ⅲ期REFLECT 試驗(yàn)［32］中，侖伐替尼的PFS和ORR 均優(yōu)于索拉非尼。一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)［33］評(píng)估了最初無(wú)法切除的肝癌患者在侖伐替尼治療后進(jìn)行轉(zhuǎn)換手術(shù)的可行性，其中56%（27/49）的患者進(jìn)行了R0切除，未觀察到與使用侖伐替尼直接相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥，提示侖伐替尼新輔助治療的安全性。此外，侖伐替尼可改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，與抗程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）聯(lián)合具有協(xié)同作用［34-35］。根據(jù)clinical-trials.gov網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)，在研的肝癌新輔助方案使用的靶向藥物中，侖伐替尼的頻次最多。盡管這些研究目前尚未達(dá)到臨床研究終點(diǎn)，但研究者仍持積極態(tài)度。

3.2.2 免疫及免疫聯(lián)合治療 以PD-1 抑制劑和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA4）抑制劑為代表的ICI 取得了歷史性的進(jìn)展［36］。研究［37］顯示免疫治療藥物在新輔助治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，機(jī)制上因?yàn)榭鼓[瘤免疫反應(yīng)依賴(lài)于T 淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，因此，當(dāng)原發(fā)腫瘤仍存在時(shí)，這種反應(yīng)會(huì)更易發(fā)生。在動(dòng)物模型中，原發(fā)病灶的存在提高了存活率，并與免疫治療后增強(qiáng)的腫瘤特異性分化CD8+T 淋巴細(xì)胞活化有關(guān)，這進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤切除前短暫的免疫治療會(huì)誘導(dǎo)疫苗效應(yīng)，從而產(chǎn)生持久的全身免疫監(jiān)測(cè)［38］。免疫治療時(shí)代，以免疫治療為主的聯(lián)合治療成為肝癌新輔助治療的主要探索方向。一項(xiàng)關(guān)于西米普利單抗作為圍手術(shù)期抗PD-1 單藥治療的最新臨床研究［39］報(bào)告了從新輔助治療起到手術(shù)切除期間，在20 例腫瘤可評(píng)估的肝癌患者中，4 例（20%）有明顯的腫瘤壞死（定義為切除腫瘤的壞死＞70%），7 例（35%）手術(shù)時(shí)有50%或更大的腫瘤壞死，而其余13例患者有30%或更小的壞死。與此類(lèi)似的另一項(xiàng)重要研究［40］招募了術(shù)前使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥治療的27 例患者，術(shù)后發(fā)現(xiàn)24%的患者病理完全緩解，總體病理緩解率達(dá)40%；43%的聯(lián)合化療組患者在手術(shù)前有3級(jí)或更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)（主要是AST 升高），高于單藥治療組（23%）。以上兩項(xiàng)研究都表明，有主要病理反應(yīng)的患者治療后組織中CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加）均高于無(wú)主要病理反應(yīng)的患者，未見(jiàn)導(dǎo)致手術(shù)推遲或取消的毒性反應(yīng)發(fā)生。這些研究為可切除肝癌中的新輔助免疫治療奠定了基礎(chǔ)?？寡苌伤幬锟赡芡ㄟ^(guò)使腫瘤微環(huán)境正常化來(lái)提高免疫治療的有效性，減少免疫相關(guān)的不良反應(yīng)［41-42］。一項(xiàng)單臂Ⅰb 期研究［36］評(píng)估了卡博替尼和納武利尤單抗在肝癌新輔助治療中的可行性，該研究是在HCC的新輔助治療中首次使用靶向治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。15例患者中，12例（80%）成功進(jìn)行了切緣陰性切除，其中4 例達(dá)到主要病理緩解（90%或以上腫瘤壞死）。這項(xiàng)研究的關(guān)鍵之處在于納武利尤單抗治療之前單獨(dú)使用卡博替尼2 周。通過(guò)一系列檢查，研究人員觀察到單獨(dú)使用卡博替尼可以增強(qiáng)局部和系統(tǒng)的原免疫特征，更重要的是，能夠促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞向抗原刺激過(guò)的有耗竭的表型分化。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向治療結(jié)合ICI 可以賦予免疫介導(dǎo)的治療協(xié)同作用?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼在可切除肝癌治療中獲得良好的初步療效和安全性［43］。免疫聯(lián)合局部治療也是目前新輔助治療的主流方案。一項(xiàng)HAIC 聯(lián)合信迪利單抗用于局部晚期潛在可切除HCC 的Ⅱ期研究［44］顯示ORR 達(dá)44.8%（NCT03869034）。其他關(guān)于免疫聯(lián)合局部治療的探索性研究也正在開(kāi)展中，期待這些研究結(jié)果為肝癌新輔助治療提供更多依據(jù)。

4 新輔助治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要標(biāo)準(zhǔn)

2021年，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布肝癌臨床研究共識(shí)［45］，其中包括對(duì)于新輔助治療研究的建議。對(duì)于選擇臨床研究人群，不建議選擇更晚期的HCC患者。結(jié)合我國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀，目前建議納入人群可選擇可切除的中晚期肝癌（CNLCⅡb、Ⅲa 期），通過(guò)新輔助治療將腫瘤學(xué)特征較差的肝癌轉(zhuǎn)化為腫瘤學(xué)特征較好的肝癌。手術(shù)切除肝癌合并PVTT 者可以針對(duì)癌栓進(jìn)行治療。對(duì)于早期肝癌（CNLCⅠa、Ⅰb）考慮治療可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，目前并非最佳研究人群。研究終點(diǎn)選擇可以考慮病理反應(yīng)或1 年復(fù)發(fā)率，對(duì)于局部治療的新輔助治療，總生存期仍然是主要終點(diǎn)，但PFS也被推薦為主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)應(yīng)至少包括ORR。隨機(jī)前分層參數(shù)應(yīng)包括地域、腫瘤大小和數(shù)量、AFP＞400 ng/mL、治療類(lèi)型和高危病理特征（大?。? cm、微血管浸潤(rùn)、分化程度和腫瘤衛(wèi)星灶），對(duì)照組適合采用安慰劑對(duì)照。

5 新輔助治療終點(diǎn)選擇

目前腫瘤學(xué)臨床研究的療效評(píng)價(jià)大多以總生存期為首要研究終點(diǎn)，而新輔助治療多采用短期終點(diǎn)包括ORR、RFS、DFS，對(duì)于完成治療后接受手術(shù)的患者通常使用病理完全緩解（pCR）、主要病理緩解（MPR）作為獲益者的替代終點(diǎn)。pCR、MPR 等病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)最初是在化療的基礎(chǔ)上制定的，是通過(guò)估計(jì)腫瘤床內(nèi)存活腫瘤細(xì)胞的百分比來(lái)定義。然而，免疫治療的組織反應(yīng)與化療和放療的反應(yīng)不同［46］，這使得免疫治療時(shí)代傳統(tǒng)病理反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)受到挑戰(zhàn)。建立免疫相關(guān)病理反應(yīng)定量標(biāo)準(zhǔn)首次在NSCLC 免疫治療中提出［47］，是否可作為肝癌免疫新輔助的替代終點(diǎn)需要大型RCT 進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，應(yīng)用ICI 藥物治療的患者生存曲線與傳統(tǒng)藥物存在極大的不同，ICI藥物的最大獲益往往在曲線尾部獲得。因此，對(duì)mOS判讀應(yīng)格外審慎，避免對(duì)ICI 遠(yuǎn)期療效的低估。影像學(xué)療效評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮ICI 的假性進(jìn)展情況，可考慮使用irRECIST或iRECIST作為次要終點(diǎn)對(duì)影像學(xué)響應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

6 新輔助治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)

新輔助治療方案可能增加手術(shù)的操作難度。局部治療，如反復(fù)TACE導(dǎo)致炎癥、黏連、肝臟組織水腫、出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)［48］。全身治療也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，抗血管生成藥物可能加重術(shù)中出血和術(shù)后傷口延遲愈合［36］，尤其貝伐珠單抗應(yīng)考慮其半衰期長(zhǎng)導(dǎo)致停藥期間腫瘤進(jìn)展，以及出現(xiàn)上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)［49］。盡管新輔助治療具有一定臨床優(yōu)勢(shì)，但這些優(yōu)勢(shì)必須與新輔助治療期間腫瘤進(jìn)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及因藥物相關(guān)不良事件而導(dǎo)致手術(shù)延遲的發(fā)生相權(quán)衡。

7 新輔助治療后的術(shù)后輔助治療

新輔助治療后是否需要繼續(xù)采用術(shù)后輔助治療目前尚無(wú)定論。肝癌的術(shù)后輔助治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。索拉非尼作為術(shù)后輔助治療方案（STORM 研究）未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果［50］。既往研究［51-53］表明，對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC 患者，術(shù)后TACE、口服槐耳顆粒有抑制復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的作用。一項(xiàng)回顧性研究［54］發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2 周期HAIC 可提高根治性術(shù)后患者的總生存期和RFS。但這些研究并未納入新輔助治療的因素。目前對(duì)于圍手術(shù)期的臨床研究正在積極探索中（NCT05185739、NCT03867370、NCT04930315）。加入新輔助方案或根據(jù)新輔助治療后手術(shù)標(biāo)本的分子病理特征重新選擇輔助方案，未來(lái)可能需要更多真實(shí)世界或RCT的研究數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)［55］。

8 總結(jié)與展望

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者長(zhǎng)期生存的主要問(wèn)題之一，術(shù)前通過(guò)新輔助療法減輕腫瘤負(fù)荷、消除可見(jiàn)轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移病灶是預(yù)防和減少術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。新輔助治療在肝癌中初見(jiàn)曙光，免疫為主的聯(lián)合治療前景廣闊，高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)在陸續(xù)開(kāi)展。但肝癌的新輔助治療仍面臨諸多問(wèn)題，如何準(zhǔn)確篩選最大受益者、選擇哪種新輔助治療方案、最佳的療程、是否需要進(jìn)行術(shù)后輔助治療等等。未來(lái)關(guān)于新輔助治療的研究應(yīng)關(guān)注研究終點(diǎn)選取和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并探索以鑒定療效反應(yīng)的生物標(biāo)志物和耐藥機(jī)制以確定療效反應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，新輔助治療仍有很長(zhǎng)的路要走，需要大規(guī)模的RCT來(lái)確保多模式治療的最佳藥物和順序，為臨床實(shí)踐提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：倪志松負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)及論文撰寫(xiě)；溫鈞涵、趙偉偉、郝亮、于守君、成雨參與論文查閱及修改論文；劉歆負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。